拜新同肾科幻灯片专家篇文档

拜新同肾科幻灯片专家篇文档肾实质高血压的流行病学约5%~10%的高血压为肾实质性高血压继发性高血压中肾实质性高血压占首位约50~60%的增生性肾小球肾炎/多囊肾/梗阻性肾病/糖尿病肾病患者合并高血压约80~90%的慢性肾衰患者合并高血压肾实质性高血压发病率知晓率治疗率控制率80706050403020100HTRHT（肾实质性高血压）肾实质性高血压的三率均高于整体高血压群体水平2001年中国心血管健康多中心合作研究全国肾实质性高血压调查协作组1999-200076.444.728.28.178.225.5%肾实质高血压的病理生理高血压导致肾损害机制高血压高血压性肾硬化肾小动脉病变入球小动脉壁玻璃样变小叶间动脉及弓状动脉壁肌内膜肥厚

肾实质病变

肾小球缺血硬化+代偿肥大肾小管变性萎缩+代偿肥大肾间质纤维化ESRD小A功能性改变肾单位进一步减少激活肾局部早中晚弓状A小叶间A入球小A小A内膜增生中层平滑肌肥厚小A节段玻璃样变小A结构改变高血压引起的肾脏变化收缩肾血管阻力(RVR)自身调节自身代偿肾血流量不变(RBF)RBF

自身调节减退、障碍RVR进一步肾单位缺血性变化RASPGS

活化细胞生长因子(TGF-b,PDGF,IL-1等)肾脏细胞成份改变固有细胞单核巨细胞淋巴细胞剩存肾单位扩大过度修复ECM过度堆积肾小球硬化胃小管萎缩肾间质纤维化终末期肾病(ESRD)功能GFR降低

蛋白尿结构肾小球基底膜改变肾小球硬化肾间质纤维化血压高血压患者继发的肾脏损害RenalFailure肾实质高血压的后果肾实质性高血压由肾脏病引起，它反过来却又能加速肾损害进展，形成恶性循环：①肾小动脉硬化，肾小球缺血②肾小球内高压、高灌注及高滤过——两因素均促进肾小球硬化肾实质性高血压的临床危害CKD患者心血管疾病发病率高：肾衰患者较同龄人群高5-8倍CKD并发的CVD死亡率高：25-34岁CKD患者CVD死亡率较同龄者高100-150倍>60岁CKD患者CVD死亡率较同龄者高5倍

慢性肾脏病（CKD)是心血管事件的极高度危险人群传统因素：老年、高血压、糖尿病、吸烟尿毒症相关的非传统因素：蛋白尿、贫血、钙磷代谢紊乱、氧化应激、微炎症、营养不良、脂代谢紊乱、同型半胱氨酸血症

CKD患者CVD发生率高的原因CCB治疗肾实质性高血压的争论和共识肾实质性高血压治疗原则与严格的血糖控制相比，严格的血压控制更重要拜新同减少冠状动脉钙化61.肾动脉狭窄患者可以应用CCB降低收缩期高血压最有效JAmSocNephrol1995;5:2037肾动脉狭窄患者可以应用只要将系统高血压控制达标CCB治疗肾实质性高血压的争论和共识840例慢性肾功能不全病人,每4个月观察一次GFR变化Scr加倍、终末肾衰、死亡和心血管事件发生率和心性死亡Hypertension2001肾实质高血压降压目标值拜新同减少冠状动脉钙化争论之一：是否局限于出入球小动脉考虑囊内压

降低系统高血压→降低肾小球内高压,对肾脏有益扩张入球小动脉＞扩张出球小动脉→增加肾小球内高压，对肾脏有害

在不同肾损害情况下，硝苯地平对肾小球入、出球小动脉的作用及引起的球内△P变化并不相同

单侧肾切除伴去氧皮质酮-盐高血压△P(－)单侧肾切除伴糖尿病高血压△P(－)单侧肾切除伴自发性高血压△P(↓)争论之二：不同肾损害时CCB对球内压是否有不同影响

双氢吡啶CCB对肾小球内压的作用还密切受其降系统高血压作用影响。已证实当系统高血压下降到一定程度后，其降血压导致的球内压下降已能完全抵消入球小动脉扩张导致的球内压增加

共识之一：CCB对球内压总体效应有益临床循证医学试验已证实：只要将系统高血压控制达标双氢吡啶CCB都能有效保护肾脏

KidneyInt1999;70(Suppl70):S17-S25共识之二：CCB降压达标保护肾脏肾实质性高血压降压的目标值WHO/ISH高血压防治指南（1999）尿蛋白1克/日的患者：130/80mmHg尿蛋白1克/日的患者：125/75mmHg美国JNC-VII（2003）血压控制：130/80mmHgESC/ESH欧洲高血压指南（2003）血压控制：130/80mmHg结论：治疗肾实质高血压保护肾脏的关键是-能否将血压降至目标值治疗肾实质高血压，首要考虑是将血压降达目标值，只有在此基础上才能比较不同降压药肾脏保护作用的差异。不考虑降压效果，即比较药物肾脏保护作用强弱，是奢谈。

美国NIH领导，15个肾病中心参加，前瞻性、随机、双盲、对照试验840例慢性肾功能不全病人,每4个月观察一次GFR变化（125I-碘酞酸盐清除率）,平均观察2.2年研究血压控制及低蛋白饮食能否延缓肾损害进展1984~1985年设计，1986~1988年预试验,1989~1993年正式试验，1994~1999年总结公布结果（2+5+10篇论著）

肾实质高血压的降压目标值MDRD试验概况试验设计文献：1.ControlledClinTrials1991;12:5662.AmJKidneyDis1992;29:18试验总结文献：1.NewEnglJMed1994;330:8772.AnnInternMed1995;123:7543.JAmSocNephrol1995;5:20374.Hypertension1997;29:6415.Hypertension1997;30:428肾实质高血压降压目标值MDRD试验结论目标血压越低，肾功能衰退越慢拜新同是最有效降低血压的药物肾动脉狭窄患者可以应用肾间质纤维化改善尿毒症性肾钙质沉着共识之一：CCB对球内压总体效应有益拜新同逆转颈动脉内膜中膜增厚与严格的血糖控制相比，严格的血压控制更重要①肾小动脉硬化，肾小球缺血001在治疗组中与0线相比①肾小动脉硬化，肾小球缺血>60岁CKD患者CVD死亡率较同龄者高5倍CCB降低收缩期高血压最有效肾小球缺血硬化+代偿肥大慢性肾脏病（CKD)是心血管事件的极高度危险人群肾实质高血压降压目标值MAP应控制达97mmHg（130/80mmHg）以下MDRD试验结论尿蛋白≥1克/日时尿蛋白<1克/日时平均动脉压(MAP)应控制达92mmHg（125/75mmHg）以下其中收缩压（及脉压）降低更重要肾实质性高血压的治疗原则肾实质性高血压治疗原则原则一：积极控制血压原则二：保护肾脏功能血液动力学作用非血液动力学作用原则三：降低心血管疾病发生率和死亡率原则一：积极控制血压，尤其是收缩压肾实质性高血压治疗原则和证据ESRD危险性随血压升高而增加血压分级患者ESRD数目年龄校正后的校正后的RR(n=322554)(n=814)每10万人年发生率(95%CI)理想61089515.31.0正常但不理想81621866.61.2(0.8－1.7)正常高值7379813411.11.9(1.4－2.7)高血压1级（轻度）8568427521.03.1(2.3－4.3)2级（中度）2345915843.66.0(4.3－8.4)3级（重度）54647396.111.2(7.7－16.2)4级（极重度）142937187.122.1(14.2－34.3)KlagMJ,WheltonPK,RandaliBLetal,NewEngJMed.1996;334:14-18.收缩压的降低与慢性肾功能衰竭发生危险的减少成正比收缩压降幅（mmHg）慢性肾衰竭发生减少的比例2～1535％16～2040％20以上60％结论：对患有肾脏疾病且伴高血压的个体而言，收缩压降低的幅度与慢性肾功能衰竭发生危险的减少呈正比。对糖尿病肾病和非糖尿病肾病患者进行1-6年的随访，肾小球滤过率下降率(平均动脉压＝94)(平均动脉压＝105)(N=293)(N=292)严格的血压控制使肾功能下降速度减慢AmericanJournalofKidneyDiseases,Vo.,36,No3(September),2000:pp646-661-2.8-3.80-2-4-6肾小球滤过率下降率（mL/min/yr.）目标血压越低，肾功能衰退越慢BakrisGL.DiabetesRes1998;39(suppl):S35-42.平均动脉压(mmHg)GFR下降

(ml/min/year)-10-8-6-4-2098100102104106108110r=0.66;p<0.05Resultsofstudies³3yearsinpatients

withtype2diabeticnephropathy.0-2-4-6-8-10-12-14-16-9.4-4-14.4-5.7-7-1.3-2.8-3.89811294105mmHg11010090mL/min/yr平均动脉压试验终点最初的肾小球滤过率的降低[<4个月]最终的肾小球滤过率的降低[试验终点(1-6年)]BakrisNielsen(低的血压目标)(常规的血压目标)(N=18)(N=21)(N=293)(N=292)对糖尿病肾病和非趟尿病肾病患者进行1-6年的随访，肾小球滤过率最初下降和最终下降的关系严格的血压控制使肾功能下降速度减慢AmericanJournalofKidneyDiseases,Vo.,36,No3(September),2000:pp646-661****P<0.05与严格的血糖控制相比严格的血糖控制严格的血压控制中风糖尿病终点事件糖尿病死亡微血管合并症%0-10-20-30-40-50与严格的血糖控制相比，严格的血压控制更重要AmericanJournalofKidneyDiseases,,36,No3(September),2000:646-661CCB降低收缩期高血压最有效051015ACEI

阻滞剂钙拮抗剂利尿剂---NSNSP<0.005AmJHypentens2001,14:241

SBPmmHg拜新同是使血压达标的最佳药物——大型临床试验降压效果比较173mmHg138mmHg99mmHg82mmHg

200190180170160150140130mmHgSBP用要前用药后DBPmmHgHOPEPROGRESSCAPPPINSIGHTNORDILHOTSTONESTOP-2ALLHATLIFE120110100908070

拜新同是最有效降低血压的药物——INSIGHT大型临床试验证实

用要前用药后

—单药降压达标率最高020406080100ALLHATINSIGHTLIFERENAALIDNTSyts-ChinaHOTSyst-EurMRCIISHEPSTOP-1COOPEEWPHEHAPPHYMAPHYIPPPHMRC-1ANBPSHDFPVA接受联合用药的患者比例(%)67306584686668415145669335464970343347100拜新同具有最卓越的降压疗效降压作用强，疗效不受盐摄入量影响肾功能不全患者可以应用肾动脉狭窄患者可以应用不会导致高钾血症不会引起咳嗽拜新同治疗肾实质性高血压的优点原则二：保护肾脏功能肾实质性高血压治疗原则血液动力学作用非血液动力学作用CCB的肾脏保护作用—血液动力学作用拜新同有效降低血压至目标值，是降压疗效最好的CCB，在此基础上才能比较不同降压药肾脏保护作用的差异。

抑制细胞外基质的生成

调节系膜大分子转运

减少生长因子的促有丝分裂作用减少肾脏肥大

减少自由基的形成增加NO生成抑制血小板聚集

降低残余肾脏的代谢活性改善尿毒症性肾钙质沉着

改善微炎症CCB的肾脏保护作用—非血液动力学作用血压分级患者ESRD数目年龄校正后的校正后的RR拜新同是使血压达标的最佳药物ESC/ESH欧洲高血压指南（2003）KidneyInt1999;70(Suppl70):S17-S25CCBs能抑制TIMP(n=322554)(n=814)每10万人年发生率(95%CI)肾间质纤维化肾实质高血压的病理生理①肾小动脉硬化，肾小球缺血66.原则三：降低心血管疾病发生率和死亡率改善尿毒症性肾钙质沉着——INSIGHT大型临床试验证实梗阻性肾病/糖尿病肾病患者合并高血压BrovkovychVetal.用Northernblot,Westernblot或酶谱法检查了五种CCBs对平滑肌细胞和成纤维细胞对细胞外基质的作用结论:CCBs能抑制Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原合成CCBs能增强MMPCCBs能抑制TIMP——所以，CCBs具有抑制细胞外基质蓄积作用CCB的肾脏保护作用—抑制细胞外基质的生成Michaeletal。ProcNatlAcadSciUSA1996；93：5478～82。NifO2–

浓度BrovkovychVetal.Hypertension2001Nif:硝苯地平,O2–:超氧阴离子NifNifO2–O2–O2–00.40.81.21.6硝苯地平(mmol/L)0超氧化物离子(%)50100CCB的肾脏保护作用—减少自由基BrovkovychVetal.Hypertension2001电化学感受器0.01 0.1 1 10 1001,00024012040080200160NO释放(nmol/L)硝苯地平(nmol/L)CCB的肾脏保护作用—维持NO浓度,刺激NO释放HallerH,etal.Hypertension1995;25(Pt1):511–6.*p<0.05对比对照值**尼群地平10–7mol/L

†LDL诱导100500内皮细胞表达的血管细胞粘附分子†*基础光密度

(任意单位)对照组二氢吡啶类钙拮抗剂CCB的肾脏保护作用—改善微炎症原则三：降低心血管疾病发生率和死亡率肾实质性高血压治疗原则拜新同降低心血管事件的发生50%-INSIGHT试验*依据Framingham数据测定34.517.0心血管终点事件/1000人年403020100基线时预测观测值50%危险性降低*BrownM,etal.Lancet2000;356:366–72.拜新同逆转颈