被动心室遏制：对于扩张型心肌病的一个新的治疗理念

被动心室遏制：对于扩张型心肌病的一个新的治疗理念被动心室遏制：对于扩张型心肌病的一个新的治疗理念DavidA.Kass慢性心脏重构是扩张型心脏病的核心特征。这个过程包括细胞外矩阵内的结构变化，心肌细胞本身大小和形态的变形，以及无数的分子及细胞异常。在系统和局部释放的神经激素和心室负荷的影响下，这些异常协力限制基础和储备心脏功能并加剧衰竭。在过去的几十年内，心腔的扩张的重要性作为使衰竭恶化的前馈刺激已经被逐渐认知。已被证实能有效减少泵衰竭和猝死死亡率的现有的治疗具有一个共同特征即能够抑制和/或逆转心腔的扩张/重构。显著的例子是阻滞肾素-血管紧张素-醛固酮系统和β-肾上腺素能系统的药物治疗及近期出现的以起搏为基础的治疗被称为心脏再同步治疗。在前者中，通过阻滞有害的生物化学途径使重构被阻止；在后者中，涉及由更一致收缩致使收缩性且有力的改善以及区域性心腔负荷重新分布。限制心腔扩张的另一个方法在一定程度上更直接—就是对心脏运用一个包围膜作为一个弹性被动的遏制物。原则上，这提供了一个大小的提示物使心脏不能超过，可能类似于一条昂贵的裤子即使几年过去了你仍然希望能合身，结果是心脏能间歇性膨胀而不受限制的生理学，但不能过度，因而提供一个有效的限制以防止慢性扩张。有几个原因使心包不能作为一个治疗性限制工作。实际上它一旦牵张超过它的静息容量是无柔韧性，它要么不能提供有效限制要么提供过度限制。慢性心力衰竭时心包也会扩张/重构。但是扩张的程度看似不会恢复到对容量扩张的正常储备空间，因此衰竭的心脏看似靠近心包的限制而运行。最初由骨骼肌组织以及最近由人工材料构成的其它膜看似具有对于一个弹性限制的必备特性。骨骼肌心肌成形术作为一个令人惊奇的观察开始出现已经引领一个新的心力衰竭治疗，即非生物性被动性包裹被应用于心脏周围使扩张保持在控制之中。这个策略看似不仅阻止进行性扩张，而且实际上逆转扩张以及其伴发的许多生物化学和分子异常。此章回顾了描述这个新方法发展的关键数据，纵使是初始的并且仍然有限。一个概念的开端：心肌成形术的教训在20世纪80年代中期，心血管外科医生中的先锋开始探索用背阔肌薄片作为心脏的肌肉推进泵的可行性。基础科学工作已经阐明有能力将快速抽动易疲劳的骨骼肌力通过周期性非痉挛性刺激转化表现为更慢的不疲劳的心脏表型。游离的骨骼肌被包裹在心脏周围，然后用猝发的电脉冲刺激，它将收缩以协助心脏收缩射血。被称为动态心肌成形术（dCM）的这个治疗作为欧洲和美国的几个多中心研究在20世纪90年代中期开始进入临床试验。然而，尽管作为辅助心室收缩的构想，尔后的试验和临床试验数据似乎指出接近占优势的如果不是主要的益处来自于包裹的被动围绕作用。当然，围绕作用的观点已经被列于可能机制中，但极少人认为这可能起到一个主要作用。可能被动作用比主动辅助作用更重要的最早暗示来自于1995后报道的一个小规模煽动性研究。三位患者接受dCM治疗，每位患者在手术前经历了有创性导管压力-容量法分析收缩和舒张功能，然后连续随访一年。试验比较了主动辅助功能开启和关闭的数据。如图1A和B中所描述，dCM导致显著的重构逆转，压力-容量环数据向左漂移，尽管维持射血量，并不影响舒张功能。收缩末压力-容量关系向左漂移，但舒张压力-容量关系保持不变。重要的是，这与当dCM被急性开启（猝发刺激）或关闭时对心功能无任何可表明的作用相反它影响慢性作用（参见图1C）。这引出这样的观念即慢性重构逆转不可能由直接收缩辅助导致，而是可能与肌肉的束缚作用有关。事实上，作者推测，如果正确的话，一个人工的心脏套衬（heartsock）可能达到同样作用，而避免了不必要的更加繁复的肌肉手术。这个预言后来被试验研究所证实。在一项随访研究中，在狗中采用快速起搏模式诱发心力衰竭，然后用心肌成形术包裹处理这个动物。为了保证不可能存在收缩辅助作用，肌肉被不能诱发肌肉收缩的标准的单脉冲起搏器刺激，尽管它将肌肉转化为心脏表型。结果引人注目，再显示逆转慢性重构并改善收缩功能参数，降低舒张压力和容量。这些结果与来自相同研究者的平行研究的对照甚至更引发人们对兴趣，在后者中肌肉成形包裹是动态的，用猝发刺激来产生收缩辅助功能。心腔重构逆转的程度和心功能的改善与单纯被动包裹的观察相比如果不是轻度不如就是相似的，这进一步强调了束缚机制的价值。公正的说，有几项对于动物和人类的其它研究发现dCM能够提供一些收缩辅助效果。然而，明显的心腔扩张逆转发生在没有证据表明收缩辅助的个体中提示人工被动包裹可能具有同样效用。图1A、B，人类个体中与心肌成形术有关的重构逆转。在一位慢性扩张型心肌病患者获得的压力-容量关系，在一过性阻塞腔静脉以改变前负荷的过程中启示的心动周期，得出收缩末期和舒张末期压力-容量关系（分别为ESPVR和EDPVR），A中显示的是基线数据；B中显示的是慢性肌肉成形的作用（垂直箭头，初始舒张末期容量）基线的ESPVR和EDPVR添加在后图中以显示变化。ESPVR明显左移而慢性肌肉成形的EDPVR无明显变化。重要的是，尽管这种重构效应和收缩功能的改善，在同一患者中并没有可表明的主动辅助作用（C）。LVP，左室压力。（复制于KassDA,BaughmanKL,PakPH,etal:Reverseremodelingfromcardiomyoplastyinhumanheartfailure:Externalconstraintversusactiveassist.Circulation91:2314-2318,1995）被动的遏制：心腔重构被心肌成形的经验刺激，科学家开始研究一种单纯的被动的聚合物-为基础的能包绕心脏并提供弹性遏制的护套。到目前为止大多数发展和实验室及临床试验已经采用由AcornCardiovascular（St.Paul,MN）开发的聚酯网格材料（CorCap）一个由Nitinol制造的替代装置正由Paracor（Sunnyvale,CA）研发中，尽管目前还没有公开数据报道。因此，本章的剩余篇幅集中讨论AcornCardiovascular装置。正如图2A和B中所描述，CorCap或心脏支持装置（CSD）被用于右心室（RV）和左心室（LV）周围，沿一单缝缝合以提供合身的但不压缩的包裹围绕着心脏。这种材料具二轴不均一特性，长轴比圆轴轻微地更可膨胀。目前植入需要开胸手术，尽管最小限度有创布置方法正在研发之中。图2C显示了CorCap的非线性弹性特性。它比心包更易膨胀特别是以更大的膨胀比例。图36-2A，来自AcornCardiovasular(St.Paul,MN)的心脏支持装置（CSD）。聚酯网格材料被贴服地应用于心外膜表面缝合缝口连接在心底单一纵向接缝沿着前室间沟。B，网格材料的高功率放大图像。这种编织构成本身纤维材料的基础，最终遏制是聚酯网和纤维的合成物。C，正常心包（显示的是牛心包）与CSD在纵轴和环方向上的压力-张力曲线。纵向可轻度膨胀的更大，这有助于使心脏朝向更椭圆（即正常）的方向发展。（A来自于SaavedraWF，TuninRS，PaolocciRN,etal:Reverseremodelingandenhancedadrenergicreservefrompassiveexternalsupportinexperimentaldilatedheartfailure.JAmCollCardiol39:2069-2076,2002）对CSD的最初研究很大程度聚焦在扩张型心肌口病的动物上。在羊中用快速起搏致心力衰竭模型Power及其同事报道左心室收缩分数改善，二尖瓣返流减少，在用被动遏制相对于对照纵轴尺寸更小。随后的研究检查了CSD对于由相同模型诱发更严重的心力衰竭的心脏的效果，并且也阐明对阻止进行性扩张的有效性而无导致限制性生理反应。然而，由于起搏模型甚至在植入包裹之后仍需要持续的快速心率，有些难以阐明来自遏制治疗的益处。在狗遭到慢性顺序冠脉内微血栓致弥漫性缺血模型中这个限制被消除了。一旦确立，在这些动物中心力衰竭进展为心腔扩张并且收缩功能不全。动物接受AcornCardiovascular装置表现舒张末期和收缩末期的心腔大小较小，缩短分数增加肌细胞肥大和间质纤维化减轻。在尔后的研究中，相同的这些调查者们问询是否在植入AcornCardiovascular支持装置的过程急性容量减少导致更多的收益。在手术植入的过程中给予静脉点滴多巴酚丁胺心脏的容量减小。净效果是三个月后舒张末期容量降低25%，而对照个体大小增加16%。二尖瓣返流和心腔球形减低。然而，是否遏制应当运用急性降低心脏容量的目的仍不清楚。无对照的临床试验提示太积极的遏制能转化为压迫，并且可能当突然需要急性心脏扩张的空间而没有可能是有害的。重要的是，研究已经显示即使当急性容量极少甚至没有减少时CSD也伴有慢性重构逆转。Saavedra及其同事报道了一个对逆转重构的更全面的以压力-容量关系为基础的分析。在这个研究中，在发生心力衰竭状态之后和在植入遏制装置后3到6个月之后获得一系列压力-容量关系。图3A显示压力-容量环的示例以及长期植入CSD之前和之后的关系。CSD植入导致静息压力-容量环向左移动（见图3A，黑线），收缩末期电力-容量关系（ESPVR）也同样，符合逆转重构。这个ESPVR左移定量为在生理范围内匹配的压力下心室收缩末容量（V110，110mmHg）降低。通过长期CSD治疗V110从44.7±5.2下降到33.9±3.9mL。尽管舒张期压力-容量曲线的个体变化在有些不同，以单指数幂弹性模型为基础的心腔顺从性（植入CSD前的0.09±0.03与CSD后的0.11±0.02mL-1；P>0.4）。图2B显示了总结数据揭示收缩末期和舒张末期容量都几乎下降了20%（两者的P<0.0001），但是射血分数（EF）和舒张末期压力没有明显改变。收缩功能的其它参数如压力峰速率增加（2025±130与1765±67mmHg/s），心脏功率与前负荷之间的线性关系（从同一套压力-容量环而来如图1A；54.1±11.1与54.4±9.4mmHg），以及等容松弛（49.9±4.5与51.7±5.4ms）不被CSD改变。这些稳定的结果与心力衰竭模型本身的自然进程相反，后者进行性收缩功能下降并且心腔扩张。图3A，CSD的血流动力学作用。在一个充血性心力衰竭（CHF）动物中长期植入CSD之前和之后的左室压力-容量关系。浅灰色环反映基础状态；深色环是在长期植入CSD治疗之后测量的。收缩末期压力-容量关系左移，舒张末期心腔容量（EDV）和收缩末期容量（ESV）都下降。B，右栏显示六个动物的总数据。观察到ESV和EDV显著下降，而射血分数（EF）倾向于增加舒张末期压力（EDP）倾向于下降（两者个体数据和组平均数据±标准差）。LVP，左室压力；ESPVR，收缩末期压力容量关系。（摘自SaavedraWF,TunninRS,PaolocciRN,etal:Reverseremodelingandenhancedadrenergicreserveformpassiveexternalsupportinexperimentaldilatedheartfailure.JAmCollCardiol39:2069-2076,2002,）心肌梗死后研究被动遏制装置的最早的概念性目标之一是近期的梗死后心室。由于缺血性心力衰竭的进展，这样的心脏通常经历梗死扩展和心腔扩大。Pilla及其同事检验了由被动遏制改善这种重构的能力，他们用开胸冠状动脉结扎的方法造成羊心肌梗死模型，1周后植入CSD或佯装手术。用磁共振成像法评价心功能。结果指出这种治疗的几个新奇的特点。尽管梗死导致左室室壁的25%～30%不运动，接受CSD的动物表现为不运动面积绝对值和相对值都下降50%以上，而在对照的动物中则不变。尽管心腔的容量和大小没有报道，室壁厚度（包括CSD和在CSD动物中的相对纤维化）在治疗的动物中明显更厚。从这个分析缺少的也是可能识别梗死面积大小的减少是否与舒张压改变偶联的心室压力数据。然而，这些令人好奇的结果提示对梗死心肌的束缚可能是一种降低对心腔几何学和重构的慢性副作用的有效途径。对心脏储备功能的影响有关CSD装置的研究报道集中于基础表型。然而，有限的数据提示收益可能更广泛。特别是Saavedra及其同事检验了在缺血性心力衰竭模型中长期CSD对β-肾上腺素能储备的作用。在基础衰竭状态，静脉内多巴酚丁胺仅诱出适度收缩反应，与肾上腺素能信号下调相协调。然而，在长期CSD治疗之后这被相当大的增强了，这反映在多种测量心脏性能方法中包括心输出量和外部功率，EF和收缩指数。这些数据与通过辅助装置达到心室长期解除负荷观察到的结果类似。但是，在左室辅助的情况下，心输出量正常，但左室本身的工作负荷被极大的减少，全身性和局部神经内分泌刺激降低，CSD方法本身没有替代心脏的收缩功能。在这种情况下，必然引起与重构逆转有关的心功能改善的继发反应。事实上，来自于CSD治疗的心脏中的心肌比无CSD的心力衰竭的对照个体相比异丙肾上腺素刺激将（信使核糖核酸等）转换成腺苷酸环化酶的活动增强。然而，β-肾上腺素能受体密度和结合能力没有改变。附属于外部遏制装置的主要关注是他们是否限制舒张充盈，以及进而影响Frank-Starling储备能力。衰竭的心脏的心包扩张以适应心肌扩大，但这种扩张总体说来不足以防止对前负荷储备的限制[12]。CSD的被动性特性与心包相比更小突然非线性，容量扩张20%，压力增加7mmHg，容量扩张30%压力增加9mmHg。这使该种材料能够更好的伸展以适应容量的充盈。有人研究了长期CSD对前负荷储备的作用，这些作用提示维护这种机制。CSD治疗的动物被给予血容量扩张（右旋糖苷）并显示收缩功能对前负荷发生反应（参见图4）。例如，心输出量增加接近100%，压力增加和下降的最大速率都被增强。如果存在功能性病理生理压缩就不会出现这种反应。图4CSD对心脏收缩（β肾上腺素能-刺激）和前负荷储备的作用在基础状态和长期CSD治疗之后给急性输注多巴酚丁胺（Dob）刺激过程中压力-容量环及关系的例子。多巴酚丁胺之前的ESVPR被显示在每个示例中（对照）。在CSD植入之前，多巴酚丁胺反应较小，ESPVR仅轻微左移。但是，在长期CSD治疗之后相同剂量使反应幅度明显扩大。B，在CSD治疗前后多巴酚丁胺-增强收缩功能的总结数据。观察多个收缩参数显著增加。功率指数（PI）：最大功率/EDV2，P<00.05，?P<0.02；相对于基础反应。C，接受长期CSD治疗的衰竭的心脏用右旋糖苷急性扩张容量时收缩和舒张功能改善。EDP几乎增高10mmHg，心输出量增加接近100%，压力变化速率的最大值（dPdtmx）和最小值（dPdtmn）均有显著变化。因此前负荷依赖的储备功能我被CSD抑制。CO，心输出量，EF，射血分数；LVP，左室压力；SV，每搏射血量；SW，射血功率。（复制于SaavedraWF,TuninRS,PaolocciRN,etal:Reverseremodelingandenhancedadrenergicreservefrompassiveexternalsupportinexperimentaldilatedheartfailure.JAmCoolCardiol39:2069-207,2002）一项近期结合心脏储备力两种机制的研究报道了在快速起搏诱发心力衰竭的绵羊中用AcornCardiovascular遏制装置治疗后基础和运动能力改善。细胞与分子重构最近的数据进一步支持由被遏制装置的逆转重构观念包括细胞和分子水平的改变。Sabbah及其同事发现离体肌细胞缩短改善，以及尽管与对照个体相比抑制仍显著，缩短和再伸长的峰速率仍然几乎比未治疗的衰竭心脏超出100%。通过遏制治疗心肌细胞的面积，长度和宽度均明显下降，达到的数值接近健康对照（图5）。此外，这些研究者阐明心力衰竭的典型改变的异常分子表达显著的逆转，包括钙调控和牵张反应蛋白。类似于p38分裂素-激活激酶和p21ras等蛋白是肥大反应中涉及的重要信号蛋白，它们的增加与收缩功能失常和纤维化偶联。两者都在未治疗的的心力衰竭中明显增加但在长期CSD治疗下朝向基线水平减小。图5缺血性扩张型心肌病的动物模型中由于长期CSD治疗导致心肌细胞形态学及分子信号重构逆转A，显示的是正常心脏（NL）、衰竭心脏（HF）和用CSD治疗的衰竭心脏的肌细胞截面的面积（MCSA）、长度和宽度。B，在同样三组中肌浆网腺苷三磷酸酶（SERCA2a），受磷蛋白（PLB）、磷酸化PLB（PLB-Ser16和PLB-Thr17）以及集钙蛋白（calsequestrin,CSQ，对照）的蛋白免疫印迹。最值得注意的是PLB和磷酸化PLB的降低被长期CSD治疗所改善。（复制于SabbahHN,SharovVgtg,GuptaRC,etal:Reversalofchronicmolecularandcellularabnormalitiesduetoheartfailurebypassivemechanicalventricularcontainment.CircRes93:1095-1101,2003）钙调控蛋白如受磷蛋白（phospholamban，PLB）和肌浆网腺苷三磷酸酶（SERCA2a）等异常在衰竭的心脏中收缩功能抑制和松弛延迟中发挥了核心作用。PLB表达下降40%，在未治疗的心力衰竭中低于对照值（见图5B），但是在用装置治疗的心脏中它增加几乎2倍。这更进一步的伴发于丝氨酸16和苏氨酸2的PLB磷酸化增加。这样的磷酸化很重要，因为它偶联于SERCA2a钙摄取增强。尽管在SERCA2a钙结合亲合力有可测量的增加，肌浆网钙摄取的最大速率不被CSD治疗所改变。人类试验数据AcornCardiovascularCSD的临床试验开始于1999年。在最初27位患者的经验的早期报道中，Konertz及其同事报道心功能分级改善，90%的个体心功能I级或II级而手术前则为35%。在这些人中有一部分进行了超声心动图检查，调查者报道EF改善（由22%到3个月时为28%而6个月时为33%）而舒张末期容量下降15%。由于Lembcke及其同事进行的一项研究，近期更细致的分析被展示出来。进行了CSD植入的14例患者被强化对照检查，触发后的心电图，电子光束CT。舒张末期容量从383±140下降到311±139mL，收缩末期容量从310±132下降到237±134mL。心肌质量也下降10%。EF增加与先前发现类似。在个分析中没有真正的对照比较，尽管年龄和性别匹配有相似心力衰竭程度的个体具有更大的容量和更小的EF。与CSD有关的外科和内科合并症总体上很少。在一篇总结到2003年中的全球外科经验的综述中，Oz及其同事[27]报道在这一系列的48个安全而可行的研究中平均植入手术耗时27分钟，在手术中心脏容量平均减少仅4.6±1%，没有装置相关性术中并发症。在经历了伴随冠状动脉搭桥术的缺血性心脏病的亚组中，无压缩性疾病的依据，遏制没有冠脉血流或血流储备。在2003年六月，CorCap一个多中心前瞻性随机对照临床试验完成了患者登记。这个研究从北美洲的29个中心征集了300例患者。这些患者包括两个临床组：扩张型心肌病患者（107例）没有其它指征需要开心手术，以及需要手术修复二尖瓣的心力衰竭患者（193例）。征集的患者中有半数没有植入CSD（对照组）。所有患者均接受最佳的内科治疗，97%接受血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂，大约85%接受β阻滞剂治疗。自最后一位患者被登记12个月后（随访中间数为22个月），这些患者被随访到共同截止日。初级终点是临床组