医学教材 2020肝癌免疫与靶向治疗新进展

原发性肝癌的治疗肝癌系统治疗十年历程，近年来捷报频传2018年8月17日FDA批准仑伐替尼用于不可切除肝细胞癌(HCC)患者的一线治疗2007年11月19号,FDA批准了靶向药索拉非尼用于不可手术的晚期肝癌患者舒尼替（sunitinib），2010年4月22终止研究，宣布失败布立尼布（brivanib）2项研究分别于2011年底及2012年7月19日宣布结果阴性2017年9月23日，FDA批准纳武单抗(nivolumab)用于索拉非尼治疗失败后的HCC患者FDA已批准帕博利珠单抗(pembrolizumab)晚期肝细胞癌适应症。2017年3月4号，FDA正式授予卡博替尼（XL184）针对肝癌的孤儿药地位FDA于2017年4月27日批瑞格非尼扩大适应症,用于治疗已使用过索拉非尼的肝细胞癌患者FOLFOX4方案被《原发性肝癌诊疗规范(2011版)》推荐治疗晚期HCC2007年2010年 2011年 2012年2017年2018年利尼伐尼（linifanib）2012年9月独立评审委员会建议研究中止免疫抑制剂化疗药靶向药总体人群仑伐替尼索拉非尼时间（月）总生存率(%)中位OS（月）：时间（月）总生存率(%)中国/台湾/香港人群仑伐替尼中位OS（月）：索拉非尼患者数仑伐替尼索拉非尼P值未经过多次检验校准仑伐替尼一线治疗HCC取得阳性结果：中国人群OS较索拉非尼延长近5个月（15个月

vs.

10.2个月）1.KudoMetal.Lancet

2018;391:1163-1173.仑伐替尼单药一线治疗HCC

ORR达到24.1~40.6%1.KudoMetal.Lancet

2018;391:1163-1173.根据mRECIST

和

RECIST

1.1进行的独立影像审核与索拉非尼相比，

多达3倍的部分/完全应答仑伐替尼(n=478)索拉非尼

(n=476)ORR115

(24.1%)(95%Cl:

20.2–27.9)44

(9.2%)(95%Cl:

6.6–11.8)优势比:3.13,

95%

Cl:

2.15-4.56CR6

(1%)2

(<1%)PR109

(23%)42

(9%)SD246

(51%)244

(51%)DOR167

(35%)139

(29%)PD71

(15%)147

(31%)unknow46

(10%)41

(9%)DCR361

(75.5%)(95%Cl:

71.7–79.4)288

(60.5%)(95%Cl:

56.1–64.9)研究者评估(mRECIST)IIRmRECISTRECIST1.1仑伐替尼索拉非尼仑伐替尼索拉非尼仑伐替尼索拉非尼ORR24.1%(95%CI:20.2-27.9)9.2%(95%CI:6.6-11.8)40.6%(95%CI:36.2-45.0)12.4%(95%CI:9.4-15.4)18.8%(95%CI:15.3-22.3)6.5%(95%CI:4.3-8.7)差异:14.8%,95%CI:10.2-19.4优势比:3.13,95%CI:2.15-4.56P<0.00001差异:28.2%,95%CI:22.9-33.5优势比:5.01,95%CI:3.59-7.01P<0.00001差异:12.3%,95%CI:8.2-16.5优势比:3.34,95%CI:2.17-5.14P<0.00001*研究者评估.客观缓解率定义：完全应答+部分应答,

根据

mRECIST;持久的疾病稳定定义为疾病稳定≥23

周；CI置信区间；IIR:

独立影像审核。仑伐替尼在乙肝相关性肝癌患者中疗效更佳，更适合中国患者KEYNOTE-224：Pembrolizumab用于既往经索拉非尼治疗的晚期HCC的II期临床试验PresentedByAndrewZhuat2018GastrointestinalCancers

Symposium研究设计N=104患者接受Pembrolizumab 200mg每3周一次治疗2年，或直至出现疾病进展、无法耐受的毒性反应、撤回同意或由研究者判断主要终点：ORR（由中央评审委员会根据RECISTv1.1标准评估）次要终点：DOR、DCR、PFS、OS、安全性和耐受性每9周评估一次治疗反应生存随访主要入组标准≥18岁病理学检查证实为HCC索拉非尼治疗下疾病进展，或不耐受索拉非尼Child-PughA期ECOGPS0~1分BCLCB期或C期预期寿命>3个月KEYNOTE-224：Pembrolizumab疾病控制率超过60%AndrewXZhu,RichardSFinn,etal.LancetOncol2018,

/10.1016/S1470-2045(18)30351-6†由独立的中心评价委员会根据RECIST

v1.1标准证实的最佳缓解；‡基于二项精确可信区间方法；§患者在基线时经过研究者评价或中心影像学评价，但自基线后至数据截止日期之前未进行过评价，其原因为：患者在基线后首次影像学检查之前即已停药或死亡。数据截止日期为2018年2月13日。95%

CI‡ORR（CR+PR）疾病控制率（CR+PR+SD）最佳总体缓解CRPRSDPD未评价§18（17）64（62）1（1）17（16）46（44）34（33）6（6）11-2652-71肿瘤缓解†总计 N=104n（%）KEYNOTE-224:

Pembrolizumab中位至缓解时间~2个月，DOR大于9个月AndrewXZhu,RichardSFinn,etal.LancetOncol2018,

/10.1016/S1470-2045(18)30351-618例患者（17%）获得缓解†中位至缓解时间，月（范围）=2.1（2.1-4.1）缓解持续时间≥9个月‡=77%中位缓解持续时间，月（范围）§未达到（3.1

–

14.6+）时间（周）†最佳总体缓解仅为经证实的CR或PR；‡采用Kaplan-Meier方法处理删失数据；§“+”表示患者在最后一次疾病评价时未出现疾病进展。数据截止日期为2018年2月13日。患

者Pembrolizumab治疗暴露和缓解持续时间CRPRPD仍在接受治疗*截止至2018年2月13日，17位（16%）患者仍在用药靶病灶自基线的最大百分比改变KEYNOTE-224：Pembrolizumab对于HBV/HCV患者均有效AndrewXZhu,RichardSFinn,etal.LancetOncol2018,

/10.1016/S1470-2045(18)30351-6中心影像学评价委员会根据RECISTv1.1标准，对基线前和基线后均接受过影像学检查的患者数据进行分析获得的结果。虚线为评价缓解的阈值。截止日期为2017年8月24日。自基线的变化百分比（%）研究队列（N=104）无感染患者（N=57）HCV感染患者（N=26）HBV感染患者（N=21）中心影像学评价委员会根据RECIST

v1.1标准进行分析获得的结果。截止日期为2018年2月13日

。KEYNOTE-224：Pembrolizumab中位OS为12.9个月，12个月OS为54%AndrewXZhu,RichardSFinn,etal.LancetOncol2018,

/10.1016/S1470-2045(18)30351-6中位OS=12.9个月，(95%CI9.7-15.5)无进展生存率(%)总生存率(%)患者数中位PFS=4.9个月，(95%CI3.4-7.2)时间（月）时间（月）患者数KEYNOTE-224：Pembrolizumab用于HCC安全性与在其他瘤种一致≥1次不良事件≥3级不良事件导致停药导致死亡‡发生率≥10%（所有级别）乏力天冬氨酸转氨酶升高腹泻瘙痒肝脏相关不良事件免疫介导性肝病§病毒爆发76（73.1）26（25.0）7（6.7）1（1.0）22（21.2）13（12.5）10（9.6）10（9.6）22（21.2）3（2.9）0（0）不良事件†总计 N=104n（%）†研究者认为与治疗相关；‡溃疡性食管炎；§由申办者评价。AndrewXZhu,RichardSFinn,etal.LancetOncol2018,

/10.1016/S1470-2045(18)30351-6用CPS评分评估PD-L1的表达可能可以在HCC患者中提示pembrolizumab的疗效AndrewZhuetal,2018ASCOannualmeetingAbstract

4020PD-L1在肿瘤和免疫细胞中(CPS)高表达与更高的ORR相关(p=0.021);单独在肿瘤细胞中(TPS)表达与ORR不相关(p=0.088)。PD-L1+和PD-L1–患者的ORR分别为32%vs20%（CPS≥1vs<1）,43%vs22%（TPS≥1%vs<1%）。PD-L1在肿瘤和免疫细胞中(CPS)高表达与更久的PFS相关(83%;p=0.026)；单独在肿瘤细胞中(TPS)表达与PFS不相关83%;p=0.096)。PD-L1CPS和TPS亚组的ORR(25%)可与整体人群(17%)相比较,PFS事件发生率分别为：整体人群81%;PD-L1亚组83%。CheckMate

040:nivolumab用于进展期肝癌的1/2期多队列研究研究终点CheckMate

040研究设计所有患者(N=262)未接受索拉非尼治疗N=80既往接受索拉非尼治疗N=182剂量递增Nivolumab0.1-10mg/kgn=11剂量扩展Nivolumab3mg/kgn=69剂量递增Nivolumab0.1-10mg/kgn=37剂量扩展Nivolumab3mg/kgn=145主要终点安全性和耐受性(ESC)ORR(EXP)a次要终点ORR(ESC)a疾病控制率起效时间缓解持续时间总生存期其它‒ 生物标志物评估ESC：剂量递增阶段；EXP：剂量扩展阶段；a：采用RECIST

v1.1*中位随访时间：剂量递增期，未接受索拉非尼治疗患者(16.4个月)，既往接受索拉非尼治疗患者(14.3个月)、扩展期(EXP)(14.9个月)HCV：丙型肝炎病毒；HBV：乙型肝炎病毒20各组均包括HCV感染、HBV感染及无HBV和HCV感染患者患者，n(%)未接受索拉非尼治疗ESC+EXPN=80既往接受索拉非尼治疗ESCN=37既往接受索拉非尼治疗EXPN=145BICRINVBICRINVBICRINV客观缓解率(RECISTv1.1)16(20)18(23)7(19)6(16)21(14)28(19)完全缓解1(1)1(1)1(3)3(8)2(1)4(3)部分缓解15(19)17(21)6(16)3(8)19(13)24(17)疾病稳定27(34)32(40)13(35)15(41)60(41)65(45)疾病进展32(40)26(33)13(35)12(32)56(39)47(32)未评估5(6)4(5)4(11)4(11)8(6)5(3)客观缓解(mRECIST)19(24)NA8(22)NA27(19)NABICR：独立评审委员会；INV：研究者评估Nivolumab疾病控制率：ToddS.Crocenzi,etal.2017ASCOabstract

4013未接受索拉非尼治疗为54%，接受过索拉非尼治疗为55%Nivolumab总生存期结果：长期获益未接受过索拉非尼治疗的患者总生存达到28.6个月接受过索拉非尼治疗患者总生存为15.6个月（扩展组）和15个月（递增组）未接受索拉非尼治疗既往接受索拉非尼治疗OS率(95%

CI)，%ESC+EXP12个月18个月73(61.3-81.3)57(44.3-67.1)OS率(95%

CI)，%ESCEXP12个月18个月58(40.2-72.2)46(29.5-61.7)60(51.4-67.5)44(35.3-51.9)kaplan-meier方法，闭合环表示删失患者剂量递增组：中位OS(95%CI)，月=15.0(5.0-28.1)剂量扩展组：中位OS(95%CI)，月=15.6(13.2-18.9)月生存率生存率月ESC+EXP：中位OS(95%CI)，月=28.6(16.6-NE)22ToddS.Crocenzi,etal.2017ASCOabstract

4013未接受索拉非尼治疗中位TTR(范围)，月2.7(1.3-5.5)中位DOR(范围)，月17.15(4.2-17.1+)CR ○PR □末次给药 ■

停止治疗 →持续缓解 △删失 #死亡既往接受索拉非尼治疗

ESC中位TTR(范围)，月1.4(1.3-6.9)中位DOR(范围)，月19.35(2.8-38.2+)既往接受索拉非尼治疗

EXP中位TTR(范围)，月2.8(1.2-7.0)中位DOR(范围)，月16.59(3.2-16.8+)Nivolumab的持续缓解时间（DOR）大部分患者的客观缓解发生在治疗后3个月内未接受过索拉非尼治疗的患者中位持续缓解时间（mDOR）达到17个月接受过索拉非尼治疗mDOR为19个月（递增组）和16.6个月（扩展组）HBVHCV未感染(月)(月)(月)BICR用RECIST

v1.1评估肿瘤缓解TTR：起效时间DOR：持续缓解时间使用Nivolumab治疗并没有改变患者的生活质量（QoL）在剂量扩展期，一线和二线患者自基线起至25周的EQ-5DVAS和指数评分均保持稳定，未见有临床显著意义的改变24MeleroI,etal.OralpresentationatASCO-GI2017..uk/methods-development/eq-5d-5l/020406080100基线第7周

第13周第19周第25周EQ-5D视觉模拟量表VAS1L 2L00.20.40.60.81基线第7周

第13周第19周第25周EQ-5D指数1L2L平均VAS

评分平均

EQ-5D

指数评分EQ-5D=EuroQolfivedimensionsquestionnaireVAS=Visualanalogscale生活质量焦虑和抑郁活动性疼痛和不适自我照顾能力日常活动能力亚洲与非亚洲患者的疗效之间无差异25包括中国人在内的亚洲患者占全部病例近50%，其疗效与全球患者无差别。Masatoshietal.EfficacyandsafetyinAsianpatientswithHCC.JSMO

2017n(%)<65岁n=142≥65岁n=120所有患者n=142所有患者n=12065至<75岁n=89≥75岁n=31所有级别3/4级所有级别3/4级所有级别3/4级所有级别3/4级发生治疗相关不良反应的患者108(76)28(20)95(79)27(23)70(79)23(26)25(81)4(13)治疗相关不良反应(≥5%)a瘙痒37(26)1(1)19(16)016(18)03(10)0皮疹34(24)1(1)12(10)1(1)7(8)1(1)5(16)0疲劳28(20)2(1)28(23)2(2)23(26)2(2)5(16)0腹泻20(14)2(1)16(13)1(1)10(11)1(1)6(19)0恶心11(8)010(8)09(10)01(3)0口干10(7)06(5)06(7)000贫血9(6)04(3)1(1)3(3)1(1)1(3)0食欲下降8(6)1(1)8(7)07(8)01(3)0实验室治疗相关不良反应(≥5%)aALT升高14(10)4(3)11(9)5(4)9(10)3(3)2(6)2(6)AST升高13(9)6(4)13(11)8(7)11(12)6(7)2(6)2(6)血胆红素升高b2(1)05(4)1(1)5(6)1(1)00脂肪酶升高8(6)4(3)10(8)10(8)8(9)8(9)2(6)2(6)淀粉酶升高7(5)2(1)12(10)5(4)9(10)4(4)3(10)1(3)27aReportedin≥5%ofallpatients(N=262),anygrade;bBloodbilirubinincreaseswerereportedin<5%ofall

patients.Meleroetal.EfficacyandsafetybyPatientAge.ESMOGI

2017老年患者安全性与总体人群无区别所有意向性人群亚洲人群索拉非尼经治n=182索拉非尼经治n=85所有亚洲人群n=107PD-L1表达≥1%,nc341620客观缓解率,n/n(%)9/34(26)2/16(13)2/20(10)PD-L1表达<1%,nc1286782客观缓解率,n/n(%)18/128(14)14/67(21)17/82(21)aBlindedindependentcentralreview(BICR)usingRECISTv1.1;bInvestigatorassessmentusingRECIST

v1.1;CheckMate-040结果显示:PD-L1的表达状态与

客观缓解率无关肿瘤细胞上的PD-L1表达采用pharmDx

28-8IHC

assay

(Dako)检测28Masatoshietal.EfficacyandsafetyinAsianpatientswithHCC.JSMO

2017Nivolumab获FDA批准用于接受过索拉非尼治疗后的HCC292017年9月23日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Nivolumab用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌（HCC）患者。--由于nivolumab出色的肿瘤缓解率和缓解持续时间，从而获得了快速审评资格并获批该适应症。--这一适应症的持续批准将取决于后续确认性试验中能否证实并明确临床获益。FDA官网.https://ww/scripts/cder/daf/index.cfm?event=cess&ApplNo=125554肿瘤的发生一定需要躲开免疫细胞的监控。一般有两种情况：第一种情况是免疫细胞已经识别并包围了肿瘤细胞，但肿瘤细胞进化过程中启动了免疫抑制，阻止了免疫细胞杀死癌细胞。在显微镜下面看这类肿瘤，会发现癌细胞周围其实有很多“充满正义感”的免疫细胞，但它们没能发挥作用，这就是“热肿瘤”。第二种情况是肿瘤细胞成功伪装成正常细胞，隐藏很深，免疫细胞完全没有发现异常。在显微镜下看，这类肿瘤中间很少有肿瘤特异性免疫细胞的影子，这就是“冷肿瘤”。对“热肿瘤”，免疫检验点抑制剂疗法，可以帮助已有的肿瘤特异性免疫细胞启动，起到杀伤并清除癌细胞的效果。而对“冷肿瘤”，由于免疫细胞几乎不能识别肿瘤细胞，简单靠免疫检验点抑制剂启动免疫系统几乎无效。免疫联合治疗用于肝癌的理论基础：冷肿瘤→热肿瘤仑伐替尼：具有潜在分化特征的多种受体酪氨酸激酶抑制剂（RTKi）TKRIC50（nmol/L）LenvatinibVEGFR14.7VEGFR23VEGFR32.3FGFR161FGFR227FGFR352FGFR443PDGFRα29PDGFRβ160c-KIT85RET6.4LenvatinibV4800992.1SorafenibII792633SunitinibI>1900>57030BindingModekon(x102s-1M-1)(AssociationSpeed)koff(x10-5s-1)(DissociationSpeed)KD(nM)(Affinity)Lenvatinibbinds

toActivating

VEGFR2ATP

and

neiboring

arosteric

areaLenvatinibbindsfasterandlonger,leadtostrongeraffinitytoVEGFR21LenvatinibhasNewBindingModetoVEGFR2(TypeVBinding）LenvatinibselectivelytargetstheRTKfamily21:ACSMedChemLett.2014Nov17;6(1):89-94.2:TohyamaO.VascularCell2014Lenvatinib在中国大陆地区获批适应症为无法切除的肝细胞肝癌一线治疗Pembrolizumab联合Lenvatinib的理论基础KudoM.Liver

Cancer.2018;7:20-27a.免疫抑制微环境+PD-1/PD-L1免疫抑制b.Lenvatinib+抗PD-1/PD-L1抗体协同作用诱导PD-1/PD-L1的封锁，并抑制免疫抑制的微环境在肝细胞癌中，间质细胞（如Kupffer细胞，树突状细胞，肝内皮细胞和肝星状细胞）和免疫抑制细胞因子（如IL-10或TGF-β）可能是造成免疫抑制微环境的原因之一，PD-1/PD-L1通路也在HCC免疫抑制微环境的形成过程中发挥了重要作用。分子靶向药物和免疫检查点抑制剂的联合使用被认为可以改善免疫抑制微环境。一项包含体内体外实验的临床前基础研究显示，抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），调节性T细胞和其他造成免疫抑制微环境的因素共同导致TGF-β和IL-10的下降，PD-1和Tim3下调，ICOS和OX40上调，从而通过IL-12恢复肿瘤免疫。仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于不可切除HCC患者的Ib期临床试验BCLC巴塞罗那临床肝癌分期；DLT剂量限制毒性；DOR响应时间；ECOG东部肿瘤合作组织；IV静脉评价标准注射；LEN仑伐替尼；mRECIST调整的实体瘤疗效评估标准；ORR客观反应率；OS总生存率；PEM帕博利珠单抗；PFS无进展生存期；PK药物动力学；TACE经导管动脉化疗栓塞；TTP至进展时间；uHCC不可切除的肝细胞癌。图1.

Ib期临床研究设计LEN+PEMin

uHCC仑伐替尼12或8mg每天口服（根据体重）+帕博利珠单抗200mgIVd1（21天一个周期）DLT评估（第1部分）N=6患者没资格接受其他治疗每周期进行DLT的耐受性评价扩展（第2部分）N=24不可切除的HCC患者先前没有接受系统治疗关键入组标准uHCCBCLCB期（不适合TACE治疗）或C期Child-PughA级ECOG评分0-1根据mRECIST标准至少有一个可测量的靶病灶主要终点：安全性次要终点：ORRDORPFSTTPOSPK帕博利珠单抗的耐药抗体研究者根据mRECIST标准进行肿瘤评估Lenvatinib在中国大陆地区获批适应症为无法切除的肝细胞肝癌一线治疗2018ASCOGIposter4076Pembrolizumab在中国大陆地区不可切除肝细胞癌适应症尚未获批Lenvatinib在中国大陆地区获批适应症为无法切除的肝细胞肝癌一线治疗2018ASCOGIposter4076表1.患者基线特征和病史参数LEN+PEM第1部分（n=6）第2部分（n=24）第3部分（n=30）中位年龄，岁（范围）*67(52,75)69(48,86)69(48,86)性别，n(%)男女5(83.3)1(16.7)20(83.3)4(16.7)25(83.3)5(16.7)种族，n(%)白种人亚裔人其他06(100.0)06(25.0)17(70.8)1(4.2)6(20.0)23(76.7)1(3.3)ECOG状态评分，n(%)014(66.7)2(33.3)19(79.2)5(20.8)23(76.7)7(23.3)按体重分组，n(%)<60kg≥60kg1(16.7)5(83.3)7(29.2)17(70.8)8(26.7)22(73.3)BCLC分期，n(%)BC2(33.3)4(66.7)7(29.2)17(70.8)9(30.0)21(70.0)血清AFP，n(%)<200ng/ml≥200ng/ml2（33.3）4(66.7)16（66.7）8（33.3）18（60.0）12（40.0）Child-Pugh评分，n(%)566（100.0）020（83.3）4(16.7)26(86.7)4(13.3)致癌原因，n(%)HBVHCV酒精未知其他3(50.0)1(16.7)1(16.7)01(16.7)5(20.8)10(41.7)5(20.8)3(12.5)1(4.2)8(26.7)11(36.7)6(20.0)3(10.0)2(6.7)之前使用过索拉非尼，n(%)4(66.7)04(13.3) Pe*年龄的计算从知情同意的日期开始AFP甲胎蛋白；BCLC巴塞罗那临床肝癌分级系统；ECOG东部肿瘤合作组织。基线特征mbrolizumab在中国大陆地区不可切除肝细胞癌适应症尚未获批b在中国大陆地区不可切除肝细胞癌适应症尚未获批Lenvatinib在中国大陆地区获批适应症为无法切除的肝细胞肝癌一线治疗2018ASCOGIposter4076表3.最常见的TEAEs和分级（安全性分析）首先项，n(%)LEN+PEM(N=30)任何级别≥3级食欲下降16（53.3）0高血压16（53.3）5（16.7）腹泻13（43.3）1（3.3）疲劳12（40.0）1（3.3）言语障碍9（30.0）0蛋白尿9（30.0）1（3.3）天冬氨酸转氨酶升高8（26.7）5（16.7）体重降低8（26.7）2（6.7）甲状腺功能减退6（20.0）0恶心6（20.0）0手足综合征6（20.0）0丙氨酸转氨酶升高5（16.7）2（6.7）中性粒细胞计数减少5（16.7）2（6.7）白细胞计数减少5（16.7）4（13.3）低钠血症3（10.0）3（10.0）淀粉酶升高2（6.7）2（6.7）脂肪酶升高2（6.7）2（6.7）PembrolizumaPembrolizumab在中国大陆地区不可切除肝细胞癌适应症尚未获批Lenvatinib在中国大陆地区获批适应症为无法切除的肝细胞肝癌一线治疗2018ASCOGIposter4076临床应答

ORR

42.3%表4.肿瘤应答（研究者通过mRECIST标准评估；有效性分析组a）参数，n(%)LEN+PEM第1部分（n=6）第2部分（n=20）全部（n=26）BOR,n(%)CRb01（5.0）1（3.8）PRc4（66.7）6（30.0）10（38.5）SD2（33.3）13（65.0）15（57.7）PD000ORR(包括未确认的应答*)，n(%)4（66.7）7（35.0）11（42.3）95%CI22.3,95.715.4，59.223.4,63.1ORR(不包括未确认的应答*)，n(%)3（50.0）4(20.0)7（26.9）95%CI11.8,88.25.7,43.711.6,47.8第2部分的中位随访期为3.6个月，88.5%患者截至2018.3.22仍在用药中a可进行肿瘤评估的患者；b0CR确认；c7PR确认。*评价为CR或PR的病例在四周后进行确认BOR最好的总体应答；CI可信区间；CR完全缓解；LEN仑伐替尼；mRECIST调整的实体瘤疗效评价标准；ORR客观缓解率；PEM帕博利珠单抗；PD疾病进展；PR部分缓解；SD疾病稳定。*未证实的PR,CRCR,完全缓解；HBV乙型肝炎病毒；HCV丙型肝炎病毒；mRECIST调整的实体瘤疗效评价标准；PR部分缓解；SD疾病稳定与基线相比的变化(%)图2.从基线到基线后最低点之间靶病灶直径总和的变化（%）（研究者采用mRECIST标准进行评价；有效性分析组）Pembrolizumab