甲基化与多组学研究专题05DNA甲基化与肿瘤研究

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牌肿瘤与表观遗传调控解

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牌解

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牌甲基化与肿瘤分型：幼年型粒-单核细胞白血病JMML是一种罕见的侵袭性骨髓增殖性疾病，有约50%是由KRAS，NRAS或PTPN11基因突变引起。目前对于

JMML

中的RAS通路的突变，与其生物学上的异质性和临床结果的关系尚不清楚。可通过甲基化标记将JMML分为三个亚组（甲基化水平高、中、低）。甲基化水平高的病人，预后较差；甲基化水平低的病人，预后良好。本文在分析中先分析了多功能造血干细胞（hematopoietic

stem

cells,

HSC）与六种常见的血细胞（granulocytes,

monocytes,NK

cells,

CD8+T-cells,

CD4+

T-cells,

and

B-cells）间的差异甲基化位点

，这些位点是正常血细胞发育分化过程中变化的位点，在后续对JMML的分析中将被过滤掉。进一步找到JMML中变异的甲基化位点，以此作为对JMML的亚型区分的标记知

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牌甲基化与肿瘤预后解

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牌甲基化组对难以区分的肿瘤的鉴定解

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牌甲基化在细胞分化与肿瘤形成中的机制研究套细胞淋巴瘤(mantlecelllymphomas，MCL)

是一种非霍奇金淋巴瘤，作为其起源的B淋巴细胞，本身就有着复杂的表观遗传背景，在

成熟过程中的甲基化修饰发生了复杂的改变。对82例套细胞淋巴瘤(MCL)

的DNA甲基化谱分析中,

不但考虑到了肿瘤本身的异质性，同时也以B

细胞成熟过程中各细胞亚群的甲基化谱数据进行比较分析。该研究发现：MCL

可通过甲基化谱分为两个亚群,

分别携带了生发中心（germinal

center）和非生发中心的B

细胞的甲基化印记；

MCL淋巴瘤发生期间的甲基化谱在很大程度上受其来源的正常

B

细胞的甲基化动态的影响；远端的增强子元件

的表观变异也可能是肿瘤的驱动原因；MCL

的甲基化个体间差异很大，且甲基化变异的

程度可以作为预后的指导。科

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牌从分析上

“纯化”MCL细胞解

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牌从主成分分析上

鉴定MCL细胞的不同来源解

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牌与对应的正常B细胞的甲基化差异及意义解

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牌肿瘤免疫浸润的组成解

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牌表观遗传调控免疫解

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牌Lancet

Respir

Med

IF:21.466技术手段：850k、焦磷酸测序样本类型：FFPE样本样本数量：34+47+61区 域：法国、西班牙和意大利发现队列临床获益组(n=10)+无持续获益组(n=24)850K芯片评估表观遗传特征与PD-1阻断临床获益之间的相关性301个CpG位点的EPIMMUNE标记验证队列

n=47(850K)FOXP1甲基化状态验证队列

n=61(焦磷酸测序)TCGA数据验证DNA甲基化预测非小细胞肺癌抗PD-1免疫治疗反应解螺

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牌发现队列验证队列知

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牌根据MSI、CIMP

和CIN

状态将结直肠癌分为5

种类型：MSI、CIMP⁃only、CIMP+CIN、CIN⁃only、三阴型IF:11.855案例：结直肠癌的分子分型解

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牌生存曲线和CRC死亡相关风险因素分析解

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牌结直肠癌甲基化生物标志物IF:

16.658技术手段：450k、ddPCR样本类型：细胞系+组织+血浆样本数量：149+82+182区 域：意大利解

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牌组织样本和cfDNA样本的甲基化率解

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牌常规化疗方案治疗/单抗治疗后标志物的观察评估作用解

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牌用替莫唑胺治疗后标志物的观察评估作用解

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牌案例三：肿瘤细胞表观遗传异质性技术手段：450k

array

、SNP

array、免疫组化、sanger测序样本类型：组织样本数量：79+23（癌症+转移灶）区 域：西班牙背景＆目标：结直肠肿瘤的遗传和分子异质性不仅在患者中，而且在肿瘤内。由于其动态性，几乎没有经验证的可用于预测结直肠癌患者的预后生物标志物。该研究分析了消化道表面以及结直肠肿瘤内区和浸润前沿区域的DNA甲基化谱。方法：确定了来自西班牙的2家医院的79个结直肠肿瘤的3个大型切除区域和23个相关肝转移灶中>

450,000个CpG位点的DNA甲基化图谱。分析了KRAS和BRAF突变的样本，499,170个单核苷酸多态性，并进行了免疫组织化学分析。结果：观察了3个区域肿瘤切片中DNA甲基化的差异;肿瘤-宿主界面区域（浸润前沿）与其他肿瘤区域的区别最大。从更接近胃肠转运的区域（消化道表面）

收集的肿瘤样品最常见的是与转移灶共有甲基化事件。当计算个体系数来量化异质性时，发现表观遗传同质性与无复发生存时间短和总生存时间短显着相关。结论：在79个结直肠肿瘤的分析中，发现每个肿瘤内DNA甲基化模式存在显着的异质性;异质性水平与无复发和总生存时间相关。IF:

18.392解

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长表观遗传差异最大的区域是浸知润前识沿金

牌消化道表面肿瘤内区浸润前沿瘤间表观异质性多于瘤内甲基化差异性解

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牌遗传与表观遗传异质性