肿瘤防治的新挑战-肿瘤异质性,分子分型 及个体化冶疗

肿瘤防治的新挑战

(肿瘤异质性,分子分型,及个体化冶疗)

中国医学科学院北京协和医学院肿瘤研究所肿瘤医院

程书钧我国恶性肿瘤发病及死亡情况的回顾与预测预计在2020年，全球新发病例将达1500万(我国占1/5)，死亡1000万(我国占1/4)，现患病例3000万。肿瘤防治模式Wood,LD,et.al(Science,2007,Nov.16,Vol.318:1108)isolatedDNAfrom11breastand11colorectaltumorsanddeterminedthesequencesbasedonexonsrepresenting20,857transcriptfrom18,191gene.Anygenethatwasmutatedinthetumorbutnotinnormaltissuefromthesamepatientswasanalyzedin24additionaltumors.Pathwayratherthanindividualgenesappeartogovernthecourseoftumorigenesis.Disruptionofapathwaybymutationinanyoneofitsgeneticcomponentswouldpresumablyleadtosimilarchangesingrowth.The<15drivermutationinanindividualtumorlikelyreflectalterationsinasimilarnumberofpathways.Afewgene‘mountains’aremutatedinalargeproportionoftumors;mostgenesaremutatedin<5%oftumorsrepresentedas‘hills’两个肿瘤突变基因重复的很少，(Science2007,318:1108)Greenman,Cetal(Nature,2007,446:153-)reported1,000somaticmutationsfoundinthecodingexonsof518proteinkinasegenesin210diversehumancancers.Therewassubstantialvariationinthenumberandpatternofmutationsinindividualcancer.Mostsomaticmutationsarelikelytobe‘passengers’thatdonotcontributetooncogenesis.However,therewasevidencefor‘driver’mutationcontributingtothedevelopmentofthecancerstudiedinapproximately120genes.Thomas,RKetal.(Naturegenetics,2007,39:347-)determined238knownoncogenmutationacross1,000humantumorsamplesof17cancer

types.

Of17oncogensanalyzed,theyfound14tobemutatedatleastonce,and298(30%)samplescarriedatleastonemutation

1).

Wood,LD,et.aldeterminedthe乳腺癌和结直肠癌DNAsequencesbasedonexonsof20,857transcriptfrom

18,191gene.(Science,2007,Nov.16,Vol.318:1108)

2).ThomasRK,etal分析17类肿瘤238个oncogenes的突变(Naturegenetics,2007:39;153-)3).Greenman,C;etal.分析210个不同人的肿瘤的518proteinkinasegeneexons的突变(Nature,2007,446::153-)

两个肿瘤之间突变基因重复的很少Pathwayratherthanindividualgenesappeartogovernthecourseoftumorigenesis.Disruptionofapathwaybymutationinanyoneofitsgeneticcomponentswouldpresumablyleadtosimilarchangesingrowth.Thedifferencesarelikelytobethebasisforthewidevariationintumorbehaviorandresponsivenesstotherapy

Theepigeneticprogenitormodelofcancer

Stem/progenitorcells表观遗传学(epigenetic)改变;Gatekeepermutation;Geneticandepigeneticinstability

Feinberg,APetal.(NatureReviewGenetics,2006,7:21-33)

我们还不清楚一个肿瘤包含有多少个基因的改变，以及相互的作用机理？但研究已揭示与癌变有关的基因参与的复杂性，造戌了肿瘤病人的个体反应不同，这是肿瘤分子分型和个体化冶疗的基础

肿瘤异质性,分子型,及个体化冶疗Systemsbiology

基因突变谱(SNP)（ArrayCGH）基因组甲基化谱基因表达谱MicroRNAs谱(Oncomirs)蛋白标志谱染色体异常细胞组织DiffuselargeB-cell(DLBCL)(themostcommonsubtypeofnon-Hodgkin’slymphoma)

GerminalcentreB-likeDLBCL,toexpressgenescharacteristicofgerminalcentreBcell,hadasignificantbettersurvival.(LMO2,BCL6,FN1,expressionrelatedtolongersurvival)

ActivatedB-likeDLBCL,toexpressgenesnormallyinducedduringinvitroactivationofperipheralbloodBcells.(CCND2,SCYA3,BCL2.expressionrelatedtoshortersurvival)

(N.Engl.J.Med.2004,300:1828-1837)Breastcancerpatientswiththesamestagecanhavemarkedlydifferenttreatmentresponses.Theclinicalbehaviour(suchaslymphnodestatusandhistologicalgrade)failtoclassifyaccuratelyoutcome.Chemotherapyorhormonaltherapyreducesdistantmetastasesbyone-third,however70-80%ofthesepatientswouldnotdevelopeddistantmetastaseswithouttheadjuvanttreatment,thesepatientsmaynotbenefitfromthetreatment,andmaypotentiallysufferfromthesideeffects.(Nature,2002,VOl.415,530)FDANewsFORIMMEDIATERELEASE

P07-13

February6,2007MediaInquiries:

.TheMammaPrinttestusesthelatestinmoleculartechnologytopredictwhetherexistingcancerwillmetastasize(spreadtootherpartsofapatient'sbody).

70genesactivityconfersinformationaboutthelikelihoodoftumorrecurrence.MicroRNA(miRNAs300-1000)areanabundantclassofnegativegeneregulatorsthathavebeenshowntocontrolawiderangeofbiologicalfunctionssuchascellularproliferation,differentiationandapoptosis.AbouthalfoftheannotatedhumanmiRNAsmapwithinfragileregionofchromosomes,whichareareasofthegenomethatareassociatedwithvarioushumancancers.miRNAmutationsormis-expressioncorrelatewithvarioushumancancersandcanfunctionastumorsuppressorsandoncogenes.

AsinglemiRNAmightbindasmanyas200gegetargetsandso,miRNAspotentiallycontroltheexpressionofaboutone-thirdofhumanmRNAs.

NatureReviews/Cancer2006,6;259-269Luetal.(Nature,2005435:834-)NENGLJMED2006,355:570-NENGLJMED2006,355:570-MethylationofthepromotorregionsofP16andCDH13inbothtumorandmediastinallymphnodesinstage1NSCLCpatientswasassociatedwithanoddsratioofrecurrentcancerof15.5.有甲基化病人无复发存活时间明显低于无甲基化(N.ENGL.J.MED.2008,358:1118-)N0N+42个基因可区分肺癌淋巴结转移(50%)分子标志谱在判断乳腺癌治疗敏感性中的应用

(北京市科委重大专项)

Iscancermetastasispredeterminedandpredictable?

利用此153个有显著差异的基因，在国际上首次建立了一个肝癌转移的预测模型。这一模型预测待检标本的准确率达90%以上。(YeQH,etal.NatMed,2003,9;416-423)NSCLC有淋巴结转移与无淋巴结转移病人比较,前者有1q25-32,12q23-24.3,17q12-22区域DNA拷贝增加，而且这种差别在原位癌阶段即已形成,提示在原位癌阶段即可能巳经有与转移相关的drivergenes在不断推动以后的肺癌转移(J,Ma.etal.

JPathl2006,210:205-213),癌前病变与癌癌变的多阶段发生模式从正常细胞发展到危及生命的恶性肿瘤，大多经历“癌前病变”阶段。而从“癌前病变”发展成侵袭性癌一般需要10年或更长的时间，“癌前病变”的一个重要特征是具有可逆性。正常增生轻度不典型增生原位癌侵袭癌转移癌10－30年癌前病变正常或浅表性胃炎慢性萎缩性胃炎肠上皮型化生异型增生胃癌胃粘膜多阶段癌变过程 异型增生发生癌变的危险度增加41倍多；

控制癌前病变

Tamoxifen为什么有些癌前病变会发展成为浸袭性癌？而大部分不会？Molecularlesionsthatoccurinearlystageofcancerorinprecursorlesionsaremorelikelytohaveadirectinfluence

(Drivers)oncanceroccurrenceandprogressionthanthosethataccumulateatthelaterstageofcancerdevelopment.Amongthelatter,manyalterationsmaybeconsideredas’passengers’

早期癌变预警标志

肿瘤早期发现和诊断是肿瘤治疗的关键肺癌Stage1病人5年生存率70%左右

StageIV病人5年生存率5%左右未来肿瘤早诊研究趋势：分子影像学体液中肿瘤分子标志谱肺癌细胞正常细胞空培养基原代培养收集条件培养基浓缩、冻干1-DSDS电泳质谱鉴定临床组织标本验证检测到肺癌相关游离（分泌）蛋白已有1000多种。通过对肺癌患者血浆的检测分析，已鉴定出11种蛋白，8种明显差异（增高或降低，如MMP1、Fascin、CD98、SC、14-3-3-eta、-sigma、-beta、LAMC2)，其中有7种未见在人血浆中被检出的报道。

这也是目前国际上同类研究中最大的一个肿瘤相关分泌／释放蛋白数据库

(Molecular&CellularProteomics2005,4:1480)人类控制肿瘤的关键

内在遗传因素:

在北欧瑞典、丹麦、芬兰研究了44,788对双胞胎，其中10,803(9,512对)人发生肿瘤，表明有遗传因素影响的肿瘤是：前列腺癌42%大肠、直肠癌35%乳腺癌27%(N.Eng.J.Med.2000,342:78-85)

Firstpatient-appliedtherapyfortreatmentofexternalgenitalandperianalwarts

in10years

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AmericanBotanicalCouncil(Austin,Texas,Nov9,2006)”非赢利的美国植物学会创建者和执行主任马克·布鲁蒙萨尔说：“一种复杂的草本制剂得以作为处方药进入美国市场，这是近半个世纪以来的第一次。”

“这种新药,其安全和功效已经得到了充分的临床证明，并且跟所有化学或生物药物一样获得了FDA的批准。这一批准实际上为一个新药行业的建立铺平了道路。”

Whatwedon’tknow

一种基因能治好晚期肿瘤？一种药物能否治好晚期肿瘤？单一生物标志能否淮确预测肿瘤予后？

晚期病人带瘤生存治疗？多靶点综合治疗(个体化冶疗)实现个体化治疗，避免过度治疗，是改善目前肿瘤治愈率低和死亡率高的有效途径。

高危个体

癌前病变占位病变预防予警、发现早诊、早冶