抗血小板治疗中的实际问题及解决策略-霍勇

抗血小板治疗中的实际问题及解决策略北京大学第一医院霍勇抗血小板治疗中的实际问题DES在降低再狭窄率的同时也

带来了新的问题——支架血栓形成DES支架内血栓发生危险

虽然很低，但逐年增加SESvsBMSPESvsBMS123DES影响内皮愈合图1SES表面内皮化>80%,箭头所指为支架远端未被内皮覆盖图2SES表面内皮细胞呈铺路石样图3内皮细胞间连接不良,箭头所指为血小板聚集Circulation.2003;107:1340-1341DES迟发贴壁不全与动脉瘤DegertekinM,etal.Circulation2003;108:2747-2750DES过敏反应的表现和后果全身表现:无其他原因可以解释的皮疹、呼吸困难、瘙痒、关节肿痛、肌痛、发热等过敏症状，持续至少2周局部表现:炎症细胞，尤其是嗜酸粒细胞浸润，可致血栓和动脉瘤NebekerJR,etal.JACC2006;47:175-81DES过敏病例报告Cypher植入后4m死于支架内血栓左图为病理所见：A:支架内血栓C,D:支架金属丝周围肉芽肿反应，大量巨噬细胞和巨细胞E:高倍视野下可见大量嗜酸性粒细胞和T细胞浸润DES植入后支架血栓的预测因子支架血栓发生率（%）支架植入后随访9个月总体支架血栓发生率=1.3%（P=0.09，N=2229）早期停用抗血小板药物肾功能衰竭分支病变糖尿病左室射血分数IakovouI,etal.JAMA,2005,293:2126-2130.早期停用抗血小板药物是支架血栓最强的独立预测因子支架内血栓形成的预测因子1年时ST的独立预测因子（COX模型）急性期ST的独立预测因子（COX模型）亚急性ST的独立预测因子（COX模型）晚期ST的独立预测因子（COX模型）带来的启示吸烟、胰岛素依赖性糖尿病、置入支架数量过多、弥漫性和完全闭塞病变等均为支架内血栓形成的独立预测因子大剂量氯吡格雷（600mg）则可预防支架内血栓形成。抗血小板治疗疗程?Duration剂量?Dosage缺血事件、出血风险、依从性、价格DES患者使用氯吡格雷12个月，

显著降低死亡和心梗的再发Eisenstein,JAMA.2007;297:(doi:10.1001/jama.297.2.joc60179)DES+氯吡格雷<12个月(n=276)0%-3.5%P=0.0043.5%药物洗脱支架使用氯吡格雷未使用氯吡格雷裸金属支架使用氯吡格雷未使用氯吡格雷累计事件率月在术后12个月无事件的病人中，至少使用波立维12个月的DES患者（252例）24个月死亡率明显低于使用波立维不足12个月的患者（276例）DES+氯吡格雷>12个月(n=252)BMS(n=251)DES(n=498)长期氯吡格雷治疗降低死亡及MI风险JACC2008;51:2220-7Circulation.2007;115:813-818开放DAPT治疗未来－更长的疗程？

DAPT(Dual

Antiplatelet

Therapy

Trial)研究设计双盲安慰剂随机对照(RCT):12个月时明确符合入组条件12个月和30个月DAPT组的患者联合主要终点：支架血栓和MACCE；次要终点：严重出血33个月的随访包括3个月“反弹期”BMS组12个月vs30个月同期进行研究参与者自行决定支架类型和噻氯匹啶药物的选择（氯吡格雷或普扎格雷）DESn=15,245BMSn=5,400RDESn=12,196BMSn=4,32030个月双联抗血小板组观察期12个月双联抗血小板组观察期初步阶段：入组随机化：所有符合入组条件的患者0月6个月12个月15个月30个月治疗结束随访结束33个月有MACCE*或严重出血的患者随访至12个月，但是不符12个月时入组的入组条件MACCE*:MajorAdverseCardiacandCerebrovascularevent严重心脑血管不良反应FDATownhallMeeting,TCTOct15,2008ISAR-CHOICE-2研究结论ADP诱导的血小板聚集率P2Y12活性单位(VerifyNow)150mg/d氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强EurHeartJ200728(15):1814-9

高维持量氯吡格雷治疗可用于高危病人，但还需更多临床证据ACC/AHA/SCAI最新PCI指南推荐个体优化的抗血小板治疗疗程与剂量低危病人常规治疗高危病人强化治疗增加剂量延长疗程病变高危LM,多支,SVG等临床高危ACS,糖尿病等全身合并症脑血管病,PAD等抗血小板药物治疗抵抗操作损伤大量金属异物重要供血血管闭塞心脏及全身血栓事件发生率

高危病人的识别-目前还缺乏理想的预测模型抗血小板治疗中的实际问题华法林+双联vs华法林+单一抗血小板治疗(%)P=0.47P=0.02P=0.50P=0.49*冠脉支架术后病人DES植入占16.3%随访6个月无出血事件数据NguyenMC,etal.EHJ2007;28:1717–22GRACE研究华法林与出血事件ToyodaKetal.Stroke.2008;39:1740-1745AP=抗血小板治疗P<0.001(%)(18mo)(20mo)(19mo)(22mo)日本BAT研究，4009例卒中或心血管病病人10090807060500200300450600%DoubletherapyTripletherapywithINR<2.695.1%95.1%DaysBleedingeventfreesurvivalTripletherapywithINR≥2.666.7%†‡†P<0.0001vsDoubletherapy‡P<0.0001vsTriplewithINR<2.6AmJCardiol2008;102:1618-23严密监测INR是关键华法林+DAPT:指南的推荐ACC/AHA/SCAIPCI指南2007华法林+低剂量ASA(75-81mg)+氯吡格雷(75mg),(IC)ACC/AHAUA/NSTEMI指南2007华法林+低剂量ASA(75-81mg)+氯吡格雷(75mg),(IIbB)ACC/AHASTEMI指南2007华法林+低剂量ASA(75-81mg)+氯吡格雷(75mg),(IC)有效;ASA低剂量;监测INR;但缺少临床证据抗血小板治疗中的实际问题血栓风险出血风险JACC2007;49:122-124早期:BMS后1个月内;SES后3个月内,PES后6个月内BMSDESCrudenNL,ACC2008AllP<0.05AllP<0.05PCI后需行非心脏手术植入时间<6周植入时间≥6周植入时间≥

1年植入时间<

1年高危高危支架类型?DESBMS血栓高危因素低危无中危少高危多Circulation.2007;116:e378-e382血栓高危因素冠状动脉解剖分叉支架口部支架支架直径<3.0mm长支架(>18mm)重叠支架多支架植入即刻结果不佳PCI指征急性冠脉综合征病人因素糖尿病肾功能损害高龄LVEF低血管内放射治疗Circulation.2007;116:e378-e382JACC2007;49:2145-52抗血小板治疗中的实际问题血小板反应多样性在临床上意味着什么？血小板集聚功能的改变（5µMADP诱导的血小板聚集）<=-20[-10,0][11,20][31,40][51,60][71,80][91,100]病例数Adaptedfrom:SerebraunyVetal.JAmCollCardiol2005;45:246-51低反应者是否有发生血栓事件的危险?高反应者是否有出血的风险?血小板反应多样性应对策略增加剂量用其他药物替代应注意平衡获益与出血风险出血风险抗血小板的临床获益氯吡格雷剂量升高，

低反应患者的比率减少“抵抗”=28%(300mg)“抵抗”=8%(600mg)24小时时血小板聚集率(5mMADP诱导的血小板聚集)GurbelPAetal.JAmCollCardiol2005;451382

(n=194)3633302724211815129630≤-30-30,-20-20,-10-10,00,1010,2020,3030,4040,5050,6060,7070,8080,9090,100氯吡格雷300mg氯吡格雷600mg患者(%)A抗血小板治疗中的实际问题Absorption,mediatedbyintestinaleffluxpump(ABCB1)HepaticmetabolizationofprodrugbyP450(CYP3A5,CYP2C19)ADPreceptor(P2RY12)GPIIb/IIIareceptorinvolvedinplateletaggregation(ITGB3)细胞色素P450(CYP2C19)：氯吡格雷与PPI的共同代谢途径。研究显示，PPI可抑制CYP2C19活性，从而改变氯吡格雷药代动力学ThrombHaemost2009;101:714-719不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响**与对照组相比P<0.05n=732n=162n=64n=42PPI降低氯吡格雷的益处？

2009年1月28日，《加拿大医学会杂志》在线发表了一项大型研究显示，氯吡格雷联用PPI增加患者再梗危险（n=13,636）

该研究同时发现患者服用omeprazole（奥美拉唑），lansoprazole（兰索拉唑），或rabeprazole（雷贝拉唑）等质子泵抑制剂，会显著增加心脏病的复发率。但没有发现pantoprazole（泮托拉唑）或H2受体拮抗剂等抑酸药有如此副作用2009年3月4日，《美国医学会杂志》（JAMA）发表的另一项大型研究显示，ACS患者在接受氯吡格雷的同时，服用PPI会增加因ACS再次入院的危险(n=8205)PPI降低氯吡格雷的益处？

MEDCO研究：

PPI对于氯吡格雷的影响具有类效应MACEratesbyPPI

PPI

MACErate(%)

Hazardratiop

奥美拉唑

25.11.39<0.0001埃索美拉唑24.91.57<0.0001泮托拉唑29.21.61<0.0001兰索拉唑24.31.39<0.0004ErickJStanek，(SCAI)2009ScientificSe