喹诺酮类抗菌药物合理使用的理性思考

复旦大学附属中山医院复旦大学呼吸病研究所何礼贤喹诺酮类抗菌药物合理使用的理性思考呼吸喹诺酮类药物应用指征的演变

莫西沙星治疗CAP的新证据及其意义如何看待喹诺酮类药物的附加损害喹诺酮类药物应用中值得注意的问题美国CDC－PRSPWG

R-FQs应用指征限于：HeffelfingerJD,etal.ArchInternMed2000;160:1399-408IDSA2003年CAP指南——门诊治疗IDSA2003年CAP指南——门诊治疗IDSA2003年CAP指南——住院治疗ICU

IDSA2003年CAP指南——住院治疗不考虑PA考虑PA对-内酰胺不过敏

-内酰胺＋新大环/呼吸喹诺酮①抗假单胞AB（Pip,Pip/TAZ,IMP,MEP,CFP）+CIP②抗假单胞AB＋AG＋呼吸喹诺酮/大环内酯对-内酰胺过敏呼吸喹诺酮±克林霉素①氨曲南＋LEV②氨曲南＋莫西沙星/加替沙星±AGERS成人下呼吸道感染治疗指南首选次选非重症CAP青霉素±大环内酯类左氧氟沙星氨基青霉素±大环内酯类莫西沙星氨基青霉素/酶抑制剂±大环内酯类没有抗假单胞菌活性的2代或3代头孢±大环内酯类重症CAP无假单胞菌感染风险无假单胞菌活性的3代头孢+大环内酯类无假单胞菌活性的3代头孢+左氧氟沙星或莫西沙星有假单胞菌感染风险抗假单胞菌的头孢菌素或脲基青霉素/酶抑制剂或碳青酶烯类

+环丙沙星EurRespirJ2005;26:1138–1180国外最新指南推荐意见常用指南介绍患者情况推荐意见IDSA/ATS2007CAP门诊患者*单用呼吸氟喹诺酮或ß-内酰胺类+大环内酯住院非ICU患者呼吸氟喹诺酮或

ß-内酰胺类+大环内酯ICU住院患者呼吸氟喹喏酮或

ß-内酰胺类+阿齐霉素如合并铜绿假单胞菌感染联合抗绿脓活性的喹喏酮IDSA/ATS2005HAP早发HAP莫西沙星，环丙沙星，左氧氟沙星或头孢菌素，亚胺培南，氨苄西林/舒巴坦合并铜绿假单胞菌感染迟发HAP联合抗绿脓活性的喹喏酮(环丙沙星)Gold2007AECOPD急性加重患者ß-内酰胺酶抑制剂、氟喹诺酮类、第二、三代头孢菌素类、2003年IDSA腹腔内感染治疗指南复杂性腹腔感染患者联合方案：氟喹诺酮类＋甲硝唑*既往3月使用过抗菌药物我国最新指南推荐意见常用指南介绍患者情况部分推荐意见社区获得性肺炎指南(2006年)年龄≥65岁，存在基础疾病的患者呼吸喹诺酮类医院获得性指南草案(1999)患者入院时不存在、也不处感染潜伏期,而于入院48h后在医院发生肺炎的患者轻、中症HAP:呼吸氟喹喏酮围手术期抗菌药物治疗指南(2006)泌尿外科手术患者环丙沙星1stPenicillinPatientTreated第一例青霉素耐药报导红霉素发现1952年第一例红霉素耐药报导CiproFDAApproved(Bayer)FirstLevoUSResistantisolateReport肺炎链球菌耐药时间线24yrs15yrs2yrs“莫西沙星被证实可以同时作用于DNA拓扑异构酶II、拓朴异构酶IV而发挥抗菌功效。因此，我们现在已经拥有了可用于临床的、具有双重靶位作用，耐药产生低且安全性好的氟喹诺酮类药物。”－－Fisher,Heaton等，2004莫西沙星-

真正双重靶位作用的喹诺酮J.M.BLONDEAUetal,JournalofChemotherapyVol.16-Sn.3(1-19)-2004MIC（multipleofwildstainforQA）cross-resistanceparallel（A-B）dissociated（A-C）1416wildwildwild1ststepmutant1ststepmutant2ndstepmutant2ndstepmutant2ndstepmutantQAQBQCCMI2005;11:262交叉耐药是限制新喹诺酮类临床使用的主要担心和顾虑。8-甲氧基FQs（莫西、加替）减少耐药突变的选择，可以是耐药分离，而不是平行交叉耐药，因此可以减少对交叉耐药的担心和顾虑CMI2005;11:256-280年度报告无莫西沙星耐药监测数据：王辉于2007年发表的最新数据显示：莫西沙星对肺炎链球菌(包括PRSP)的敏感率为100%加拿大连续9年监测数据显示，莫西沙星对呼吸道致病菌耐药率低莫西沙星对呼吸道致病菌耐药率低CanadianBacterialSurveillanceNetwork，March2006%Resistant莫西沙星左氧氟沙星社区获得性呼吸道感染致病菌药敏监测结果莫西沙星对肺炎链球菌耐药菌株的敏感率为100％抗菌药物PSSP(N=213)S%MIC范围PISP(N=96)S%MIC范围PRSP(N=102)S%MIC范围青霉素100.008-.0640.125-102-4阿莫西林/克拉维酸99.5.008-490.6.008-453.9.032-8头孢克洛91.3.125-5126.2.25-5122.9.5-512头孢丙烯98.2.032-3218.8.064-322.9.064-64头孢曲松100.016-187.5.032-1657.8.032-32阿奇霉素11.9.032-5127.3.03-51202-512左氧氟沙星100.25-296.9.5-16100.5-1莫西沙星100.064-0.597.9.064–21000.032-0.25王辉等。中华检验医学杂志。2007年11月第11期第1243页-1247页CanadianBacterialSurveillanceNetwork，March2006莫西沙星的使用可能会降低耐药总体氟喹诺酮使用量左氧氟沙星使用量莫西沙星使用量左氧氟沙星耐药率10000/人处方量耐药菌株(%)莫西沙星耐药率抗菌谱广，可覆盖呼吸道感染常见致病菌（包括非典型病原体）对肺炎链球菌高度敏感（包括耐药肺炎链球菌）充分的证据表明单用新呼吸氟喹诺酮较单用大环内酯或头孢菌素能显著降低病死率对严重感染，包括肺炎链球菌肺炎菌血症效果明显。2008新版Fishman’s肺病学写道：组织浓度高，临床疗效好于药敏的预期。UpdateofPracticeGuidelinesfortheManagementofCImmunocompAdultsIDSAguidelines.CID.2003指南推荐的理论依据评述Breakpointsettingisstillnotanexactscience呼吸喹诺酮类药物应用指征的演变

莫西沙星治疗CAP的新证据及其意义

如何看待喹诺酮类药物的附加损害喹诺酮类药物应用中值得注意的问题覆盖非典型病原体患者死亡率较不覆盖组死亡率低7％P<0.01

ForestWAetal.AmJRespirCritCareMed.2007;175:1086-1093.N=2220N=658未覆盖覆盖死亡率(%)经验性联合氟喹喏酮类等可覆盖非典型病原体抗菌药物可降低患者死亡率MOTIV研究目的：莫西沙星vs

头孢曲松＋左氧氟沙星的疗效方法双盲RCT733例中重度CAP患者莫西组368例，莫西400mgIV/POq.d.对照组365例，头孢曲松2gq.d.＋左氧氟沙星500mg.疗程7－14天MOTIV:研究设计治疗前治愈访视治疗后第5–7天第3–5天分层随机化PSIIV&V(≥50%)莫西沙星400mgIV/PO1次/天(4–14天)左氧氟沙星500mgIV/PO2次/天+CTX2g1次/天

(4–14天)莫西沙星

400mgIV/PO1次/天

(4–14天)左氧氟沙星

500mgIV/PO2次/天

+CTX2g1次/天

(4–14天)临床评价晚期随访治疗后第21–28天CAP患者

PSI分数>IIPSIIII(<50%)Cmax

与ECGx3服药后15min，第1和第3天ClinicalInfectiousDiseases2008;46:000–000莫西沙星治疗中重度CAP患者

临床治愈率与对照组相当TARGET研究:

莫西沙星i.v.

治疗CAP开放的多中心III期试验莫西沙星

400mg每日一次与阿莫西林/克拉维酸

1.2g每日3次+/-克拉霉素500mg每日2次，7–14天疗程

后续静脉/口服治疗入选标准

门诊肺炎患者或入院48小时之内发现的肺炎病人FinchR,etal.AAC2002;46:1746-54莫西沙星(N=258)对照(N=280)95%CI治疗转换日(临床好转)239/258(92.6%)247/280(88.2%)--随访(临床治愈)216/258(83.7%)*208/280(74.3%)*2.6%;16.3%可进行微生物学评价的患者(TOC)**60/64(93.8%)58/71(81.7%)1.2%;22.9%可进行微生物学评价的患者(随访)***54/64(84.4%)50/71(70.4%)0.0%;27.9%TARGET研究:莫西沙星静脉给药治疗CAP–有效性(2)其它有效性数据(PP人群)*includesmissing/notevaluablecases;non-respondersincludedintest-of-cure;**test-of-cure=5-7daysafterendoftreatment;***days21-28afterendoftreatment

莫西沙星(N=64)对照(N=71)成功（清除）60(93.7%)*58(81.7%)无效4(6.3%)13(18.3%)TARGETstudy:莫西沙星静脉给药治疗CAP–细菌学效果可进行细菌学评价人群的治愈试验的细菌学效果

(治疗后5–7天)*statisticallysignificantP<0.05评述CAP治疗一直存在争议：覆盖非典型病原体是用RFQs还是MAL？单药治疗还是联合治疗？上述研究提供了新证据。虽然最近有研究提示联合MAL降低死亡风险，但仅是回顾的。FQs同时作用于胞外和胞内病原体，其重要意义在临床上得到证明和价值体现。细菌性肺炎是否需要覆盖不典型病原体1998～2001年2,209住院病人血培养阳性细菌性肺炎Results:起始抗菌药物治疗覆盖不典型病原体是独立的降低30-day死亡率(OR0.76;95%CI,0.59~0.98;p=0.03)30d出院率

(OR,0.67;95%CI,0.51~0.89;p=0.02)相关因素进一步分析有益的抗菌药物是大环内酯类而不是氟喹诺酮类或四环素类.大环内酯类降低住院死亡风险(OR,0.59;95%CI,0.40to0.88;p=0.01),30-day死亡率(OR,0.61;95%CI,0.43to0.87;p=0.007),和

30d出院率(OR,0.59;95%CI,0.42~0.85;p=0.004).(CHEST2007;131:466–473)呼吸喹诺酮类药物应用指征的演变

莫西沙星治疗CAP的新证据及其意义如何看待喹诺酮类药物的附加损害

喹诺酮类药物应用中值得注意的问题抗菌药物与附加损害的相关性MRSAVRE产ESBLs菌株MDR铜绿假单胞菌MDR不动杆菌难辨梭状芽孢杆菌（CDAD）三代头孢菌素喹诺酮极少数文献报道哌拉/他唑巴坦的使用与上述耐药菌株的发生相关真菌的定植和感染FQ与MDRP的相关性一项病例-对照研究，分析多重耐药铜绿假单胞菌（MDRP）产生的危险因素结果:15天前使用过的抗菌药MDRP组(n=44)敏感组(n=68)P值氟喹诺酮15100.016结论：喹诺酮类药物与产生MDR铜绿假单胞菌具有相关性EmerInfectDis2005,11:1197-1204EmerInfectDis2005;11:1197-1204哌拉/三唑巴坦可减少VRE定植和感染干预研究——减少头孢他啶用量,增加哌拉/三唑巴坦用量哌拉/三唑巴坦替换三代头孢菌素,可降低VRE的检出率BradleySJ,etal.JAntimicrobChemother.1999Feb;43(2):261-6.巴塞罗那某医院抗菌药物干预研究

Pena,etal.AntimocrobAgentsChemother1998;42:53-8注：93年9月减少三代头孢菌素使用增加亚胺培南的使用

94年1月哌拉西林/三唑巴坦加入干预，与亚胺培南同时使用

94年5月开始增加哌拉西林/三唑巴坦用量，同时减少亚胺培南和三代头孢菌素使用后，ESBLs发生率才开始明显下降JInfectDis2004;189:1113-8厄他培南:在OASISI

亚研究中发生耐药风险最小DiNubileMFetalEurJClinMicrobiolInfectDis2005;24:443–449.厄他培南哌拉西林/他唑巴坦百分比基线治疗结束治疗后2周024140%68%耐药%产ESBL菌%耐药1012(n=162)(n=155)(n=133)(n=133)(n=155)(n=162)(n=160)(n=156)(n=133)(n=133)(n=156)(n=160)0.6%0%0%0.6%0.8%0.6%0.6%0.8%12.2%4.5%2.6%%产ESBL菌%耐药人群%产ESBL菌%耐药人群评述抗菌药物附加损害值得高度关注，但目前的研究资料混乱，存在很大偏倚。生态研究需要新思路新方法新设计。不应藉此进行商业竞争和攻讦。