第七章-医药企业质量管理

第七章医药企业

质量管理第一节质量

与质量管理一、质量（一）产品质量1、质量的定义广义的质量只指产品、过程或服务满足规定要求的特征的总和。可分为产品质量和工作质量。狭义的质量是指产品质量。包括内在质量特征外部质量特征产品质量是指产品适合于规定用途，满足社会和人们一定需要的特征。工作质量是指企业的管理工作、技术工作和组织工作对达到质量标准和提高产品质量的保证程度。质量定义IS08402-1994《质量管理和质量保证术证》中对“质量”作了如下的定义：“反映实体满足明确或隐含需要能力的特性的总和”。理解质量的定义（1）在合同环境中，需要是规定的，而在其他环境中，隐含需要则应加以识别和确定。（2）在许多情况下，需要会随时间而发生改变，这就要定期修改规范。（3）需要通常被转化为有规定准则的特征和特性。需要也可以包括：适用性、可靠性、维修性、安全性、经济性和环境等方面。（4）“质量”术语既不用来表达在比较意义上的优良程度，也不用于定量意义上的技术评价。（5）产品质量特性是衡量产品属性的具体表现，是帮助识别或区分各种实体的一种属性。2、药品质量是指它的产品质量形式。通常以药典标准、部颁标准、地方标准或合同规定来衡量药品质量。药品质量的描述有两种形式：一是能够以数值表示的质量特征，如药品含量、硬度、pH值等，通常称为产品质量特性值或质量指标。二不能用数量表示的质量特性，例如色泽、结晶的整齐与否等，一般就简称为质量特性。药品质量特性（1）安全性（2）有效性（4）均一性（3）稳定性（二）工序质量和工作质量1、工序质量是指企业为保证生产质量符合技术要求的产品，所具备的全部手段和条件，它表明工序的主要质量因素对产品质量的保证程度（1）人（man）（2）原材料（material）（3）设备（machine）（4）方法（method）（5）检测手段（measurement）（6）环境（environment）。2、工作质量工作质量是指企业的管理工作、技术工作和组织工作对达到质量标准和提高产品质量的保证程度。（三）产品质量形成朱兰螺旋对产品质量形成给予了五个方面的启示（1）质量形成过程是一个系统，要用系统的观点来进行质量管理（2）产品质量要不断改进，不断提高。（3）全过程的质量管理（4）质量管理是一个社会系统工程（5）质量管理应以人为主体二、质量管理（一）质量管理的概念美国费根堡姆：“质量管理是把一个组织内部各个部门在质量发展、质量保持、质量改进的努力结合起来的一个有效体系，以便使生产和服务达到最经济水平，并使用户满意。”日本石川馨：“用最经济的方法，生产适合买方要求质量的产品，并且为研制买方满意的产品进行设计、生产、销售和服务。”实际上，质量管理就是指为保证和提高产品质量或工作质量所进行的各项工作的总称。质量管理的定义ISO9000-200标准对质量管理的定义是：“在质量方面指挥和控制组织的协调活动”。质量管理是组织通过制定质量方针、质量目标，并威实现规定的质量目标进行质量策划，实现质量控制和质量保证，开展质量改进的全部活动。（二）质量管理理论的发展第一个阶段是质量检验阶段。时间大约是二十世纪初。第二个阶段是统计质量控制阶段。时间大约是二十世纪四十年代以后第三个阶段是全面质量管理阶段。时间是二十世纪六十年代以后全面质量管理的特点：１、管理的对象是全面的２、质量管理的范围是全面的３、参加质量管理的人员是全面的４、管理质量的方法是全面的（三）我国医药企业质量管理我国医药企业的质量管理大致可以划分为三个阶段：20世纪50年代以前的医药企业质量管理是一种传统的经验管理，没有成文规章。20世纪50年代以后，我国医药企业进入质量检验阶段，逐步形成了医药企业的质量标准、建立了质检机构。20世纪90年代以来，我国医药企业的质量管理逐步进入全面质量管理价段医药企业全面质量管理１、一切为用户服务２、以预防为主３、一切以数据为依据。４、按ＰＤＣＡ管理循环办事三、质量体系（一）ISO9000族标准

ISO9000标准总结了工业发达国家在质量管理方面的先进经验，主要用于企业质量管理体系的建立、实施和改进，为企业在质量管理和质量保证方面提供指南

ISO9000质量管理和质量保证系列标准是国际标准化组织ISO（InternationalOrganizationforstandardization）于1987年公布的。ISO9000族标准包括了约25类标准，其中ISO9001、ISO9002、ISO9003标准，针对企业产品生产的不同过程，制订的三种模式化的质量保证要求，作为质量管理体系认证的审核依据。ISO9001-87质量体系—设计/开发、生产、安装和服务的质量保证模式ISO9002-87质量体系—生产和安装的质量保证模式ISO9003-87质量体系—最终检验和试验的质量保证模式ISO9000标准总结了工业发达国家在质量管理方面的先进经验，主要用于企业质量管理体系的建立、实施和改进，为企业在质量管理和质量保证方面提供指南（二）质量体系ISO9000对质量体系的定义是：“为实施质量管理所需的组织机构、职责、程序、过程和资源。”质量体系的内涵（1）质量体系不仅包括组织结构、职责、程序等软件，还包括“资源”。（2）质量体系是为实施质量管理而建立和运行的，并不包括质量方针的制定。（3）原则上，一个组织的质量体系只有一个，（4）质量体系的建立和健全必须结合本组织的具体特点和内外部环境来考虑（三）质量体系的实施1、质量体系的建立（1）建立质量体系的基本要求具有系统性、过程控制的连续性、符合经济型、保证适用性、具有可操作性（

2）质量管理组织建立质量体系，首先要建立质量管理组织，是确责任范围，然后，给每一个人以行动目标和行动方案。战略管理体系的工作程序：①将质量规划传达到有关部门，转化为各部门的目标和计划；②将质量要求和任务分配到各部门；③质量部门首先按照质量要求和任务建立工作程序；④质量部门协助和辅导各部门完成工作程序和质量系统；⑤检查各个工作文件和程序是否符合质量标准的要求，不断改进；⑥定期检查工作程序的执行情况。（3）质量文件系统质量体系还要建立一套完整的文件系统，这是管理的基础，凡是要做的都要写下来，凡是写下业都要做到。质量文件系统的结构由一般到具体，可以分为四个层次：

①质量手册②质量程序③作业指导书④表格和记录2、质量审核与质量认证（1）质量审核：质量审核的主要内容是看质量系统是否在有效的运转，包括生产过程的各个控制环节，是否遵守标准的生产程序，是否具备标准的生产条件等，一切与质量有关的区域都要安排内部质量审核。（2）质量认证“认证”是为确信产品或服务完全符合有关标准或技术规范而进行的第三方机构的证明活动。第二节我国医药

企业产品质量标准一、《药品生产质量管理规范》（GMP）《药品生产质量管理规范》原名为“GoodPracticeintheManufacturingandQualityControlofDrugs”,简称“GoodManufacturingPractice”。为人们把这一制度称为GMP（一）GMP概述

1、GMP的由来GMP是医药实践经验、教训的总结和人类智慧的结晶。药品生产过程质量控制和质量保证的大量实践经验，导致一套规范化管理制度的形成。最早的GMP是美国坦普尔大学六名教授提出的，仅作为FDA内部文件，美国国会于1963年颁布为法令

975年11月WHO正式颁布GMP。1977年第28届世界卫生大会时WHO再次向成员国推荐GMP，并确定为WHO的法规。2、GMP的特点（1）GMP的条款仅指明了要求的目标，而没有如何达到这些目标的解决办法。（2）GMP的条款是有时效性的。（3）GMP强调药品生产和质量管理法律责任，（4）GMP强调生产过程的全面质量管理（5）重视为用户提供全方位、及时的服务。（二）我国GMP的主要内容1、我国GMP简介我国的GMP共14章内容，这些内容依次对药品生产全过程中凡是可能影响药品质量的因素都作了明确的规定，并具备相当的指导性和可操作性。2、我国GMP的内容体系（1）从专业性管理的角度，GMP分为两大方面一是对原材料、中间品、产品的系统质量控制，主要办法是对这些物质的质量进行检验，并随之产生了一系列工作质量管理。另一方面是对影响药品质量的，生产过程中易产生的人为差错和污物异物引入，进行系统严格管理，以保证生产合格药品。前者被称为质量控制，后者被称为质量保证。（2）从硬件和软件系统的角度可以将GMP分为硬件系统和软件系统。硬件系统主要包括人员、厂房、设施、设备等的目标要求，这部分涉及必需的人财物的投入，以及标准化管理在实践中硬件部分涉及较多的经费，涉及该国、该企业的经济能力软件系统主要包括组织机构、组织工作、生工艺、记录、制度、方法、文件化程序、培训等，可概括为以智力为主的投入产出。软件通常反映出管理和技术水平问题（三）我国医药企业实施GMP的必要性和意义1、我国医药企业实施GMP的必要性（1）药品的专用性。（2）药品质量的严格性。（3）药品质量检验的专业性。（4）药品的时效性。（5）药品消费的特殊性。2、我国医药企业实施GMP重要意义（1）有利于企业新药和仿制药品的开发。（2）有利于提高科学的管理水平，促进企业人员素质提高和增强质量意识，保证药品质量。（3）有利于提高企业和产品的声誉，提高竞争力，特别是有利于药品的口。（4）有利于企业提高经济效益（5）有利于为制药企业提供一套药品生产和质量管理所遵循的基本原则和必需的标准组合，有助于企业管理现代化。（6）对我国医药事业具有重要意义。二、药品质量标准与不良反应监测（一）药品不良反应监测药品不良反应（又称ADR）的严重性，是随着药品品种和数量增多而日益被人们认识的。世界卫生组织对药物不良反应作如下定义：因药物产生的任何有害或不需要的反应统称为药物不良反应（adversedrugreaction）。进一步解释为：质量合格药品在正常用法、用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。药品不良反应分为类两类：已知的和新的药品不良反应（指药品使用说明书或有关文献资料上未收载的不良反应）。药品不良反应监测目的是保障公众用药安全，为药品再评价、淘汰药品和临床用药提供信息。（二）药品质量标准与不良反应监测

（1）我国对药品的质量规定有强制标准，国家药品标准直接影响到上市药品质量控制水平的高低，直接影响能否保证上市药品的安全有效。（2）医药企业开展参与药品不良反应监测活动，是企业承担社会责任的具体体现，是塑造企业品牌，树立质量形象的重要途径，也体现药品生产经营的质量要求。第三节

质量控制方法一、质量特性值与质量波动（一）质量特性值药品的质量特性值通常用数量指标来描述，习惯上称为数据。根据质量指标性质的不同，质量特性值可分为计数值和计量值两类。1、计数值当质量特性值只能取一组特定的数值，而不能取这些数值之间的数值时，这样的特性值称为计数值。计数值可进一步分为计件值和计点值。计件值是指产品进行按件检查时所产生的属性，如一批产品中的合格数、废品数等；计点值是指每件产品中质量缺陷的个数等。2、计量值当质量特性值可以取所定范围内的任何一个可能的数值时，这样的特性值称为计量值，如长度、温度、重量等。（二）质量波动1、质量波动的概念人们在实践中逐步认识到，在生产制造过程中，生产出绝对相同的两件产品是不可能的。无论把环境和条件控制得多么严格，无论付出多少努力，追求绝对相同的目标都是徒劳的，它们总是多少存在差异。这就是质量特性的固有本性——波动性，也称变异性。2、质量波动的原因（1）偶然性原因：偶然性原因是一种不可避免的原因，经常对质量变异起着细微的作用。这种原因带有随机性，测量困难，也不易消除，如操作者动作的不稳定性等。（2）系统性原因：系统性原因与偶然性原因相对应，是一种可以避免的原因。在生产制造过程中，出现这种因素，说明实际上生产过程已经处于失控状态，这种原因对质量波动的影响大，但容易识别，可以消除。3、正常波动实践证明，在正常波动下，生产过程中产品质量特性值波动的趋势大多服从正态分布。因此，正态分面是一个最重要、最基本的分面规律。（1）正态分布的基本参数：正态分布图形是一条中间高、两边低的“钟形”状态曲线，它具有集中性、对称性和有限性特点。正态分布由两个参数决定：1）均值，μ——衡量分布的集中趋势，在子样中即平均值Ｘ。2）标准差，σ——偏差，反映数据的离散程度，在子样中用标准偏差S代替。（2）3σ原则：正态分布曲线与坐标横轴所围成的面积等于1。在μ±σ范围内的面积为68.26%；在μ±2σ范围内的面积为95.45%；在μ±3σ范围内的面积为99.73%。二、质量控制的工作方法——PDCA循环（一）PDCA循环的四个阶段PDCA循环表示的是质量控制中计划（plan）、执行(do)、检查(check)、和处理(action)过程的工作逻辑，它是由美国质量管理专家戴明发明的，所以又称戴明环。PDCA循环四个阶段和八个步骤1、计划阶段（p）（1）分析质量现状，找出存在问题。（2）分析造成质量问题的各种影响原因或因素（3）从各种影响原因或因素中找出主要原因或主要因素（4）针对主要原因或因素，制定对策。对策的制定应综合考虑：why即为什么要制定？what即目标是什么？where即在何处执行？when何时执行？who即由谁执行？how即如何执行？此即“5W1H”。2、实施阶段（D）此阶段即认真按计划措施去实施并记录执行结果。3、检查阶段（C）此阶段要将执行的结果同计划的质量目标进行对比检查，找出差距，发现问题。4、处理阶段（A）1）将成功的经验、失败的教训，作为标准处理，以巩固取得的成果和防止再发生同类问题。（2）提出尚未解决的问题，转入下一轮的PDCA循环继续解决。（二）PDCA循环两个特点ＰＤＣＡ循环有两个特点：①大环套小环，ＰＤＣＡ能应用于企业的各个方面和各个层次，整个企业的质量管理运作是一个大的ＰＤＣＡ循环，而其中的某一车间或部门乃至个人的行动也按ＰＤＣＡ循环进行，形成大环套小环的综合循环系统，相互推动。②螺旋式上升，每次ＰＤＣＡ循环都不是在原地踏步，而是每次循环都能解决一些问题，下次循环就在一个较高的层面上进一步解决新的问题。所以，它在不断循环的同时，还在不断上升，呈螺旋上升状态。三、质量管理的统计技术与方法（一）定性技术与方法1、因果分析图法A、适用的管理活动：在进行质量分析时，如果

通过直观方法能够找出属于同一层次的有关因素的主次关系(平行关系)，就可以用排列图法。但往往在因素之间还存在着纵的因果关系，这就要求有一种方法能同时理出两种关系，因果分析图就是根据这种需要而构思的。B、内涵：因果分析图形象地表示了探讨问题的思维过程，利用它分析问题能取得顺藤摸瓜，步步深入的效果。即利用因果分析图可以首先找出影响质量问题的大原因，然后寻找到大原因背后的中原因，再从中原因找到小原因和更小的原因，最终查明主要的直接原因。C、基本说明：应用因果图进行质量问题分析一般有以下几个步骤：确定要分析的问题、分析作图、找主要原因D、相应的表格或其他:因果图的基本格式由特性,原因,枝干三部分构成2、分层法又称分类法，是质量管理中常用来分析影响质量因素的重要方法。在实际生产中，影响质量变动的因素很多，这些因素往往交织在一起，如果不把它们区分开来，就很难得出变化的规律。用分层法，可使数据更真实地反映实施的性质，有利于找出主要问题，分清责任，及时加以解决。在实际应用分层法时，研究质量因素可按操作者、设备、原材料、工艺方法、时间、环境等方法进行分类。（二）定量统计技术与方法1、统计分析表统计分析表就是利用统计表对数据进行整理和初步分析原因的一种常用图表。其格式可以根据产品和工序的具体要求来灵活确定。这种方法简单，但是很实用、很有效。运用这种方法时常用的统计表主要有：Ａ、缺陷位置调查表；Ｂ、不良品原因统计表；Ｃ、按不良品项目分类调查表；2、排列图法又称主次因素分析法、帕洛特图法，它是找出影响产品质量主要因素的一种简单而有效的图表方法。排列图是根据“关键的少数和次要的多数”的原理而制做的。也就是将影响产品质量的众多影响因素按其对质量影响程度的大小，用直方图形顺序排列，从而找出主要因素其结构是由两个纵坐标和一个横坐标，若干个直方形和一条折线构成。左侧纵坐标表示不合格品出现的频数（出现次数或金额等），右侧纵坐标表示不合格品出现的频数（出现次数或金额等），横坐标表示影响质量的各种因素，按影响大小顺序排列，直方形高度表示相应的因素的影响程度（即出现频率为多少），折线表示累计频率（也称帕洛特曲线）。通常累计百分比将影响因素分为三类：占0%～80%为A类因素，也就是主要因素；80%～90%为B类因素，是次要因素；90%～100%为C类因素，即一般因素。由于A类因素占存在问题的80%，此类因素解决了，质量问题大部分就得到了解决。某酒杯制造厂对某日生产中出现的120个次品进行统计，做出排列图3、直方图法直方图是按收集到的质量特性数据按相等的间距，分成若干组，以组距为底边，以组内数据的个数为高，绘制成一系列矩形表示的统计图，以便直观地观察数据的分布，分析、判断生产过程是否正常的一种图解方法。直方图的绘制方法Ａ收集数据。从加工的产品（母体）中随机抽取几个样品（至少５０个），一一检测，并收取数据，找出其中最大值Ｘｍａｘ和最小值Ｘｍｉｎ。Ｂ数据分组。根据经验，一般取５０－１００个数据时可分６－１０组；１００－２００个数据时分７－１２组。这样能叫好地反映数据的分布情况。Ｃ计算组距。即组与组之间的间隔。用ｈ表示组距，Ｋ表示分组数，则有：ｈ＝（Ｘｍａｘ－Ｘｍｉｎ）／ＫＤ确定各组的上下界限。方法如下：先确定第一组的上下界限，计算公式为Ｘｍｉｎ±ｈ／２；然后依次计算其余各组上下界限。即第一组的上限值作为第二组的下限值，第二组的下限值加组距作为第二组的上限值，依此类推。Ｅ列频数分布表。统计各个实测数据落入各组的频数。计算和填表。Ｆ计算平均数Ｘ和标准偏差ＳＧ画直方图。横坐标表示质量特性值，纵坐标表示频数，以各组频数为高，组距为底，从左至右依次画出一系列直方形，即为直方图。直方图的应用：通过观察图的形状判断生产过程是否稳定，预测生产过程的质量看图形本身的形状；用公差（标准）要求与之比较。常见的直方图分布图形有六种：Ａ对称型，中间是顶，左右对称，呈正态分布，是理想的图形；Ｂ锯齿型，这是由于测量方法或读数有问题，以及分布不当引起的；Ｃ偏向型，图形峰点偏向一侧，经常是由于操作者习惯造成的；Ｄ孤岛型，表明工序有异常，可能加工条件发生了变化；Ｅ双峰型，一般是由于数据分层不当，使得两个不同分布的数据混在一起造成的；Ｆ平顶型，这往往是生产过程中由于某种缓慢变化的系统原因造成的。４、相关图法A、适应的管理活动：相关图是表示两个变量之间关系的图，又称散点图，用于分析两测定值之间相关关系，它具有直观简便的优点。通过作相关图对数据的相关性进行直观地观察，不但可以得到定性的结论，而且可以通过观察剔除异常数据，从而提高用计算法估算相关程度的准确性。B、内涵：观察相关图主要是看点的分布状态，概略地估计两因素之间有无相关关系。C、基本说明：通过观察相关图主要是看点的分布状态，概略地估计两因素之间有无相关关系，从而得到两个变量的基本关系，为质量控制服务。D、相应的表格或其他工具：图形(a)和(b)表明X和Y之间有强的相关关系，且图形(a)表明是强正相关，即X大时，Y也显著增大；图形(b)表明是强负相关，即X增大时，Y却显著减小。图形(c)和(d)表明X和Y之间存在一定的相关性。图形(c)为弱正相关，即X增大时，Y也大体增大；图形(d)为弱负相关，即X增大，Y反会大致减小。图形(e)表明X和Y之间不相关，X变化对Y没有什么影响。f)表明X和Y之间存在相关关系，但这种关系比较复杂，是曲线相关，而不是线性相关。四、过程质量控制过程质量控制是指为把产品质量特性值控制在一定范围内，使过程质量长期处于稳定状态而开展的作业技术和活动。它的作用就是要保证产品质量特性值接近100%地符合标准。（一）工序能力和工序能力指数

1、工序能力是工序在正常条件和稳定状态下，产品质量波动的数量表示，它反映工序保证产品质量的能力。B=6σ式中，B为工序能力，σ表示处于稳定状态下工序（总体）的标准差。当样本N≥50时，用样本的标准差S近似地表示工序（总体）的标准差σ，记作B=6S。

2、工序能力指数工序能力数是工序质量要求与工序能力的比值，表示工序能力满足标准要求的程度。当数据分布中心μ(即样本平均值Ｘ)与质量公差中心M重合时，可直接运用定义计算工序能力指数CP：式中：TU表示公差上限；TL表示公差下限当数据分布中心μ（即样本均值X）与公差中心M不重合时，其偏移量记为∑，