2024年化学制药工艺学教案

青岛科技高校老师授课教案

课程名称：化学制药工艺学

课程性质：必修

授课老师：吴汝林

老师职称：高级工程师

授课对象：制药工程专业

授课时数：32学时

教学日期：2024/2024学年第2学期

采纳教材：化学制药工艺学

授课方式：课堂协助多媒体教学

第一章绪论

本章说明：

1、本章节的教学目的与要求

驾驭化学制药工艺学探讨的内容；

熟识化学制药工业的特点；

了解化学制药工业的特征与发展方向。

2、本章授课的主要内容

化学制药工艺学探讨的内容，学习这门学科的重要性，化学制药工

业与其它化学行业的区分，对目前化学制药的世界发展动向保证学生

有确定的了解。

通过本门课的学习，学生能建立化学合成药物探讨及生产的方法和

途径。以典型案例讲解，明确化学合成药物工业化生产的学问，提高

在实际工作中分析问题和解决问题的实力。

3、本章重点：化学制药工艺学探讨的内容及化学制药工业的特点。

本章难点：新药研发的步骤和程序。

4、采纳多媒体课件协助教学

5、参考教材：

陈建茹主编，化学制药工艺学北京：医药科技出版社1996

王效山王建主编，制药工艺学北京：科学技术出版社2024

第一节化学制药工艺学的探讨对象和内容

一、什么是化学制药工艺学

探讨化学合成药物的合成路途，工艺原理，工业生产过程，实现生产过程最优化的

一门科学。

涉及学科：有机化学分析化学物理化学药物化学药物合成反应制药化工过程

及设备，它与其它化工学科及医学、生物学有着不行分割的联系。

二、化学制药工艺学探讨的内容

1制定出药物及其工艺路途（包括仿制药物和创新药物）探讨方案

依据遴选药物周密的调查探讨如药理作用

临床疗效

药物特性

已有的合成路途等

写出调查报告，并进行信息搜集工作，创建性的设计及选择出工艺路途。

2开展试验室工艺探讨

对单元反应操作方法工艺技术条件设备要求劳动爱护平安生产及

“三废”防治等进行考察，进行数据分析整理，完成各项工作指标，最终形成试验

室工作报告

3中试放大确定生产工艺的工业化生产线

4试生产稳定后制定出该产品的生产工艺规程

三、合成药物生产特点

1品种多、更新快

2生产工艺困难

3须要的原辅材料多

4产量一般不大，基本上采纳间歇生产方式

5产品质量要求严格

基本上与其它化学工业有相像的生产特点，但生产工艺更为困难，技术

要求更高，很多原辅材料、中间体又常常是易燃易爆有毒，因此对防火、防爆、平

安生产、劳动爱护及操作方法、工艺流程、设备常有特殊要求，常常是数吨、数十

吨原辅材料才出一吨成品，因此“三废”处理量大，如何降低“三废”也是工艺探

讨的内容

四、本课程学习应驾驭的内容

驾驭：

1有关化学制药工业中工艺路途的设计、选择、改革及其评价方法

2驾驭中试放大、生产工艺规程及平安生产技术的专业学问

3了解化学合成药物的生产特点、工艺探讨技术、反应条件及影响因素的考

察，把理论学问和实践阅历结合起来，培育分析和解决医药工业生产中实际问题

的实力

4熟识药厂“三废”防治的学问

5做到因地制宜，选择和设计经济合理的工艺路途及最佳工艺条件，使生产

的产品质量和各项技术经济指标达到先进水平如新华制药的PPA生产线，因

技术水平高限制全国市场。并熟识工艺流程和车间工艺设计的学问。

其次节化学制药工业具备的特点

一、化学制药工业的特点

1、化学制药工业是一个以新药探讨与开发为基础的工业,发展速度快于其它

工业。

新药探讨和开发主要包括以下几个方面：

（1）、创制新奇的化学结构类型的新化学人体（NCEs）（突破性新药开发探讨）;

（2）、仿照性新药创制，记载不侵扰别人的专利权的状况下对胜利的突破性

新药进行较大的化学结构修饰，获得新化学本体；

（3）、对已知药物的化学结构进行修饰（延长性探讨开发）：

（4）、应用生物技术开发新的生化药品；

（5）、现有药物的药剂学开发（新辅料、新剂型、新的给药系统和复方制剂）;

（6）、新技术路途和新工艺的开发。

在审批新药时——原料药的生产工艺、质量标准和稳定性都是重要的内容。

2、化学制药工业是利润比较高、专利爱护周密，竞争激烈的工业。

国际上爱护新药的专利法是一种很全面的专利爱护，在专利期内别人无论采纳

何种技术路途或生产工艺都不行以进行仿制，也不允许在此专利的基础上创制新剂

型或新的复方制剂。

1993年1月，我国起先实行新的专利法，对药品实施专利爱护。熟识各国的

专利制度，驾驭药品的专利爱护方法，就可运用专利法为新药探讨开发服务，

新药的开发探讨与其他工业产品相比，具有以下几个显著特征：

（1）高投入、高风险和长周期

10-15年时间，投入3-5亿美元，从10000种化合物中产生。

1990-1996年——日本新药上市98个,美国62个，中国2个。

（2）通用性强，利润年回报率高

（3）仿制比较简洁

二、化学制药工业在化学工业中地位

1、化学制药工业发展历史

三十年头磺胺药物问世

四十年头抗菌素出现，五十年头激素类药物应用，六十年头半合成抗菌素发展

起来

七十年头新有机合成试剂、新技术、新反应的应用，促进了困难的自然药物

的合成，使合成药物的品种和产量快速增长。

近年来医药工业发展更快，高效、特效、速效、低毒药物品种不断增长，适

应医药治疗的须要，品种更新速度加快，但探讨开发的费用也成倍增长。

受专利爱护的新药越来越多。

2、占有的地位

化学制药工业发展速度不仅高于整个工业和化学工业的速度，已成为经济发达

国家的大产业，也是最具有经济活力的产业之一。

第三节国内外化学制药工业发展的特征和趋向

一、国外化学制药工业发展特征和趋向

当今世界制药工业的发展动向可以概括为：高技术、高要求、高速度、高集

中，其中主要特征是.....高技术。

1、新药探讨开发竞争激烈

（IX新药层出不穷，品种更新加快。

如奎诺酮类药物的发展。

★新药探讨与开发的程序：

①临床前探讨与IND（申请作为临床探讨用新药）

主要任务是-一系统评价新的候选药物，确定其是否符合进入人体临床试验的

要求。主要在试验室内进行。

包括药学探讨和病理毒理探讨。

药学探讨-一包括新的候选药物的分析鉴定、质量规格和标准的制订，剂型的

探讨，放大试验及稳定性探讨。

病理毒理探讨--包括药效学探讨，病理作用机制的探讨，药代动力学和药物

代谢的探讨。一般药理学、急性毒性、长期毒性和特殊毒性的探讨。

如药学探讨中，药物的分析鉴定，包括化学结构分析（UV、IR、核磁共振

-—%NMR、”CNUR）、质谱（HS）等。

②临床探讨与NDA（申请作为注册新药）

一般分四期进行，我国分三期进行。

第一期……正常健康人身上进行，应进行人体药代动力学探讨，制定出平安给

药方案。

其次期一一比照治疗试验及扩大对象试验。

第三期---新药试产后的平安性视察期。

立题和和选题是新药探讨和开发的基础

（2）、阿新药创制难度越来越大，管理部门对药品的疗效和平安性的要求越

来越高，探讨开发投资和风险性加大。

（3）、制药工业作为一个高技术行业，须要高学问含量。

探讨人员的的学历越来越高。

2、巨型企业增多

3、重视科技信息，开展预料及新药评价工作

国外制药工业企业的发展更多的依靠独创创建和专利爱护。为了探讨开发出

新品种或先进的生产工艺，信息成为制药工业企业的中心环节，同时还要不断为加强

企业的技术管理和新药评价，确保药品生产的规范化发展。

二、国内化学制药工业发展特征和趋向

1、我国的化学制药工业目前已基本形成了从生产、经营、科研、教化、设计、

质检等比较配套的工业体系。

2、从仿制国外的合成药物起先，我国的化学制药工业已起先向创新化学合成

药发展，但目前仍处于仿制性开发为主的阶段，生产工艺还比较落后，产品质量还

存在确定差距。

3、企业的发展正向大型化和规范化发展，在国际市场上也具有了确定的位置。

4、传统药品（中药）与现代药品（西药或化学合成药）竞争加剧，走中西药

结合中国特色的发展之路。

★本章思索题：

1、什么是化学制药工艺学？

化学制药工艺学探讨的内容包括那些方面？合成药物具有什么样的特点？

2、新药探讨和开发主要包括那些方面？新药探讨和开发的程序？

什么叫仿照性及突破性新药研制？

3、阐述我国化学制药工业的现状和发展前景

其次章药物工艺路途的设计和选择

本章说明

1、本章的教学目的与要求

驾驭化学制药工艺路途的设计、选择及评价方法；

熟识光学异构药物拆分的基本方法；

了解功能团的引入、转化及不对称合成的基本原理。

2、本章授课的主要内容

（1）药物工艺路途的定义，志向药物的工艺路途，开发合成药物

应做的打算工作。

（2）药物工艺路途设计的基本原则，结合已开发药物对设计药物

工艺路途的几种方法进行讲解，如类型反应法、分子对称法、追溯求

源法、模拟类推法等。

（3）光学立体异构药物进行拆分的基本方法。

（4）如何评价已选择药物的工艺路途，结合实际，从合成反应的

类型、步骤、原辅材料供应几个方面尽心综合分析。同时分析“平顶

型”和“尖顶型”的优缺点，如何利用“一勺十会”反应。药物合成总

收率的计算方法。

3、本章重点：驾驭化学合成药物工艺路途的设计、选择及评价方

法；光学异构药物拆分的基本方法。

本章难点：化学工艺路途的设计方法。

4、采纳多媒体协助课件教学

5、参考教材

陈建茹主编，化学制药工艺学北京：医药科技出版社1996

王效山王建主编，制药工艺学北京：科学技术出版社2024

韩长日宋小平，药物制造技术北京：科学技术文献出版社

2000

第一节概述

1、什么是药物的工艺路途

i个合成药物往往可有多种合成路途，在化学制药工艺.匕通常将具有工业

生产价值的合成路途称为该药物的工艺路途或技术路途。

全合成：由结构较简洁的化工原料经过一系列化学过程制得的化学合成弱物

半合成：由具有确定基本结构的自然产物经过结构改造而合成制得的化学合成药

2、设计和选择药物工艺路途的依据

在生产上化学合成药物的工艺路途选择依据两方面：技术先进性和经济合理

性

只有这样，合成途径才能适合于工业化生产，最终所得产品质量、收率、成本才

是最合适的。

志向的药物工艺路途是：

（1）、化学合成途径简易，合成路途短；

（2）、需用的原辅料少且易得，并有足够数量的供应；

（3）、中间体简洁分别出来，质量符合标准，多步反应能够实现连续操作；

（4）、可在易于限制的条件下进行制备，如平安、无毒；

（5）、设备条件要求不苛刻；

（6）、“三废”少，并且简洁治理；

（7）、操作简便，经分别、纯化易达到药用标准；

（8）、收率最佳、成本最低、经济效益最好。

对于老药：要革新、改造原有路途和方法，以提高劳动生产率，降低消耗和

成本

对于新药：经过药理试验、临床试用，则需设计或选择一条适合于工业生产

的工艺路途

新药创制与生产探讨的区分

新药创制：通过筛选，首先发觉先导化合物，然后合成一系列目标化

合物。合成化合物须要的数量不多，只需数克，以供药理筛选，合成速度

是主要冲突。起先进入临床试用阶段（探讨性新药，IND）,须要数量也不

多。它只考虑试验室合成的难易、产品质量、稳定性和药效凹凸等。

生产探讨：疗效已通过药理、临床等一系列探讨所确定，面临的主要

问题是驾驭确定规模的生产技术，它不仅要考虑化学合成的可能性，更重

要的是必需符合工业生产的要求。

3进行药物生产工艺路途的设计和选择，要做好以下方面的打算工作

A首先进行国内外文献资料的调查探讨和论证工作，并写出文献总结和生产

探讨方案

其内容大致包含五个方面

药理和临床试验的状况

国内外已经发表的各种合成路途和方法，包括原材料来源、制备等

有关各步化学反应的原理、技术条件、影响因素和操作方法及重要设备的

原辅材料、中间体和产物的理化性质，包括光谱数据、化工常数及各种有

毒物质的毒性作用和防护方法等，如没有，应列入探讨支配

产品质量标准和分析方法以及原辅材料和中间体的规格、精制方法等

B对文献材料加强综合分析，不为其条条框框所束缚，擅长发觉问题，勇于提

出设想。主动采纳新技术，如生物技术（主要包括基因工程、酶固定化、和厌氧发

酵等），提高化学制药业的技术水平。

C若为仿制药品，还应留意专利方面的状况。

其次节工艺路途的设计

一、药物工艺路途设计的基本内容

针对已经确定化学结构的药物或潜在药物（如IND等），探讨如何应用化学合成的理论

和方法，设计出适合其生产的工艺路途。

包括三方面的内容：

1、对具有活性的自然药物，探讨其全合成和半合成路途；

2、对探讨出的具有临床应用价值的药物，刚好申请专利和合成方法探讨，拿到

新药证书后，尽快进入规模化生产；

3、对引进或正在生产的药物，为降低成本或提高产品质量，在工艺上进行改进

和革新。

药物工艺路途设计的基本原则与途径

采纳有机合成的方法，即从剖析药物的化学结构入手，

然后针对化学结构特点考虑其合成方法。同时对药物发觉过

程、化学结构测定中的一些有关资料及前人的探讨状况作必

要的调查探讨。

药物结构剖析原则

1分清主要部分（主环）与次要部分（侧链），基本骨架与功能基,

以及它们之间的结合状况，找出易拆键部位

2考虑主环的形成方法，基本碳架的组合方式，功能基和侧链的形

成方法与引入依次

3系手征性药物，需考虑其立体构型和不对称合成等

二、几种药物工艺路途设计方法介绍

第一利用类型反应法

1什么是类型反应法一般系指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行

药物合成设计的方法，如功能基形成的单元反应（功能

基的形成、转换和爱护合成反应）和特殊反应（人名反

应），以及各类物质的通用合成方法等

A格氏反应：格氏试剂和醛、酮、酯的加成反应

格氏试剂：结构式为RMgX（c与第H、第HI族原子MgBAl形成具

有极性的共价键）醛酮能与格氏试剂反应形成多

级醇

B傅一克反应：苯环上发生的烷基化、酰基化反应

C卤化反应：有机化合物中氢被卤素取代的反应（一X）

2本方法的适用范围

适合于有明显结构特点及功能基结构特点的化合物。

例①抗真菌药物克霉嗖的合成

克霉哇（Clotrimazole）（I）

------是邻氯代三苯甲基咪喋类化合物，分子中的C-N键是一个易拆建

部位，它可由咪嚏的亚胺基与氯烷通过烷基化反应形成。

可由邻氯苯基一二苯基氯代甲烷（II）与咪哇（III）通过脱氯化氢缩合制得：

中间体（n）的合成是关健，

此中间体文献报道的合成途径：用邻氯苯甲酸已酯（IV）+溟苯进行格氏反应一叔醉

（V）,再经用二氯亚碉氯化制得到（n）。

ClCl

此法优点：产品质量好

缺点：这条工艺路途中应用Grignard试剂，要求高度无水操作，原

材料和溶剂质量要求严格，需平安措施，使生产受到限制。

利用类型反应法可以设计以下合成路途-一

A参考四氯化玻与苯通过氟一克反应一三苯基氯甲烷（VI）的类型反应法，

AICI3

CCI4+3c6H6(C微acci

设计了如下合成路途：

用邻氯苯基三氯甲烷的合成路途

用邻氯甲苯在五氧化磷催化作用下用氯气氯化制得化合物（VD,进而利用

叙一克反应制得中间体（II）

,ci,早〉氏

（1）（1）

此法优点：路途间捷，收率良好，原料来源也便利。

缺点：由氯代甲苯制造邻氯代苯基三氯甲烷（VII）的氯化一步，不仅氯化

温度高（180℃），而且氯化尾气中未反应的氯气含量也高，消耗大大超过理论量，并

需实行平安措施处理尾气，增加了成本。

B以邻氯苯甲酸为原料的工艺路途

经过二次氯化和二次筑一克反应制备出关健中间体（II）

（I>

此法优点：条件缓和，原材料易得，收率较高，四步总收率为理论量的60%,成

本也较低，更加适合于工业化生产。

缺点：合成步骤较长。

其次追溯求源法（又称倒推法或逆向合成分析）

一什么是追溯求源法

——从最终产品的化学结构动身，将其合成过程一步一步的往前推导和演绎

其步骤如下

最终产品的化学结构

I

首先考虑药物最终一个结合点

I

考虑前一步的中间体（前驱物质）

I

这步中间体经过什么反应制得

不断逆向切断、连接、添加、消退、重排和功能基互换等

I

直制追溯到最终一步前驱物质（即起始原料）为止

起始原料一一一应当是易于得到、价格合理的化工原料、中间体、副产物或自然化合

物.

二追溯求源法的适用范围

有机化合物中具有碳原子一杂原子键的结构，如C-N,C-O,C-S键等

i

上述键比C—C键简洁拆开

从这些易拆键入手，选择结合点，然后追溯求源最终达到已知的简洁的起

始原料，进而设计出药物的合成路途。

三实例分析

咪期苯服的合成

•分析及推导合成路途：

・（1）、咪陛基团可由-CN基团转化；

・2（）、-NH-CO-NH-可由-NH腺化而来：

•（3）、最终推出反应的起初原料为间氨基苯甲精

CN

第三分子对称法

什么是分子对称法

某些药物或其中间体在进行结构剖析时，常发觉分子存在对称性，利用这一

特性可由两个相同的分子经化学反应合成制得。

1、具有典型分子对称结构的化合物

例雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚等二苯乙烯类衍生物都可应用分子对称法设计工

艺路途

见下结构：己烯雌酚和己烷雌酚

盼。巧H-00H

叫c凡

（2-H）

（2-14）为已烷雌酚

己烷雌酚的合成可用下述路途

I

2分子的对硝基苯丙烷在氢氧化钾存在下，用水合腓还原，同时发生缩合与还原反应，生

成3,4一双对氯氨基己烷（2-16）,后者经重氮化、水解转变功能基团制得乙烷雌酚，

QT5)

■氨化,水第、

例：咪嗤苯服合成路途的推导

可设计由一问氨基苯甲懵为起始原料的合成路途(光气胭化、乙二胺环合)。

2、表面看起来不具备分子对称结构，但细致剖析却具有对称性，即具有潜在对称结构的

化合物

如9-取代苯并吗啡烷(2-26)的工艺设计

见下结构式：

分析：

首先识别出化学结构上的A环与B环，甲氧基与酮基的排布存在对称性，故可选用对称

性的2,7一二甲氯基奈(2-27)为起始原料。

合成路途：

从原料(2—27)经电还原反应，可得3,4一二氢一7一甲氧基一2一(1—H)禁酬(2—

28),再经五步功能基转变，即可得9-取代苯并吗啡烷(2-26)o

CHQ，CH,0CH.0

总之，找寻出药物分了•中对称性的排布，与工艺路途设计及确定起始原料有很大关系，

这也正是分子对称法的关键。

第四模拟类推法

1、什么状况下用此种方法进行工艺路途的设计：

——药物结构比较困难

一一文献资料中无现成合成方法

——文献资料中虽有但不适用于工业化生产

例盐酸黄连素工艺路途的设计就是模拟巴马汀的合成方法做出的。

2、应用模拟类推法的要点

模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的了解。

如诺氟沙星和环丙沙星的合成工艺对比

诺氟沙星(2-60)的合成工艺：

起始原料二氯苯------＞硝化、氨化、还原--------*3一氯一4一苯胺(2—62)

一与乙氧基亚甲基丙二骏二乙酯(甲叉)(2-63)缩合，再经环合、乙基化和引入哌嗪基。

环丙沙星（2-61）的生产工艺：

环丙沙星（2-61）,仅仅是将诺氟沙星的1位乙基------►改为环丙基，但其合成

路途却大不相同。

它从2,4—二氯甲苯起先--*经硝化、还原、氨化和将甲基氯化、水解、酰按化一

------形成

2,4—二氯一5一氟苯甲酰氯（2—64）,然后和B一环丙胺丙烯酸甲醋缩合、环合、水解,

再引入哌嗪基。

Q61)

对比上述两条工艺路途：

工艺路途都比较成熟，但工艺步骤较长。

在7位引入哌嗪基团时，两条路途都放在最终，且收率低，技术难度大。

近年对上述两条工艺路途的改进----特殊在成环工艺改进很大。

由2一氯一4一氨基一5一氟苯甲酸乙酯（2—65）为起始原料，后四步总收率可达

94.5%o

(2—60)R'=-C2H5

(2—61)Rz=-V

前述的总结和分析：

★合成路途的设计与选择是有机合成中很重要的一个方面，它反映了一个有机合成人

员的基本功和学问的丰富性与敏捷的头脑。一般状况下，合成路途的选择与设计代表了•个

人的合成水平和素养。合理的合成路途能够很快的得到目标化合物，而笨拙的合成路途虽然

也能够最终得到目标化合物，但是付出的代价却是时间的奢侈和合成成本的提高，因此合成

路途的选择与设计是一个很关键的问题。

合成路途的选择与设计应当以得到目标化合物的目的为原则，即假如得到的FI标化合

物是以工业生产为目的，则选择的合成路途应当以最低的合成成本为依据，一般状况下，简

短的合成路途应当反应总收率较高，因而合成成本最低，而长的合成路途总收率较低.合成

成本较高，但是，在有些状况下，较长的合成路途由于每步反应都有较高的收率，且所用的

试剂较便宜，因而合成成本反而较低，而较短的合成路途由于每步反应收率较低，所用试剂

价格较高，合成成本反而较高。所以，假如以工业生产为目的，则合成路途的选择与设计应

当以计算出的和实际结果得到的合成成本最低为原则。

假如得到的目标化合物是以发表论文为H的，则合成路途的选择与设计则有不同的原

则。设计的路途应尽量具有创建性，具有新的思想，所用的试剂应当是新奇的，反应条件是

创新的，这时考虑的主要问题不是合成成本的问题而合成中的创建性问题。

假如合成的是系列化合物，则设计合成路途时，应当共同的步骤越长越好，每个化合

物只是在最终的合成步骤中不同，则这样的合成路途是较合理的和高效率的，可以在很短的

时间内得到大量目标化合物。

每个目标化合物的合成路途一般有多步反应，为了避开杂质放大的问题，最好的解决

方法是将合成路途一分为二，转化为两个或多个中间体，最终将两个或多个中间体通过一步

反应组装起来得到目标化合物。尽量避开连续反应只在最终一步得到产物。

第五光学异构药物的拆分

一、设计具有手征性药物的工艺路途，必需留意立体化学限制和分拆问题

1、探讨立体化学与分拆的重要性

I

立体构型往往是专一的，若构型不符合要求，生物活性便减弱或失效

I

因此，设计这类药物的工艺路途时，必需从立体化学限制和分拆方面考虑问题

目的：①削减和防止生成很多不须要的立体异构体

②极大的提高所需异构体生成率，从而达到工艺简便、经济合理的目的

例若分子中有n人手征性中心，假如各步反应都没有立体选择性，

则最终须要产物将是2的n次方个异构体的混合物

2、在含有手征性药物分子的路途设计中，必需选择一种极易得的起始

原料，原料分子中应尽可能多的含有目标化合物所要求的手征性，以便削减和

防止生成很多不须要的立体异构体。

3、外消旋体的一般性质

——在化学药物合成中，在完全没有手征性因素存在的分子中，进行引入手征性

中心的反应

I

会得到以下结果：反应产物或中间体，为由等量的左旋体和右旋体组成的外消旋体

(简称消旋体)，

★一般消旋体，在晶态的状况下，依据对映体分子之间的晶间力的相互作用的

差别，分为以下三种类型：外消旋混合物、外消旋化合物、外消旋固体溶液。

(1)、外消旋混合物

“外消旋混合物”的含义

当各个对映体的分子在晶体中对其相同种类的分子具有较大的亲和力时，那么

只要有一个

（+）-分子进行结晶，则将只有（+）-分子在其上增长。（-）-分子的状况与此

类同。于是分别地结晶成为（+）-或（-）-对映体的晶体。

“外消旋混合物”是（+）-型晶体和（-）-型晶体的混合物，所以其性质在很

多方面都与纯态的对映体相像。

I

如粉末X射线衍射图和红外汲取光谱。

外消旋混合物的熔点等同于典型的混合物低于纯组分，溶解度确很大。

（2）、外消旋化合物

“外消旋化合物”的含义：

当一个对映体的分子对其相反的对应体的分子比对其相同种类的分子具有较大

的亲和力时，相反的对应体即将在晶体的晶胞中配对，而形成在计量学意义上的真正

的化合物。

这一类化合物只存在于晶体中。

“外消旋化合物”作为真正的化合物，其大部分物理性质都不同于其纯的对映

体。

I

如它们在固态呈现不同的红外汲取光谱，不同的粉末X射线衍射图，不同的熔

点和溶解度。外消旋化合物的熔点处于熔点曲线的最高点，可以高于（也可以地与）

纯对映体的熔点。

（3）、外消旋固体溶液

“外消旋固体溶液”的含义：

在某些状况下，当一个外消旋体的相同构型的分子之间和相反构型之间的亲和

力相差甚少时，则此外消旋体所形成的固体，其分子的排列是混乱的，于是得到外消

旋固体溶液。

I

外消旋固体溶液与其两个对映体在很多方面的性质是一样的，甚至熔点和溶解

度也是相同的或相差甚少。

4、外消旋体的简捷区分

简捷区分是利用-----它的熔点图和溶解度图。

方法如下：

（IX利用熔点不同

将一些纯的对映体—-＞加入到一个外消旋混合物中，通常导致混合熔点上升：

加入到一个外消旋化合物中，通常导致混合熔点下降；

加入到一个外消旋固体溶液中，通常不会引起明显变更。

（2）、利用溶解度差异

外消旋混合物或外消旋固体溶液的饱和溶液一一对于其对映体也是饱和的；

但外消旋化合物的饱和溶液一-►对于其对映体却是不饱和的。

将一些纯对映体之一的晶体一-^加入到外消旋体的饱和溶液中

若晶体能溶解，同时溶液变为一个旋光

性，则此外消旋体只能是一个外消旋化

合物。

三种类型比较：

（a）消旋混合物-----两种旋光体各有独立存在的对映晶，故可利用溶

解度差异采纳诱导结晶拆分法进行光学拆分

（b）消旋化合物-----►两种旋光体为完全相同的一种晶体，实行先形成

非对映异构体以扩大其冲突性进行光学拆分

（c）消旋固溶体——►两种旋光体为完全相同的一种晶体，实行先形成

非对映异构体以扩大其冲突性进行光学拆分

二外消旋体拆分方法的介绍

★A种方法——非对映异构体结晶拆分法

1定义：利用消旋体的化学性质与某一光学活性试剂（即光学拆分剂）作用以生

成两种非对映的异构体，然后利用这两种物质的非对映性所产生的某些理化性

质

i

（如-溶解度、熔点、旋光度等）的差异，通常利用两者溶解度的差异，将它们

分别，然后除去光学拆分剂，便可分别分别得到左旋体（-）和右旋体（+）,这是

一种经典的拆分方法。

2此方法适用范围

：它适用于上述三类型消旋体的光拆分

利用此法，也可制备旋光异构体的光学纯品

3适用于这类光学拆分法的消旋体

：酸、碱、醇、酚、醛、酮、酯、酰胺及氨基酸等

例（土）一1一对硝基笨基一2一氨基一1,3一丙二醇（1）+（+）—酒石酸（III）

------在甲醇中形成的酸性盐是两种非对映的异构体

即：左旋体（I）+（III）-D—（-）-（+）盐（IV）

右旋体（I）+（III）-L—（+）-（+）盐（V）

•（注）D.L表示两种不同构型，+、-表示右旋和左旋的方向，R表示原

子序数从高到低，是顺时针方向，S表示原子序数从高究竟，是反时针方向，（土）、（RS）、（DL）

均比表示消旋体。

上述生成的两种中间体（IV）在甲醇中的溶解度V（V）在甲醇中的溶解

度

-----应（IV）结晶析出而与（V）分别

I

然后，在分别将（IV）、（V）在氨碱性下处理，即得到左旋体（I）和

右旋体（II）

从而达到拆分目的。

4光学拆分剂的种类及所用溶剂

——由于消旋体的种类和化学性质不同，所用拆分剂亦不同

♦用于拆分消旋酸的碱类拆分剂

麻黄碱、假麻黄碱、士的宁、马前子碱、奎宁、辛可尼定等旋光性生物碱

以及合成的。一苯基乙胺、薄荷脑等

♦用于拆分消旋碱的酸类拆分剂

樟脑-10-磺酸、酒石酸、苹果酸等

♦非对映异构体拆分所用溶剂

I

一般有水、低级的醇、酮、叫、酯等

5采纳非对映异构体拆分法应留意的事项

一一：留意选择合适的拆分剂

：选择合适的溶剂

：留意拆分溶液的浓度、温度、结晶速度、非对映异构体的拆分方法和条件、

以及拆分剂的回收再用等项目

I

★因为它们都干脆与光学异构体的纯度和收率有亲密关系十

★B种方法——诱导结晶拆分法（也叫播种结晶法）

1定义：在消旋体过饱和溶液中加入其中一种（左旋或右旋）纯的单旋体结晶作

为晶种

I

则晶体成长并先析出同种旋光体的结晶

I

快速过滤

I

再往溶液中加入确定量的消旋体，则溶液中的另种对映体（右旋或左旋）

达到过饱和

I

一经冷却，则单旋体便结晶析出

I

如此反复操作，便可连续拆分交叉获得左旋体和右旋体

，这种方法就叫诱导结晶拆分法，也称为交叉诱导结晶法/.

例此法已胜利的用于氯箧素的中间体一氨基醇和«-氨苇基

青霉素的拆分

2诱导结晶法的适用范围

——仅适用于两种对映晶独立存在的消旋混合物的光学拆分

应明确的问题：首先应探讨好消旋体的构成和性质，只有确定消旋体为消旋

混合物时才能采纳此法拆分

为此，可实行下列一些探讨方法：

①测定熔点并绘制熔点曲线一一消旋混合物的熔点低于任一纯单纯体的熔

/占八、

②测定溶解度并绘制溶解度曲线一一消旋混合物的溶解度通常较任一单旋

体的为大

相反，消旋化合物的溶解度却较任一单旋体的为小

③若消旋体含有结晶水时，较为简便的方法是分别测定消旋体和相应单旋

体中结晶水含量及密度，均相同者为消旋混合物，均不相同者为消旋化

合物

④测定红外光谱一一消旋化合物的红外光谱不同于任一单旋体，用这种特

性可以将之与

消旋混合物和固溶体加以区分

⑤结晶学方法一一利用X射线衍射的方法测定消旋体晶格单位，消旋混合

物的品格单位仅由i种分子的对映体，而消旋化合物则含有两种等分子

数的对映体

3此法所用溶剂

一水、水一盐酸、水一甲酸钱、水一甲醇、水一异丙醇等

4此种拆分法的特点

一一①不须要光学拆分剂，成本低，原料消耗少

②操作较简洁，所需设备少，生产周期短

③母液可套用多次，损失较少，拆分收率高

缺点是：拆分条件的限制较麻烦，所得旋光异构体的光学纯度不高。

★C种方法一一微生物或酶作用下的拆分法

1、定义：又称微生物或酣作用卜的不对称分解法。它利用酶对光学异构体具有

选择性的廨解作用，使外消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难被酶

解而被保留，进而达到分别，这个过程，也称为“不对称分解作用二

2、举例：

采纳L-a—氨基酰化酶对乙酰氨基酸进行选择性酶解特别胜利

在工业生产中为了克服用酶拆分氨基酸的缺点（拆分前需先将氨基酸乙酰化，耗用大

量的乙酸、碱液等），通常改为对氨基酸的前体进行酶解。

如（土）一蔡普生酯应用脂肪酶选择性催化酶解，可干脆得到（+）—蔡普生，收率

78%,光学纯度大于98%。

★D种方法——色谱分别法

1、定义：用非对称化合物，如淀粉、蔗糖粉、乳糖粉和（+）-或（-）-石英粉

等作为色谱柱的吸附剂，有可能使一个外消旋体被拆分成单一的旋光体。

因为非对称的吸附剂，如（一）-Ads与一个被拆分的外消旋体（土）-X分子和

（一）-X分子

I

将分别形成（一）-Ads-（+）-X和（一）-Ads•（―）-X两种吸附物

I

它们具有非对映立体异构的相互关系，所以稳定性有差别，即其中之一吸附的比较坚

固，而另一个松弛。因此，在洗脱、萃取过程中，后者比较简洁通过吸附柱而先被洗脱，从

而达到拆分的目的。

2、举例

如（土）-蔡普生酰胺经高效液相色谱分别，拆分率接近定量。

三不对称合成的概念

1概念

-手征性的药物分子或前手征性的药物分子在合成新的手征性的药物反应过程中，占

优势的生成某一立体构型产物，而其非对映异构体的生成量却很少，这就是不对称

合成

详细含义：

为了进行不对称合成，必需在反应系统中引入某些手征性的因素

2引入不对称因素的方法

①利用反应物木身存在的手征性结构

②利用手征性物质

③利用手征性试剂

-----^前手征性的分子在手征性试剂作用下，进行不对称合成，可以占

优势地生成一种手征性化合物

前手征性分子是指：埃基、碳碳双键、碳氮双键等

如醛、酮、a一世基竣酸、烯烧、席夫碱等

手征性试剂很多如：手征性格氏试剂、手征性醉、手征性醇铝、软基酸（如

L一氨基酸）、手征性朋••化物等

④利用手征性催化剂

——►上世纪七十年头以来，在利用手征性催化剂进行不对称合成方面有

了显著的进展，主要是新型手征性催化剂过渡金属络合物的探讨有了突破性

进展，能获得相当高的光学收率，而仅消耗少量的催化剂。

——对于氨基酸及药物的不对称合成具有特别重要的意义。

⑤利用微生物的手征性合成

---在药物合成的某些氯化、还原反应中，往往可以利用微生物的高

度选择性，采纳生物合成方法以实现用化学方法比较难于做到的不对称合

成。

——这方面突出案例：

☆口服避孕药18一甲基狭诺酮的不对称合成

18一甲基快诺酮分子中有6个手征性中心，而仅1）一型的左旋体（I）有效。因

自然界中几乎没有18一甲基（或13一乙基）的笛体原料

I

因此一般都是以B—蔡酚为起始原料用全合成方法制的。

I

目前我国生产的18—甲基焕诺是消旋体，如为光学活性体，则其剂量还

可减半，有些副作用也可相应减轻

I

对于18—甲基焕诺酮的不对称合成已经完成了工艺探讨

I

♦1、以合成18一甲基块诺酮的中间体一一前手征性二酮（II）为起始原料，

用一般方法还原时，其分子中的二个臻基都可能被还原，故理论上可能产生四个

异构体（HI〜VI）,而17—羟基物（III,V）可以环合成为自然构型物，14—羟基

物（IV,VI）环合生成的是不须要的13a一型异构体。

♦2、当应用卡尔伯斯酵母或啤酒酵母发醋进行不对称还原时，则（II）中的默

基只有一个能立体专一的还原成羟基，而不使CM的埃基发生消旋化，所以只得到

一个C13及Cu的手征性中心属于自然笛体构型的光学活性物（IH）收率可达90%,

（m）接着合成最终可得产物18—甲基米诺酮（I）。

2.p-CHiGH166H

CH,O-CH,0

第三节药物工艺路途的评价与选择

为什么要进行工艺路途的评价与选择

I

通过文献调查——可以找到药物的多条合成路途，它们各有自己的优点和缺点，必

需找出一条生产上可用的并且有希望的合成路途，并制定详细的试验探讨支配。

文献上若找不到现成的合成路途或虽有但不志向时，则需依据前面讲的方法和原则

自行设计。

下面就工艺路途选择时应考虑的问题进行探讨:

一、化学反应类型的选择

1、一个反应往往有多条合成路途，每条合成路途中又有不同的化学反应来组合

(1)、如布洛芬的合成路途有25条之多，SMZ的合成路途常用的也有两条。

(2)、在芳环上引入醛基(或称甲酰基)，就有多个化学反应可以采纳。

如由二氯甲基犍类作甲酰化试剂，进行FriedeLCrafts反应，收率约在60%左右

ArH+Cl2CHOCH3->ArCH()+CH3cl+HC：1

•2应用三氯乙醛在苯酚的对位上引入醛基，收率仅为30%—35%,缘由是由于所

得产物对羟基苯酚易聚合的原因.

C1,CCHO,甲静的

,CH

HO,XXX

・3、利用Vilsmeier反应,收率70%—80%

0

ArCHO收率70%〜80%

ArH+HC-N(CH3)

另外，还有其它多个反应可以利用。

上述说明在含有不同取代基的苯核上引入同一个功能基，各有不同的取代方式。

2、相问的化合物引入同一个功能基，问时还存在两种极端的反应类型，即“平顶型

和“尖顶型”

“平顶型”和“尖顶型”反应见下图:

♦佳条件

一条件变化f

条件变化f

图2-5平顶型反应示意图

国2・6尖顶型反应示意图

两种反应类型的比较:

♦1“尖顶型”反应

副反应多，反应条件苛刻，收有出入就会使收率下降；还关系到平安生产技术、“三废”

防治、设备条件等。

很多试验室工艺（小试）的操作多属“尖顶型”反应，对操作细微环节要求严格。

如上述,2的反应，应用三氯乙醛在苯酚上引入醉基，副反应多、收率低、产品易于聚

合，生成大量树脂状物又须要处理，且反应时间需2