新药2期临床试验方案技术讨论

II期临床试验方案技术问题杭州泰格医药科技股份有限公司药物研发过程发现临床前研究I期临床IV期临床III期临床II期临床新化合物批准临床批准上市动物试验人体试验(健康受试者或患者)人体试验(患者)人体试验(患者)上市后监测(患者)药理活性剂量毒性剂量生物利用度初始剂量的确定剂量和耐受性研究剂量和药代动力学研究量效关系研究临床剂量探索初步安全性和有效性研究量效关系的确定剂量的确定老年&儿童剂量调整药物相互作用肝肾功能不全患者剂量调整疗效和安全性的确定扩大人群研究2影响临床研究决定的策略治疗领域/适应症未满足的药物需求利益&风险评估市场定位不同区域的市场特点/重点专利效期法规环境成本3方案主要内容（GCP第4章第17条）（一）试验题目；（二）试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能；（三）申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址；（四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；（五）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；（六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；（七）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；（八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等；（九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件；（十）临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；（十一）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定；4（十二）疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；（十三）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；（十四）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；（十五）试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；（十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；（十七）数据管理和数据可溯源性的规定；（十八）临床试验的质量控制与质量保证；（十九）试验相关的伦理学；（二十）临床试验预期的进度和完成日期；（二十一）试验结束后的随访和医疗措施；（二十二）各方承担的职责及其他有关规定；（二十三）参考文献。方案主要内容（GCP第4章第17条）5II期临床试验的前提临床批件药检报告研究者手册药物临床研究机构研究者试验方案SOPGCP原则伦理学原则(《赫尔辛基宣言》)遵循6试验药物研究背景—必备条件非临床研究结果有效给药途径毒理学及靶器官一般药理学：药理作用和生理学效应临床研究结果初始人体耐受性评估药效指标药代动力学试验毒性安全性特征同类药物的临床应用文献资料注册适应症的选择7II期临床试验的内容药代/药效，暴露反应体征剂量效应关系疗效安全探索适应症的探索不同治疗人群的探索（1/2线、轻度/重度）治疗方案的探索（剂量、疗程、合并用药）8II期临床试验主要目的治疗作用初步评价阶段。主要目的：初步探索有效性和安全性确定目标适应症确定量效关系为III期试验设计和给药剂量方案提供依据9II期临床试验一般原则随机对照盲法重复10II期临床方案撰写的关键问题关键问题探索适应症人群对照设计样本量估算探索疗效量效关系终点指标盲法设计给药方案11适应症人群的探索相对严格筛选的患者：年龄体重伴随疾病控制瘤种选择肿瘤分期……12对照、盲法设计的选择对照和盲法的选择取决于试验目的对照设计通常联合随机和盲法常用对照选择安慰剂对照阳性药物对照剂量对照历史对照平行对照自身对照常用盲法选择单盲双盲双盲、双模拟13选择安慰剂对照应考虑的因素无标准治疗方案标准治疗无效或缺乏有效治疗药物目标适应症治疗有安慰剂效应安慰剂作为基础治疗方案的附加治疗疾病的严重程度较轻……安慰剂对照不给予治疗安慰剂对照试验几乎总是双盲的14应用阳性对照药物时的考虑已有标准治疗方案，需证明新治疗方案优于标

准治疗方案时，常选用阳性对照阳性对照药与试验药的剂量和应用指征应相同阳性对照药物的选择：

①已进口或国内已批准生产的疗效肯定的药物

②选同一家族中公认较好的品种。

③选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物阳性对照试验多为随机双盲设计15剂量对照目的是建立剂量—效应、剂量—不良反应之间

的关系，探索最佳有效剂量可伴或不伴安慰剂对照，推荐使用安慰剂对照多为盲法设计16探索量效关系—传统设计随机双盲对照短期试验至少3个剂量组/剂量水平设置安慰剂对照鼓励同时使用阳性药和安慰剂对照1.固定剂量平行组对照（安慰剂或阳性药）2.剂量滴定设计：

固定剂量与安慰剂或阳性药对照；选择性剂量滴定与安慰剂或阳性药对照；强制性剂量滴定与安慰剂或阳性药对照，等17历史对照时的考虑多用于病情严重也没有满意治疗的疾病，或非常有信心肯定试验药比任何其他治疗都有效，

而不可接受其他可选择的设计被选择作为对照组的患者与治疗组在基本特征

上要求相匹配开放性试验设计18平行对照符合入选/排除标准随机分配试验组对照组19自身对照—交叉设计符合入选/排除标准随机分配治疗A治疗B药物清洗期治疗B治疗A第一组第二组第一组第二组第一段时间第二段时间20交叉试验考察两个药物在一个受试者的临床试验(分别为A和B)，以节省受试者人数，称为“自身配对设计”。如受试者都是先接受A后接受B药物，可能导致人为的“顺序误差”，难以保证A药治疗的可能滞后效应影响，导致B药治疗阶段的疗效可能混杂了A药的实验效应，出现效应评价就“偏性(bias)”。纠正的方法是采用交叉设计，即随机分组一半受试者接受“先A后B”处理顺序，另一半接受的顺序为“先B后A”，从而使“A、B两种处理”在两组受试者中施加的先后顺序是“交叉”开的，故得名“成组交叉设计”。优点：节省病例数和减少基线偏倚。适用于难以治愈的慢性疾病。21

交叉设计

1组2组双盲法和双盲双模拟技巧示意图双盲法双盲双模拟技巧A药B药A药试验药1B药对照药2A药安慰剂3B药安慰剂4服A药组：（A试验药，B安慰剂1＋4）服B药组：（B试验药，A安慰剂2＋3）23样本量估算2期临床试验最低样本量（《药品注册管理办

法》）：试验组：100例

根据试验需要，按统计学要求估算试验例数24给药方案的考虑参考I期临床试验结果参考同类药物参考国外上市产品：需考虑种族因素仅有阳性药作为对照组的，试验药的剂量范围

应足够宽，剂量组应足够多，以提高成功率疗程选择是否能体现疗效？节省人力、财力25疗效指标的考虑主要疗效指标选择应反映试验药物的作用靶点和治疗特点需针对试验主要目的制定，且需定义清楚评估测量方法需适当，不可造成评估偏差恰当使用替代性终点指标，如ORR、PSA等使用问卷量表，需经过确效认定26常见剂量—效应试验设计方法：量效关系的设计类型固定剂量平行组设计剂量递增设计（强制或选择）：大多采用改良的Fibonacci程序（增加100%、67%、50%、40%和30%）析因设计（多因素设计）：复方药的研究适应性设计：有计划的灵活设计27适应性设计适应性试验指在临床试验开始后，根据试验中已积累的信息，动态修改试验设计的某些方面，但不破坏实验的有效性、科学性和完整性的设计方法；包括调整或改变下列内容：样本量，组间治疗比例，治疗组数量、入排标准、统计方法、临床终点、实验目的（非劣效、优效）优点：强调了有用剂量区域的药物研究，减少了药物无效区域的对象研究；在入组病人很慢时最为有效。28WangM,JformosMedAssoc,2008,107(12):3-8适应性无缝设计29A剂量B剂量C剂量安慰剂空白区II期III期A剂量B剂量C剂量安慰剂阶段A（探索）阶段B（确证）不良事件评估严重程度评估因果关系评估转归评估严重不良事件（SAE）已恢复/解决恢复/解决中未恢复/解决已恢复/解决，伴有后遗症致命的未知的轻、中、重度CTCAE分级（肿瘤研究）肯定有关很可能有关可能有关可能无关肯定无关30统计处理由专业生物统计学家对包括样本量估算、假设检验、随机化和揭盲、统计方法选择等进行统计学处理和描述31细胞毒抗肿瘤药物II期多阶段试验设计主要探索新药治疗恶性肿瘤适应症，淘汰无效剂量；经常采用单臂临床设计最优二阶段设计和极小化极大设计准则等较为常用，基本思路是在疗效未达到预期值时，研究者可尽早终止试验组的研究，避免更多的病人接受无效治疗肿瘤客观有效率是主要的评估指标根据历史对照药的疗效和预期新药的疗效差值估计样本量32肿瘤20081月28卷第1期0.80

0.95

7/9

26/29

17.72

0.564

7/9

26/29

17.72 0.564表2二阶段设计的样本含量及临界值(p1-p0=0.15)Table2

Samplesizeandcut-offsfortwostagedesign(p1-p0=0.15)33

OptimaldesignMinimaxdesign

p0p1r1/n1r2/NENPET1r1/n1r2/NENPET10.050.200/103/2917.620.5990/133/2719.810.5130.100.252/187/4324.660.7342/227/4028.840.6200.150.303/1912/5530.370.6843/2311/4834.510.5400.200.354/2017/6235.550.6306/3115/5340.440.5710.250.405/2023/7139.520.61716/5120/6052.030.8850.300.459/2730/8141.710.72816/4625/6549.630.8090.350.5010/2733/7743.510.67022/5529/6656.960.8210.400.5511/2640/8444.930.67428/5934/7060.070.9030.450.6012/2641/7745.090.62619/4238/7053.880.5760.500.6515/2848/8343.720.71420/4141/6955.000.5000.550.7015/2648/7642.020.68020/3543/6745.800.6620.600.7517/2746/6739.350.69118/3043/6243.790.5690.650.8012/1849/6735.390.64520/3141/5541.920.5450.700.8514/1946/5930.290.71816/2339/4934.440.5600.750.9010/1340/4824.640.66717/2233/3927.500.677二阶段设计案例假设对照组有效率p0为0.25，预期新药试验组p1为0.4，α=0.05，检验效能1-β=0.80。采用二阶段设计，查表r1/n1=5/20,r2/N=23/71。即第一阶段需入组20例病人，有效率＜5例，试验终止。否则，第二阶段继续入组到71例，即增加同质病例51例，如有效病人不超过23例，则试验终止34最优化设计和最小化设计比较最优化设计极小化极大设计第一阶段样本量小第一阶段样本量大早期终止概率大早期终止概率较小平均期望样本量小平均期望样本量稍大最大样本含量大最大样本含量较小35如果入组率很低，可能极小化极大设计更受欢迎：假设P0=0.15

P1=0.30最优化设计期望样本量（EN）30.37，最大样本量55例；极小化极大设计期望样本量34.51，最大样本量48例。II期临床试验注册申报的进展AIDS和恶性肿瘤的高发对传统的药物临床试验和审评模式提出了挑战；92年FDA建立了快速审批规则；2010年中国SFDA也建立了快速审批条例；谨慎使用替代终点指标作为加快批准上市的研依据，包括病毒载量和肿瘤客观缓解率等；随机对照或单臂研究设计的II期研究结果可作为FDA快速批准上市的依据；过去20年中已有35个新药得到快速批准。36案例Crizotinib：用于ALK易位的NSCLC；I期临床试验入组82例复发的NSCLC伴ALK易位病人；ORR57%；II期研究为随机对照标准治疗的研究，并在疾病进展时交叉对照，研究终点为OR和TTP以及生存期，共入组173例；2011年8月获得FDA批准，距首例病人进入I期临床仅3年。37关键点病人的选择策略是快速审批的基础；I期临床研究的延伸试验能提前获得缓解率参数；病人的生物标记物选择可以在I期临床试验的延伸期得到认证；一个II期确认试验足以支持快速审批；后续临床试验将进一步确认38孤儿药概念39USA(1983)EU(2000)JAPAN(1993)AUSTRALIA(1997)1.ScopeDrugsDrugsDrugs&devicesDrugs2.Designationcriteria-<200,000(0.75‰)->200,000butnotcommerciallyviable-<5/10,000(0.5‰)-Life-threateningorchronicallydebilitating-Noalternativetreatment-Unlikelytogetfinancialreturn-<50,000(0.4‰)-Seriousandnoothertreatment-Highefficacyandsafety-Highdevelopmentfeasibility-<2,000(0.11‰)-Notommerciallyviable3.Marketexclusivity7years10years10yearsNo4.ProtocolassistanceYesYesOnrequestOnrequest5.PriorityreviewYes(dependsondataandmedicalneed)CentralizedprocessYesYes6.TaxcreditUpto50%ofclinicalstudiesMemberstatespecific6%ofclinicalandnon-clinicalstudiesNo7.R&DgrantsYesMemberstatespecificYesNo8.ExemptionofregulatoryfeeYesReducedNoYes9.Timeline-60daysforODDecision-Medianapprovaltimeforapriorityneworphandrugisabout6-7months-About3yearfromODDtoMA-10monthsforpriorityreviewNotclearII/III期临床试验的特点探索研究确证研究原则不确定大前期试验数据明确探索空间大要验证的问题清晰要回答的问题多问题聚焦规范的刚性要求相对较低规范的刚性强具体多个探索方案方案相对固定使用替代终点或临床终点使用临床终点疗程相对短疗程长样本量较小样本量大统计方法灵活统计学稳健性40413期临床试验方案设计3期临床试验设计的总体考虑进入3期临床试验阶段的前提42充分考虑前期研究结果，是否足够用于支持确证性临床试验，不要急于进行如处方、剂型、样品、剂量、给药间隔、适用人群等的逐步探索确证过程…围绕研发目标，设计确证性临床试验通常设计为随机、双盲、多中心、安慰剂和/或阳性对照、平行试验（1项或几项试验）试验目的43为药物注册申请获得批准提供充分的依据作为支持药物上市的关键性研究确证药物对目标适应症患者的疗效及安全性为评价总体的风险效益关系提供依据为药品说明书提供所需要的信息3期临床试验的特点生物统计专家参与临床治疗定位相对固定给药方案相对固定受试者范围扩大确证疗效足够样本量充分暴露安全性疗程足够长（疗效维持时间、长期安全性暴露试验）443期临床试验设计要点（一）45生物统计专家参与事先设计统计假设非劣效、优效、等效根据前期研究结果，参考同类药文献研究，确定待测差异δ值、显著性水平α、置信度1-β非劣效界值确定依据（统计学依据和临床意义）某些适应症的药物，有国内外公认的非劣效界值，如降糖药以HbA1c为疗效判断指标，非劣效界值为0.4%-0.5%，有的严格为0.35%463期临床试验设计要点（二）样本量确定（事先设计）生物统计专家参与详细阐述样本量的统计学确定依据，通常基于有效性考虑脱落率充分考虑安全性评价对暴露量的需求ICH关于创新药样本量：对于长期服用的药物，推荐暴露人群数量总计至少1500名受试者（其中包括300-600人的6个月研究和100人的1年研究）来评价新药的安全性不能事后根据试验结果倒推样本量473期临床试验设计要点—影响因素盲法降低偏倚避免受试者和研究者对试验结果的人为干扰单盲：受试者不知道用药情况双盲：受试者和研究者双方均不知道用药情况双盲双模拟：试验药与对照药在外形、颜色、气味、口味等方面相同483期临床试验设计要点—影响因素多中心（高效方法）在不同地区具有一定的代表性提高入组速度，加快试验进程方案必须统一，并严格执行试验前研究者需统一培训，落实到操作细节方法标准化：涉及疗效指标以及关键性事件须有专人判读或采用中心实验室判断如HbA1c的测定采用中心实验室、判断关节结构是否有改善，主要依据X光片的结果，故对X光片的准确判读很关键，应统一由有经验的专家或专家组负责493期临床试验设计—适应症作用机理临床前药效学研究结果探索性临床试验初步结果同类产品的适应症国外相关研究503期临床试验设计—目标人群目标人群直接关系到获批的适应症受试人群应有代表性不同年龄、性别、合并不同疾病、合并使用其它药物等人群入选标准、排除标准、剔除标准采用临床公认的疾病诊断标准根据临床治疗定位，附加其他条件选择明确适应症的同时，选择正确的目标人群尤为重要如某用于非小细胞肺癌药，只对特定基因突变者有效

疾病的严重程度，如中重度活动性RA单药治疗、附加治疗初治、复治（一线治疗、二线治疗）513期临床试验设计—附加治疗附加治疗—基础药物（add-on）在标准治疗的基础上加入试验药可使疗效更好分组（正常）：基础药物+试验药/基础药物+安慰剂筛选时基础药物剂量规定，符合常规临床实践在试验过程中，基础药物剂量变化与否明确禁止合并其他影响试验药疗效和安全性的药物分析基础用药是否可能对试验药的疗效以及安全性产生影响523期临床试验设计—对照主要目的将受试药物给病人带来的结果（症状、体征或其他病状的改变）与其他因素，如疾病的自然进展、观察者或者病人的期望、其他治疗措施等造成的结果区分开来常采用以下对照安慰剂对照：减少主观效应和偏倚、直接检验差异；阳性药对照：若优于对照药更能肯定受试药的疗效；但若证明非劣效或等效时，