恶性黑色素瘤脑转移治疗进展

斯璐北京大学肿瘤医院黑色素瘤脑转移内科治疗进展斯璐北京大学肿瘤医院

——黑色素瘤脑转移概述黑色素瘤脑转移概述概况：

----黑色素瘤脑转移发生率高----诊断的Ⅳ期黑色素瘤中30%有脑转移----还有34%在治疗过程中发生脑转移----尸检率：90％的Ⅳ期黑色素瘤----中位生存：2-4m----占黑色素瘤患者死亡原因的25-50%

1.HarrisonBE,etal.JClinOncol.2003,26:3542.MajerM,etal.Cancer.2007,110:1329黑色素瘤脑转移的高危因素123原发灶浸润较深且伴溃疡原发粘膜或头颈部男性高危因素(一般认识）2581例黑色素瘤脑转移患者2：----39%为首发转移病灶；61%为继发转移病灶----厚度厚、溃疡、有丝分裂率≥1/mm2易出现脑转移(P=0.0001)其中厚度较薄、有丝分裂率为0/mm2易表现为首发转移(P=0.01)1.MajerM,etal.Cancer.2007,110:13292MaMW.JclinOncol，2011ASCOmeetingAbs#8560黑色素瘤脑转移特点临床特点：无症状:MRI或CT发现

颅压增高表现

出血导致突发卒中(“TumorTIA”)影像学特点

MRI比CT更敏感部位：80%大脑，15%小脑和脑膜，5%脑干通常明显强化伴有明显水肿或出血其他：化疗、靶向、免疫治疗等等

立体定向放疗:孤立病灶<5个优点：创伤小/局部控制率高(81%2）缺点：症状短期内可能加重中位OS：4.6-17.7m2全脑放疗：多发脑转移优点：姑息减症；缺点：作用有限中位OS：3.8-4.6m2手术：1.浅表孤立病灶

2.患者一般情况好

3.颅外病灶已控制

4．年龄<65y；优点：病理；缺点：创伤中位OS:6m11.SkibberJM,etal.AnnSurgOncol.1996Mar;3(2):118-23.2.RadbillAE,etal.Cancer.2004Aug5;101(4):825-33.黑色素瘤脑转移的局部治疗黑色素瘤脑转移有神药？

多学科参与的综合治疗！神经外科、神经内科肿瘤内科、放疗科康复科、心理科、疼痛科黑色素瘤脑转移的治疗晚期黑色素瘤-化疗时代化疗药物的疗效

达卡巴嗪：化疗金标准，30多年地位无动摇国外数据：meta分析有效率8%，PFS1.7月

国内数据：DTICvsDTIC+恩度化疗药物的疗效

达卡巴嗪：国内一项II期多中心研究结果

ORR:3.7%；SD:~30%PFS:1.5月CL,Cui…JGuo.MolecularTherapy,2013其他新药物新方案的研究探索VernonKSondak.Discussion:Ipilimumab:Thelightattheendofthetunnel?2010,ASCOplenarysession国外的Meta分析70项多中心II期临床研究，2100例患者，均未超越DTIC2015年黑色素瘤诊治指南2015年黑色素瘤诊治指南

化疗药物:DTIC/TMZ,PTX,Nab-PTX,Fotemustine,DDP/CBP——黑色素瘤脑转移的循证医学证据——化疗脑转移的化疗研究药物有无放疗疗效替莫唑胺1N=151无初治:7%(稳定：29%)复治:1%(稳定：18%)FotevsDTIC2N=42无Fote:15%DTIC:5.3%1.SanjivS,etal.JClinOncol.2004;22:2101-21072.M.F.Avril,etal.JClinOncol.2004Mar15；22(6):1118-25替莫唑胺治疗黑色素瘤脑转移能够被较好地耐受以替莫唑胺为主的联合治疗用于治疗黑色素瘤脑转移显示出中度抗肿瘤活性，包括有多发脑部病灶患者福莫司汀治疗黑色素瘤脑转移的疗效明显优于DTIC，但延迟性骨髓抑制较重——个体化靶向治疗黑色素瘤发生发展的信号通路MAPK通路已被充分研究：KIT/RAS/RAF/MEKPI3K-AKT-mTOR通路BRAF基因IF=5.53中国人BRAF基因突变率：25%白种人BRAF基因突变率：40%~60%DongJ,etal.CancerRes.2003;63:3883-3885.不同BRAF抑制剂疗效比较

BRAF抑制剂单药疗效相仿：有效率~50%，PFS时间5~6m有效率较DTIC提高了将近9倍，PFS时间延长了近4倍BREAK-MB临床研究：研究设计：入组标准：BRAFV600E/K突变脑转移

既往未接受MEK/BRAF抑制剂治疗

排除标准：脑膜疾病症状加重需激素加量主要终点指标：观察者评估颅内病灶疗效（OIRR）次级终点指标：ORR、DoR、PFS、OSA组（n=89）：既往未行脑部治疗B组（n=83）：既往行脑部治疗Dabrafetinib150mgBid

LongGVetal.

LancetOncol2012;13:1087–95V600E突变治疗疗效（A组）V600E突变治疗疗效（B组）研究结果：A组：ORR

38%DCR80%B组：ORR31%DCR83%Vermurafenib临床研究：病理证实的IV期恶性黑色素瘤伴脑转移，有症状，需要激素治疗，无法手术,BRAFV600E/K突变既往局部治疗失败n=24

vemurafenib950mgBid主要研究终点:药物安全性次要终点：ORR，PFS，OSDummerR,etal.EurJCancer.2014Feb;50(3):611-21研究结果：Intracranial(A,n=19)Extracranial(B,n=21)Bothintra-/extracranialn=24CR000PR3(16%)13(62%)10(42%)SD13(68%)6(29%)9(38%)PD2(11%)1(5%)3(13%)生存分析：MedianPFS：3.9mMedianOS：5.3mBRAF抑制剂对脑转移病灶的有效率16-38%；从有效率来说dabrafenib优于vermurafenib38%vs16%从疾病控制率来说都能达到80%NCT02039947研究：计划入组120例:---不可切除的脑转移灶---既往接受系统治疗或未治疗，未接受BRAF抑制剂治疗---颅内至少1个可测病灶拟分为4组（BRAFV600E、D、K、R）：CohortA-D：dabrafenib150mgBid+trametinib2mgQd直至疾病进展或无法耐受——免疫靶向治疗抗CTLA4--单抗

（一线治疗）PFS曲线1sttumorassessment(perprotocol)

Ipilimumab+DTICversusPlacebo+DTICHR(95%CI)

0.76(0.63–0.93)MedianPFS2.8vs2.6monthsPvalue 0.00630Ipilimumab+DTICPlacebo+DTICIpi+DTIC略优于DTIC，2.8vs2.6m(P=0.006)31OS曲线分析EstimatedSurvivalRate1Year2Year3Year*Ipilimumab+DTICn=25047.328.520.8Placebo+DTICn=25236.317.912.2*3-yearsurvivalwasapost-hocanalysisIpilimumab+DTICPlacebo+DTIC

Ipilimumab+DTICversusPlacebo+DTICHR(95%CI) 0.72(0.59–0.87)MedianOS 11.2vs9.1monthsPvalue 0.0009Ipi+DTIC略优于DTIC，11.2mvs9.1m(P=0.009)32肿瘤疗效ItemsIpilimumab+DTICn=250Placebo+DTICn=252DiseaseControlRate,n(%)83(33.2)76(30.2)BORR(CR+PR),n(%)38(15.2)26(10.3)Completeresponse4(1.6)2(0.8)Partialresponse34(13.6)24(9.5)Stabledisease45(18.0)50(19.8)Progressivedisease111(44.4)131(52.0)Durationofresponse,months19.38.1Ipi+DTIC略优于DTIC，15.2%vs10.3%Ipi组疗效维持时间19.3m，比DTIC延长11倍！Ipilimumab治疗脑转移黑色素瘤的II期临床研究01——

MargolinKetal.LancetOncol.2012May研究设计分成两组：A组不需要使用激素，B组需要使用激素研究结果：CohortAmWHOCohortAirRCCohortBmWHOCohortBirRCGlobalCR0000PR5(10%)5(10%)1(5%)1(5%)SD4(8%)8(16%)01(5%)PD†40(78%)36(71%)20(95%)19(90%)CNSCR001(5%)1(5%)PR8(16%)8(16%)00SD4(8%)5(10%)1(5%)1(5%)PD†39(76%)38(75%)19(90%)19(90%)Non-CNSCR0000PR7(14%)7(14%)1(5%)1(5%)SD7(14%)10(20%)01(5%)PD†35(69%)32(63%)20(95%)19(90%)颅内病灶：A组有效率16%，B组有效率5%生存分析：CohortACohortBPFSmWHOirRCmWHOirRCOverall1.4(1.2–2.6)2.7(1.6–3.7)1.2(1.2–1.3)1.3(1.2–2.5)Brain1.5(1.2–2.5)1.9(1.2–2.9)1.2(1.2–1.3)1.2(1.2–1.3)Non-CNS2.6(1.3–4.1)3.3(2.6–4.7)1.3(1.2–2.5)1.3(1.2–2.5)MedianOSCohortA7m(95%CI4·1–10·8)VS.CohortB3.7m(1·6–7·3)Ipilimumab联合化疗治疗黑色素瘤02——

AnnaMariaDiGiacomoetal.LancetOncol.2012SepNIBIT-M1临床研究：研究设计：脑转移N=20(28%)NIBIT-M1临床研究：研究结果：NIBIT-M1临床研究：PFSOSOverall5.3(95%CI3.4-7.1)13.3(95%CI8.9–19.9)Brain4.5(95%CI0.3-8.7)13.4(95%CI10.0–NA)生存分析AB

C

Anti-PD1BrainCollaboration(ABC)(NCT02374242)

计划入组：

---可测脑转移病灶（5-40mm）

---既往未行免疫治疗

---既往可行BRAF抑制剂治疗无症状未治疗过的脑M：

Nivolumab3mg/kg,every2weeks有症状/局部治疗后进展的脑M：

Nivolumab3mg/kg,every2weeks6w后进行安全性评估，再入组cohort3无症状未治疗过的脑M：Nivolumab1mg/kg/2wx4cs,后3mg/kg/2w维持+ipilimumab3mg/kg/3weeksx4csPD-1单抗、PDL-1联合伊匹木单抗等研究进行，可观察到客观疗效，仍有待于进一步的研究证实（NCT02374242,NCT02320058等）病例一：张XX，男，65y病例分享2007.8诊断为右足踇趾黑色素瘤伴淋巴结转移2008.6腹股沟LN复发、肺转移服用中药BRAFV600E突变病例简介Temozolomide

150mg/m2d1-5Cisplatin75mg/m2d1

Sorafenib400mgbidResponse(AccordingtoRECIST）1cs56％tumorshrinkage

2cs62％tumorshrinkage

3-5cs76％tumorshrinkage

2008.10治疗方案影像学对照BeforeAfterContrastCTimagecomparisonbeforeafter影像学对照ContrastCTimagecomparisonbeforeAfter影像学对照病情发展2009.3表现为“严重的记忆力减退”棘手--调整治疗方案previousregimen

Temozolomide

150mg/m2d1-5Cisplatin75mg/m2d1

Sorafenib400mgbidTemozolomide

75mg/m2d1-7,14-21Cisplatin75mg/m2d1

Sorafenib400mgbidWBRT:WholebrainRadiotherapy

AdjustedregimenMRIcomparison2monthsAfterBefore影像学对照MRIcomparisonAfterBefore影像学对照病例二赵XX，44y现病史主诉：左手腕部黑痣切除术后7年现病史：2008-11：行“左手腕部黑痣切除术”，术后病理：黑色素瘤2012-2-15、2012-11-8：分别行左肘部肿块切除术+淋巴结清扫术，术（1/1），左背部恶性黑色素瘤切除术，术后干扰素治疗1月2012-12-6：躯干多发皮转移，左侧额顶叶转移基因检测