药品生产质量管理65讲解

药品生产质量管理第一节药品生产企业对环境的要求第二节

空调净化系统的设计与管理第三节

GMP对制药用水的要求第四节制药设备管理目录药品生产环境与厂房设施、设备掌握

典型车间环境要求与平面布局；典型剂型车间（岗位）净化洁净要求；设备设计选型原则与除尘、污染措施；熟悉

厂区布局原则；制药用水的储存分配及消毒系统；设备的清洁与设备的校验；了解

外环境要求与厂址选择；厂房与公共系统的基本要求；HAVC的组成与设计原则；纯化水、注射用水制备系统；设备的使用与维护维修保养。学习目标厂房主要是指生产、储存、质量管理与控制所需要的空间场所。设施是指向该空间场所提供条件并使其状态符合要求的状态和措施。药品生产企业厂房设施主要包括：厂区建筑物实体（含门、窗），道路，绿化草坪，围护结构；生产厂房附属公用设施，如：洁净空调和除尘装置，照明，消防喷淋，上、下水管网络，生产工艺用水和洁净气体网络等。厂房与设施第三十八条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。符合GMP最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错方便清洁+操作+维护第三十九条应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。选址综合考虑厂房+生产防护措施所处环境最大限度地降低物料产品的污染风险第四十条企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。整体布局生产环境整洁地面+路面+运输不应对药品生产造成污染生产行政生活总体布局合理人流物流互不干扰GMP对厂房设施、设备的基本要求第四十一条应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。适当维护维修活动不得影响药品质量按SOP对厂房进行清洁和必要消毒42.必要设施保证照明+温度+湿度+通风确保生产、贮存的产品质量及设备性能不受影响43.昆虫动物禁止入内厂房+设施的设计安装应予考虑不得污染设备+物料+产品:灭鼠药+杀虫剂+烟熏剂….44.严格准入未经批准,不得入内外区人员不得直接穿越生产区+贮存区+质控区45.保存图纸厂房+公用设施+固定管道改造前后——确保竣工图的信息与现场一致，以保证设施维护、设备验证、变更控制等工作有效实施选择厂址和规划厂区是药品生产企业开办必须首先进行的重要决策，也是药品生产企业能否实施好GMP的基础。生产环境包括厂区外环境、车间环境和厂房公共系统等几方面，选择好合适的环境才能进行厂区的布局设计和建设。厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度的避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。第一节药品生产企业对环境的要求一、外部环境要求二、厂址选择（一）厂址选择基本原则1.应在大气含尘、含菌浓度低、无烟雾和有害气体、自然环境好的区域。2.应远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘、有害气体和烟雾的采石场、化工厂、污水处理厂、贮仓、堆场等严重污染区域以及振动、噪声干扰区域。如不能远离时，则应位于最大频率风向上风侧或全年最小频率风向下风侧。3.洁净厂房与市政交通干道之间距离不宜小于50m。4.应有良好的供电、供水、交通和运输条件。第一节药品生产企业对环境的要求水、电的供给2环境保护3长远发展4安全生产5交通运输1（二）厂址选择的步骤与方法第一节药品生产企业对环境的要求三、厂区的布局1、厂区布局的基本要求药品生产企业通常分为四大功能区：生产、生活、行政、辅助。生产区：洁净厂房和与之相关的建筑组成。辅助区：生产厂房、仓储、锅炉房和“三废”处理站等组成。行政：办公楼等行政用房。生活区：食堂、普通浴室等生活设施。第一节药品生产企业对环境的要求（1）生产厂房应位于厂区内环境清洁，人流、物流不穿越或少穿越的地方，并应考虑产品工艺特点和防止生产时交叉污染，合理布置，间距恰当，经济实用。（2）生产厂房布局根据主流风向及生产流程、供料、供电、供热、供气、给排水情况综合考虑，洁净区和生活区应置于上风，生产区、辅助区和污水处理区置于下风。（3）厂区道路应贯彻人流与物流分流的原则，道路面层选用整体性好、发尘少的材料(宜选沥青、混凝土路面)。（4）厂区内不能有裸露的土地，绿化(不产生花粉、绒毛、絮状物)面积应不少于50%，建筑物面积不大于30%。第一节药品生产企业对环境的要求（5）有安全隐患或有毒有害区域应集中单独布置，采取有效的防护措施，以达到安全和卫生的要求。（6）产生或使用相同易燃易爆物质的厂房，应尽量集中在一个区域；对性质不同的危险物质的生产或使用，尤其是两者相遇会产生爆炸物质的生产区域应分开设置。防爆区域内有良好的通、排风系统及电气报警系统并与其它区域用防爆墙隔离。（7）有空气洁净度级别要求的精烘包区域与其他生产区域要有效隔离，并置于厂区上风位置，以保证生产环境的洁净要求。（8）高毒(如抗癌药物)、高致敏性(如青霉素)和激素类药物的生产应有单独的厂房，且其空气净化系统的排风口不得位于其他厂房吸风口的附近。第一节药品生产企业对环境的要求根据风向合理安排洁净区的位置厂区合理布局的参考示例说明：不同的功能区根据主流风向合理布局，明显分隔。动力区距离主要用能车间较近，有利于管线的合理布置和废能的综合利用。人流和物流易于分开。洁净生产区办公区生活区辅助生产区仓贮区车库非洁净生产区绿化区门卫物流人流防爆区污水处理区绿化区动力区堆场厂区合理布局的参考示例四、内环境要求

第46条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（1）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；

第一节药品生产企业对环境的要求（2）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；第一节药品生产企业对环境的要求（3）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；（4）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（5）用与上述第（2）、（3）、（4）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；（加中、高效排风过滤。）（6）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。第一节药品生产企业对环境的要求洁净度级别区域A级高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域C级指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区D级无菌药品生产的洁净区空气洁净度级别的划分知识链接药品生产厂房洁净室（区）空气洁净度级别表洁净度级别尘粒微生物悬浮粒子最大允许数/立方米浮游菌cfu/m3沉降菌90mmcfu/4小时表面微生物静态动态接触55mmcfu/碟5指手套cfu/手套≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA级3520203520201111B级352029352000290010555C级35200029003520000290001005025－D级352000029000不作规定不作规定20010050－空气洁净度代表的是空气净化的效果，含尘粒浓度高则洁净度低。GMP(2010版）将洁净区划分为4个级别：A级、B级、C级、D级。知识链接工艺布局要合理，应符合合理平面布置；要严格划分洁净区域；防止污染与交叉污染；方便生产操作。GMP(2010年修订）第四十七条规定：生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。第一节药品生产企业对环境的要求五、典型车间平面布局（一）口服固体制剂车间布局1.工艺过程口服固体制剂生产的工艺过程一般为原辅料粉碎、过筛、配料、制粒、干燥、混合、压片（胶囊灌装）、分装等几个工序。2.工艺布局说明合理分区，原料粉碎、过筛配料、制粒、压片、中间站、包衣分装等工序为“控制区”，其他工序为“一般生产区”。进入“控制区”原辅料必须除外包装并进行适当清洁；操作人员应按规定穿戴工作服、鞋、帽，头发不得外露，不戴手表、饰物。制粒、混合、压片、包衣工序的操作室还应分隔良好，室内均需与室外保持相对正压。3.工艺布局特点工艺路线布局合理，快捷有效。过筛、制粒、整粒、混合工艺房间相邻，使得物流线路快捷。清洗室与制造区相邻，缩短容器传输流程。未清洁的容器、未清洁设备部件以及生产废物不经过洁净走廊，返回清洗间，减少交叉污染。第一节药品生产企业对环境的要求口服固体制剂车间布局（二）原料药（非无菌原料药）生产工艺流程及车间布局原料药生产中影响成品质量的关键工序即精制、干燥和包装，它们都有洁净度的要求。按照GMP附录中的要求非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。1.工艺过程非无菌原料药的工艺流程为原料过滤、烘干、粉碎、包装、成品储存。2.工艺布局说明有洁净度级别要求应尽量减少面积，洁净度级别高的车间尽量布置在厂房内侧，如果布置在外侧，应加洁净走廊缓冲。第一节药品生产企业对环境的要求案例分析案例：2015年5月，沈阳市北部城郊某药厂爆炸起火，事故原因为仓库中储存的200公斤金属钠遇到雨水发生爆炸。

分析：经调查发现该药厂事发前曾停产7个月，停产期间对厂房疏于管理，库房未能做好防水工作，从而导致爆炸起火。第一节药品生产企业对环境的要求六、仓储区和质量控制区布局1.仓储区第五十七条仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。第一节药品生产企业对环境的要求第五十八条仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。第五十九条高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。第一节药品生产企业对环境的要求仓储区规划：应按照药厂原料仓库（物流通道入口处）、包装材料仓库（与制剂楼距离较近的区域）、成品仓库（靠近物流通道出口处，方便出入库）特别的：酒精的易燃易爆的物料、原料应放于危品库。仓储环境控制：常温库：温度＜30℃，相对湿度＜60%；阴凉库：温度＜20℃，相对湿度＜45%冷藏库：温度2～10℃；冷冻库：温度＜0℃。第一节药品生产企业对环境的要求第一节药品生产企业对环境的要求2.质量控制区第六十三条质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。第六十四条实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。第六十五条必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。第六十六条处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。第六十七条实验动物房应当与其他区域严格分开，其设计、建造应当符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。第一节药品生产企业对环境的要求质控区域有效实施与管理是靠质量控制实验室来保证的。药品生产企业的质量控制实验室设有以下几个功能区：（1）留样观察室：留样观察室的面积足够容纳企业所有留样产品至有效期后1年。（2）中药标本室：紧邻留洋观察室，单独设立一间中药材标本室，面积能够陈列企业实验的中药材所做成的中药材标本。（3）精密仪器室：远离洁具清洗间，避免受到静电、震动、潮湿或其他因素干扰。（4）理化鉴别室：应安装通风橱，且通风效果良好，并且保证排气不在室内循环。（5）试剂间：能够通风避光，防止阳光照射或温度偏高造成实际变质、失效。（6）微生物限度检测：配备适当的仪器设备和试剂，并配有恒温恒湿箱。第一节药品生产企业对环境的要求某药厂的质量控制区平面布置图第一节药品生产企业对环境的要求3.辅助区第六十八条休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。第六十九条更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。第七十条维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。第一节药品生产企业对环境的要求第一节药品生产企业对环境的要求空调净化系统“是什么”

空气洁净技术：创造洁净空气环境的一门技术。HVAC系统的产品：空气。“为什么”

细菌，病毒依附在尘埃粒子上，空气中单独存在的病毒及微生物几乎不存在，在用限制过滤器将空气中的颗粒物除去，亦就达到了除菌目的，它是洁净室建设的理论基础。第二节空调净化系统的设计与管理新版GMP对HVAC系统要求：应根据药品品种、生产操作要求要求及外部环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境。第二节空调净化系统的设计与管理空调净化系统污染来自于环境和操作者的污染物

源自设备和器具的污染物交叉污染源自环境和操作者的产品源自设备和器具的产品第二节空调净化系统的设计与管理人员保护环境保护产品保护防止接触粉尘良好、舒适的环境防止污染防止接触烟雾无粉尘排放符合要求的温、湿度及照度防止人员引入的污染防止交叉污染无活菌活毒排放无烟雾排放GMP生产环境HVAC——设计方面的考虑第二节空调净化系统的设计与管理目的：1.对入室的空气应充分地进行除菌或灭菌。2.使室内的微生物粒子迅速而有效地吸收并被送出室外。3.不让室内的微生物粒子积聚，注意气流组织形式。4.防止进入室内的人员或物品散发细菌，如不能防止，则应尽量限制其扩散。空调净化系统第二节空调净化系统的设计与管理1、生产工艺对温度和湿度无特殊要求时，空气洁净度A级、B级的医药洁净室（区）温度应为20－24℃，相对湿度应为45％－60％；空气洁净度D级的医药洁净室（区）温度应为18－26℃，相对湿度应为45％－65％。2、洁净区与非洁净区之间、不同洁净区之间的压差应不低于10Pa。必要时，相同洁净区内不同功能房间之间应保持适当的压差梯度。GMP车间洁净级别的具体要求第二节空调净化系统的设计与管理空气处理装置：制冷和加热系统提供能量交换。空气输送装置：送风、传送。空气分配设备：通过压差传递通过不同滤器过滤后的不同级别的空气。该系统能够对空气进行冷却、加热、通风换气和净化处理。一、HAVC的组成与设计原则第二节空调净化系统的设计与管理空气净化系统的三级过滤示意图第二节空调净化系统的设计与管理单风机净化空调系统空气处理流程图新风冷却器风机加热器中效加湿器初效高效洁净室送风管回风管初效中效高效洁净室第二节空调净化系统的设计与管理1、通风机：包括送风，回风，排风，不同的场所根据不同的功能选择不同的类型。2、空气过滤初效（一级）除去粒径≥5μm初阻力：≤50pa中效（二级）除去粒径≥1μm初阻力：≤80pa高效（三级）除去粒径≥0.3μm初阻力：≤220pa第二节空调净化系统的设计与管理空调净化系统初效过滤器：一般由粗、中孔泡沫塑料、涤纶无纺布、化纤组合滤料等作为滤材。第二节空调净化系统的设计与管理中效过滤器由中、细孔泡沫塑料、无纺布、玻璃纤维作为滤材。第二节空调净化系统的设计与管理高效过滤器主要采用超细玻璃纤维滤纸、石棉纤维滤纸作为滤材,过滤效率≥99.9%。第二节空调净化系统的设计与管理高效过滤器回风口第二节空调净化系统的设计与管理表3-1空气过滤器的技术性能参数过滤器类别捕尘粒径μm风压损失Pa捕集效率（%）滤材材质用途超高效0.1～0.3～250≥99.995（DOP0.12μm）玻璃纤维A级无尘室最终滤网高效≥0.3≤250≥99.97（DOP0.3μm）玻璃纤维A级、B级无尘室最终滤网亚高效≥0.3≤150≥95（DOP0.3μm）玻璃纤维C级、D级无尘室最终滤网中效≥1≤10060～95（比色法）合成纤维高效滤网前端、循环空气前端初效≥5≤3070～80（重量法）合成纤维外气处理、空调机前端第二节空调净化系统的设计与管理3、加热和冷却盘管：无特殊要求时，室温18-26℃；4、加湿器和去湿气：无特殊要求时，相对湿度控制在45%-65%；5、通风管；6、风阀、百叶窗和风口；7、除尘、排烟系统。第二节空调净化系统的设计与管理（一）无菌药品洁净要求关键区：指无菌产品、已灭菌容器和密封件所暴露的环境区域。在关键区域内，应采用高效过滤器对使用点以层流方式送风，风速应足以吹除灌封区的微粒。一般情况下，风速在27m/min(1

20％)，即0.45m/S(1

20％)就已足够。多粉尘操作或设备结构干扰层流，风速还需加大。二、典型剂型车间净化洁净要求第二节空调净化系统的设计与管理无菌制剂车间洁净级别图第二节空调净化系统的设计与管理第二节空调净化系统的设计与管理（二）固体口服制剂洁净要求我国GMP（2010版）规定：口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置。第二节空调净化系统的设计与管理口服固体制剂车间洁净级别图第二节空调净化系统的设计与管理第三节GMP对制药用水的要求

GMP第九十六条规定制药用水管理应遵循以下原则：从制药用水制备、贮存、分配及使用的全部系统和过程都能够使制药用水符合相应的水质标准，并对其进行全方位的质量检测，以保证其使用的安全。GMP第九十六条规定，制药用水应当适合其用途，并符合《中国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。饮用水：为天然水经净化处理所得的水，符合《生活饮用水卫生标准》。纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水，符合纯化水项下的规定。注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。符合注射用水项下的规定。灭菌注射用水：本品为注射用水参照注射剂生产工艺制备所得。第三节GMP对制药用水的要求知识链接质量检测标准表3–1纯化水、注射用水与无菌注射用水对比对比项目纯化水注射用水灭菌注射用水来源蒸馏、离子交换、反渗透等方法制得纯化水经蒸馏所得由注射用水灭菌制得性状无色澄明液体，无臭，无味无色澄明液体，无臭，无味①按注射用水项下检验符合规定；②符合注射剂项下〔《中国药典》（2010年版二部）〕附录ⅠB规定三菌：细菌、霉菌、酵母菌pH符合规定5.0～7.0氨≤3.00×10-6g/100ml≤2.00×10-6g/100ml硝酸盐≤6.00×10-6g/100ml≤6.00×10-6g/100ml亚硝酸盐≤2.00×10-6g/100ml≤2.00×10-6g/100ml重金属≤1.00×10-6g/100ml≤1.00×10-6g/100ml易氧化物符合规定符合规定细菌内毒素无要求≤0．25EU/ml微生物限度≤100个/1ml≤10个/100ml应用范围非无菌药品生产最终灭菌无菌药品非最终灭菌注射剂饮用水：药品包装材料粗洗用水、中药材和中药饮片的清洗、浸润、提取等用水。《中国药典》同时说明，饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。一、纯化水制备系统（一）纯化水的应用范围第三节GMP对制药用水的要求纯化水：

非无菌药品的配料、直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水、非无菌原料药精制工艺用水、制备注射用水的水源、直接接触非最终灭菌棉织品的包装材料粗洗用水等。

纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂；口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂；非灭菌制剂用器具的精洗用水。也用作非灭菌制剂所用饮片的提取溶剂。纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。第三节GMP对制药用水的要求（二）纯化水制备系统1、多介质过滤器2、活性炭过滤器3、软化器：离子交换树脂4、膜技术：微滤、超滤、纳米技术和反渗透第三节GMP对制药用水的要求离子交换树脂第三节GMP对制药用水的要求离子交换树脂装置

离子交换树脂柱有阳床、阴床、混合床三种，离子交换树脂装置一般由阳床→（脱气塔）→阴床→混合床所构成。此法的主要优点是所得水的化学纯度高，设备简单，节约能量、成本低，但在去除热原方面，不如重蒸馏法可靠，故一般供洗涤用或用作制备注射用水的水源。第三节GMP对制药用水的要求反渗透装置

反渗透装置主要有框板式、管式（管束式）、螺旋卷式及中空纤维式四种类型。此法的主要特点除了可以从水中除去有毒有机和无机污染外，还能保证完全消毒，完全能达到注射用水的质量要求，而且又比较经济，故美国药典ⅩⅠⅩ版（1975版）开始收载此法为制备注射用水的法定方法之一。第三节GMP对制药用水的要求第三节GMP对制药用水的要求二级反渗透纯化水制备工艺流程图第三节GMP对制药用水的要求二、注射用水制备系统（一）注射用水的应用范围注射用水：

直接接触无菌药品的包装材料的最后一次精洗用水、无菌原料药精制工艺用水、直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水、无菌制剂的配料用水等注射用水可作为配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗。灭菌注射用水：

灭菌注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。其质量应符合灭菌注射用水项下的规定。第三节GMP对制药用水的要求（二）注射用水制备系统蒸馏法仍是目前我国法规认可的制取注射用水的唯一方法。美国药典:可采用反渗透法，但必须在线控制TOC和电导率。英国药典和欧洲药典：可采用反渗透法，但必须在线控制微生物限度、TOC和电导率。日本药典：可采用反渗透法，但必须增加TOC的检测项目。

注射用水制备和贮存的关键是防止细菌内毒素的污染。蒸馏法分类：1、多效蒸馏2、热压式蒸馏第三节GMP对制药用水的要求多效蒸馏制备工艺原理图第三节GMP对制药用水的要求注射用水生产流程第三节GMP对制药用水的要求三、制药用水的储存分配及消毒系统（一）制药用水的储存分配系统第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。第三节GMP对制药用水的要求纯化水贮存与输送贮存周期不应大于24h纯化水的贮存采用循环管路输送纯化水的输送第三节GMP对制药用水的要求注射用水贮存与输送应在80

C以上密封保存或70

C以上循环或4

C以下保存贮存周期不宜超过12h注射用水的贮存采用循环管路输送，管路应保温注射用水的输送第三节GMP对制药用水的要求纯化水分配系统图图解：纯化水分配图，注射用水分配图，在途中注解各项规定。第三节GMP对制药用水的要求注射用水分配系统图第三节GMP对制药用水的要求（二）制药用水的消毒系统第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。1、化学药品，例如5%的过氧化氢2、臭氧3、周期性加热消毒第三节GMP对制药用水的要求【案例】食药监局相关部门对某药厂进行跟踪检查，发现该企业注射用水有两套分配系统分别供应P1与P2车间，两套分配系统，在进入回水热交换器前合并。对回水温度只有一个温度监控探头，且回水温度监控探头设在回水热交换器之后，无法准确测量回水温度。处理结果：收回该企业药品GMP证书，责令企业停止生产。案例分析第四节制药设备管理随着新版GMP与国际相应规范的接轨，制药企业面临着更大的机遇和挑战，对各相关部门的管理提出了更高的要求。GMP对直接参与药品生产的制药设备作了指导性的规定，如：设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒和灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。一、设备的设计选型原则与除尘防污染措施第四节制药设备管理第七十六条应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。第四节制药设备管理（一）设备的设计选型制药设备设计、选型需慎重考虑防污染、防交叉污染和防差错，合理满足工艺需求因素，通常通过起草《用户需求文件来指导设计选型，内容涉及生产计划、设备操作、产品工艺、质量控制、安全环境健康、设备维修、生产效率等诸多因素，需要有经验的专业人员起草，并由各专业人员充分讨论定稿。第四节制药设备管理1.设备的设计选型应充分考虑的因素：（1）产品物理特性、化学特性例如：产品剂型、外形尺寸、密度、黏度、熔点、热性能、对温湿度的敏感程度、适应的储存条件、pH、氧化反应、毒性、腐蚀性、稳定性、其他特殊性质。（2）生产规模根据市场预测、生产条件、人力资源情况，预计设备涉及产品的年产量，每日班次。（3）生产工艺要求根据生产工艺提出对设备功能需求，例：温度范围及精度需求，速度范围及精度需求，混合均匀度需求，供料装置需求，传输装置需求，检测装置需求，成型需求，剪切需求，灌装精度、灌装形式需求，标记功能需求，装盒形式需求，中包形式需求，装箱形式，封箱捆扎形式需求，托盘摆放形式需求等。（4）根据接触物料特性、环境特性、清洗特性、保证不与药品发生化学变化或吸附药品，而提出关键材料材质要求。（5）清洁要求例如：物料接触处无死角，表面粗糙度，就地清洗射流强度、覆盖面积，清洗剂要求，器具表面无肉眼可见残留物，清洗水样在紫外分光检查无残留物。（6）在给定条件下设备的稳定性需求新设备在设计时要特别考虑设备的可靠性、可维修性，同时还应对新设备所配备的在线离线诊断帮助或设备状态监控工具等进行明确和说明。例如：单机连续运行300分钟无故障，说明书自动进盒成功率，指定电器控制元件的生产厂家、品牌、认证标记等。（7）根据生产工艺要求和生产条件确定设备安装区域、位置、固定方式（通常给出设备布置图）。（8）根据生产工艺和产品特性提出对环境需求。例如：环境空气的洁净级别要求，环境湿度允许范围，光照度允许范围，物料摆放空间要求，物料转运通道要求。（9）包装材料要求根据产品特性（剂型、稳定性等）提出对包装材料要求，例如：PP塑料瓶装、纯铝管、PVDC-纯铝箔铝塑泡罩包装、成型铝一铝箔泡罩包装、PVC袋装、BOPP膜中包、双瓦楞纸箱等等。（10）外观要求例如：表面涂层色彩要求，表面平面度、直线度，表面镀铬，不锈钢亚光，表面氧化处理，表面喷塑，表面涂装某牌号的白色面漆。（11）满足安全要求应符合国家相关机器设备安全设计规范。（12）满足环境要求符合国家相关机器设备环境控制规范。（13）技术资料要求通常一式两份，内容建议包括但不限于：操作手册，维修手册（包括维修卡，润滑卡），竣工图纸，技术图纸，备件手册或备件清单，外购件技术资料，记录和控制卡（装箱单，产品合格证，软件备份，计量仪表鉴定证明，指定材料的材质证明，试验记录，试车记录，售后服务联系地址，控制系统软件清单、版本号和备份软件。（14）操作要求例如：操作盘安装位置、操作盘显示语言处理、汉语标识、某工位配置桌椅。（15）维修要求例如：易损部件便于更换、各部位有维修空间、故障自动检测系统、控制系统恢复启动备份盘。（16）计量要求例如：测量仪表具有溯源性、测量范围、测量仪表的分辨率、测量仪表的精度等级、测量仪表采用标准计量单位。（17）售后服务要求例如：保修期一年、终身维修服务、维修反应时间。二、设备的使用与维护维修保养第八十条应当制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记录。第八十一条经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。第八十二条主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。第八十三条生产设备应当在确认的参数范围内使用。第四节制药设备管理1、设备的使用制定标准操作规程——明确职责划分、工作程序和内容。在使用设备前，操作人员要先检查设备状态标志，及时更换相应的状态标志。严格执行操作规程和巡回检查制度。当操作人员发现设备出现异常情况时，应立即停机、查找原因并及时上报。用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态。

第四节制药设备管理2、设备的维修保养设备维修与维护是GMP的基本要求之一。设备的维修和维护不得影响药品质量。应制订设备的预防性维护计划和规程。设备的维修和维护应有相应的记录。经改造或重大维修的设备应重新确认，符合要求后方可用于生产。第四节制药设备管理第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。第八十五条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放建立详尽的生产设备清洗文件或程序：清洗的目的、适用范围、职责权限划分、清洁后检查和验证方法按照设备清洁的步骤详细描述清洁过程各环节的工作方法和工作内容。三、设备的清洁第四节制药设备管理清洗的水/溶剂——生产过程的工艺用水要求类似不含致病菌、有毒金属离子、无异味设备清洁前后应有相应的状态标志。如果生产设备更换品种，设备的清洁规程必须重新制订，并且需要做清洁验证。三、设备的清洁第四节制药设备管理在线清洗CIP清洗步骤应包括：高温水（如PW80℃）冲洗—预清洗—抽真空—再预清洗—清洁剂清洗—浸泡—再次清洁剂清洗—冲洗—取样—吹扫—抽真空—记录、标识。三、设备的清洁第四节制药设备管理【案例】食药监局相关部门对某药厂进行跟踪检查发现：枸橼酸铁铵原料药的部分生产区生产设施、设备等均无状态标识。枸橼酸铁铵原料药和工业枸橼酸铁铵在部分生产区共线生产，由于两种产品的工艺参数有显著差异，但生产设施、设备等无状态标识，有产生混淆、差错的风险，可能影响产品质量。处理结果：收回该企业药品GMP证书，责令企业停止生产，查清销售情况，召回相关产品，并开展立案调查。案例分析校验是确保产品质量的最基本要素。校验SOP及校验记录表等相关文件，并按照要求进行实施。生产相关的关键仪表的校准间隔：<6个月新仪表入库前由校验人员和专业技术人员按SOP要求或产品说明书作技术检查。如校准结果符合预期要求，贴合格标识。如校准结果不合格，贴禁用标识，撤离现场，报告质量保证部门。不合格的仪表经过维修或调整之后，在重新使用之前，应该经过再次校准，校准结果符合要求，方可继续使用。四、设备的校验第四节制药设备管理设备档案内容包括：（1）设备编号、设备名称、型号、规格、生产能力、生产厂家；（2）设备图纸、说明书、随机附件、易损件、验收文件、工具清单等技术资料、装箱单、拆箱单；（3）安装施工图与安装记录；（4）设备确认文件与记录；（5）设备使用、清洁、维护和维修的操作规程；（6）设备使用、清洁、维护和维修的操作记录；（7）事故记录；（8）对所有管线，特别是隐蔽工程，应绘制水、电、气（汽）、真空、冰盐水冷冻、空调、空气净化系统图五、设备档案管理第四节制药设备管理课堂练习1.药品生产企业的厂址适宜选择的地方（）A．市区

B．机场附近C．偏远山区D．郊区E．沙漠地带2.以下操作应在A级洁净区内进行的是（）A．洗瓶B．烘干C．灌装D．灭菌E．包装3.GMP规定，必须使用独立的厂房和设施，分装应保持相对负压的药品是（）A．青霉素类等高致敏药品B．毒性药品

C．放射性药品D．一般生化类药品