药品生产质量管理工程讲义资料

药品生产质量管理工程2/11/20251第一章：药品生产质量管理工程概论2/11/20252药品生产质量管理工程定义是指为了确保药品质量万无一失，综合运用药学、工程学、管理学及相关的科学理论和技术手段，对生产中影响药品质量的各种因素进行具体的规范化控制的过程。2/11/20253药品的特殊性药品质量的隐蔽性药品质量的优劣只能由专业人员采用专业的设备和方法进行鉴别,一般人不具备鉴定能力药品检验的局限性再完善的检验方案也只是抽检,无法完全代表整批药品的质量药品的限时性及时提供过期报废2/11/20255药品质量管理体系药品质量管理是一个复杂的体系，是一个大的系统工程。至少包括五个子系统，从药品的研究开始，经过生产、经营、使用、最后是药品上市后的再评价。只有这五个阶段的质量都得到可靠的保证，整个药品的质量才可万无一失。它们构成了药品质量管理的完整链环。2/11/20256药品质量管理体系药品非临床研究质量管理规范GLP（GoodLaboratoryPractice)适用于新药的研制开发阶段（临床前实验室研究阶段），主要开展化学研究、药学研究和毒理学研究。国家加强药品研究的监管，以保证提高药品非临床研究的质量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性。2/11/20257药品质量管理体系药品临床实验质量管理规范GCP（GoodClinicalPractice)是药物在人体上进行生物医学研究的基本准则，是对临床实验全过程的标准规定。其目的是保证药品临床实验过程规范、结果科学可靠，保证受试者的权益并保证其安全。临床阶段包括：Ⅰ期（确认药学作用和安全性，20-30病例）、Ⅱ期（剂量研究，100病例）、Ⅲ期（对照试验，300-500病例）、Ⅳ期（广泛监测，2000-5000病例）。2/11/20258药品质量管理体系药品生产质量管理规范GMP（GoodManufacturingPractice)适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。是为了保证药品质量万无一失，对药品生产中影响质量的各种因素所规定的一系列基本要求。中药材生产质量管理规范（GAP），适用于中药材的种植、加工和生产等过程。2/11/20259药品质量管理体系药品经营质量管理规范GSP（GoodSupplyingPractice)是控制药品流通环节所有可能发生质量事故的因素，从而防止质量事故发生的一整套管理程序，是经营企业质量管理的基本准则。包括对药品批发及零售环节的购进、储运和销售等环节实行质量管理。2/11/202510药品质量管理体系药品使用质量管理规范GUP（GoodUsePractice)是对药品的使用环节（医院/消费者）进行质量管理，保证药品的使用质量。2/11/202511药品质量管理体系药品上市后的再评价是根据药学的最新学术水平，从药理学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的疗效、不良反应、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济、合理的用药原则做出科学评价和评估。药品不良反应（ADR）监测是药品上市后评价的重要内容，药品不良反应监测制度对ADR的收集、报告、监测、管理等方面都做出了明确的规定。5年以内：按规定报告所有不良反应5年以上：报告药品发生的严重、罕见、和新的不良反应2/11/202512第二章：质量管理概述2/11/202513质量的定义与概念一组固有特性满足要求的程度(ISO9000:2000)。特性：可区分的特征，可以是固有的或赋予，可以是定性或定量的。要求：明示的、通常隐含的或必须履行的需求或期望。2/11/202514影响质量的四个方面开发设计过程质量，该过程质量是形成产品固有质量的先行性和决定性因素。制造过程质量，该过程质量是指形成的产品实体符合设计质量要求的程度，其取决于制造过程中每一个环节、每一个步骤的质量。服务过程质量，提高服务过程质量是使产品固有质量得到有效发挥的重要环节。使用过程质量，指产品在使用过程中，其使用价值得以充分发挥的程度。2/11/202515质量管理的发展历程质量检验阶段事后检验统计质量管理阶段过程控制最终检验

事前预防全面质量管理阶段过程控制最终检验

2/11/202516质量控制与质量保证质量控制（QC）定义：

质量管理的一部分，致力于满足质量要求。

－ISO9000:2000

质量控制的目标就是确保产品的质量能满足顾客、法律法规等方面所提出的质量要求（如适用性、可靠性、安全性等）。2/11/202517质量控制与质量保证质量控制职责（GMP）：制定和修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样制度制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验动物等管理办法对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告检测洁净区尘粒数和微生物数评价原料、中间产品和成品的质量稳定性，为确定药物贮存期/药品有效期提供数据2/11/202518质量控制与质量保证质量保证（QA）定义：质量管理的一部分，致力于提高质量要求会得到满足的信任。－ISO9000:2000

随着技术的发展，许多产品的质量性能已不能仅仅通过检验来鉴定。企业必须通过各种质量活动，对产品设计、生产等各环节进行管理，使客户建立信心，相信提供的产品能达到所规定的质量要求。2/11/202519质量控制与质量保证质量保证职责（GMP）：文件管理决定物料和中间产品的使用审核批生产记录，决定成品的释放适合不合格品处理程序审核、校对药品标签、说明书药品质量投诉处理供应商质量审计组织企业内部质量体系自检2/11/202520第三章：质量管理方法2/11/202521质量管理方法过程控制图2/11/202522质量管理方法过程控制图判断工序异常的规则点子落在控制线之外连续有7个点落在中心线一侧有7个点子连续上升或下降虽然点子都在控制界限内，但其排列有某种周期性的规律2/11/202523质量管理方法过程能力指数

过程能力是指在生产过程中，任何一个加工过程（或工序）处于稳定的生产状态下，能够生产出合格产品的能力。

2/11/202524质量管理方法过程能力指数

X–TLTU-XCp=或Cp=3s3s

X:表示过程均值TL：公差下限值TU：公差上限值s：数据分布标准偏差2/11/202525质量管理方法过程能力指数分析过程能力指数（Cp）反映了过程的均值和过程变化的上下限相对于规定标准的位置。离开中心越远，生产不合格产品的机会就越大。当Cp>1.67，说明工序能力过大，意味着粗活细作。当1.67>Cp>1.33，说明工序能力充裕。当1.33>Cp>1，说明工序能力很勉强，工序应严格管理。当Cp<1，说明工序能力不足，会有不合格品出现。

2/11/202526质量管理方法因果图

在实际生产中，为了解决质量问题，需对影响工作结果的各种原因进行分析，用箭头表示其因果关系而作成的鱼刺状的图，称为“因果图”，又称“鱼刺图”。2/11/202527冲头防护圈漏油动力中断将剔除品放回产品中未执行SOP公司政策变化空气粉尘清洁PVC受污染供户或工艺变更操作方法变更影响质量的因素？？？机器物料人员环境方法其他2/11/202528质量管理方法PDCA循环（戴明环）P(Plan)–计划分析现状PD原因分析确定主要问题AC制定改进计划

D(Do)-实施严格按计划执行

2/11/202529质量管理方法PDCA循环C(Check)–检查检查执行情况是否达到预期目标

A(Action)-处理

总结确认，将改进的方法形成新的标准程序批准执行遗留问题转入下一个PDCA循环每循环一次质量管理就提高一步，反复循环，螺旋上升，持续改进，永无止境

2/11/202530第四章：ISO系列标准介绍2/11/202531ISO9000族标准主要部分ISO9000:2000《质量管理体系–基础和术语》ISO9001:2000《质量管理体系–要求》ISO9004:2000《质量管理体系–业绩改进指南》ISO19011:2001《管理体系审核指南》ISO10012:2001《测量控制系统》2/11/202532质量管理体系的持续改进

顾客

要求

顾客满意管理职责资源管理测量/分析/改进产品实现产品输入输出

增值活动

信息流2/11/202533GMP与ISO9000的比较相同点

其目的都是保证产品质量,确保产品质量达到一定要求，两者的指导思想是完全一致的；都是通过对产品质量的影响因素实施控制来达到确保产品质量的目的;都强调从事后把关变为预防为主,实施工序控制,变管结果为管因素;都是对生产和质量管理的基本要求,而且标准是随着科学技术和生产的发展而不断发展和完善的。2/11/202534GMP与ISO9000的比较不同点性质不同。绝大多数国家和地区的GMP具有法律效力，而ISO9000则是推荐性技术标准。使用范围不同。ISO9000使用于各行各业，而GMP只适用于药品生产企业。侧重点不同。ISO9000系统性思维管理较强，而GMP则具有较强的针对性和可操作性（专用性标准）。2/11/202535第六章：GMP实施与发展2/11/202536GMP的起源1962年之前，样品检验结果是判定药品质量的唯一法定依据，按要求检验合格即判合格，反之则判为不合格。但美国FDA发现，被抽检样品的结果不能真实的反映药品实际质量状况，不合格的药品可能通过检验出厂，危机患者的健康而不受制裁。FDA官员发现，药品质量保证的立足点不在检验上，而是在药品生产的全过程。1962年由FDA制定并由美国国会1963年发布首版GMP2/11/202537实施GMP目的保证药品质量安全有效，消灭生产中的产品质量隐患（产品混淆及交叉污染）药品国际贸易的质量证明,第45次世界卫生大会规定：出口国药品必须按照GMP的要求进行定期监督检查及具有复核GMP要求的证明药品质量的检查制度药品生产企业的生存和发展2/11/202538国际医药产业实施GMP状况美国

1963年美国FDA制定GMP

1964年开始实施

1972年美国规定，凡是向美国输出药品的制药企业以及在美国境内生产药品的外商都要向美国FDA登记、批准，要求制药企业符合美国GMP

世界卫生组织（WHO）1969年WHO在第22届世界卫生大会上的决议中要求所有的成员国执行WHO的GMP2/11/202539国际医药产业实施GMP状况欧洲共同体（EEC）1972年EC制定GM