临床试验概述

临床试验概述

为何要做临床试验？为何进行临床试验？

历史教训

安全性和有效性评价的需要3与药物研发有关的组织和机构与制药有关的一些国际组织FDAICHEMEACFDADIA4与药物研发有关的组织和机构FDAFoodandDrugAdministration,美国食品药品监督管理局5/RegulatoryInformation/Guidances/ucm122046.htm6

100年前的美国泼洒硫酸铜使蔬菜看起来更鲜嫩草莓酱是没有一点果肉的苹果皮加上葡萄糖制成的为节省面粉，竟然在原料中加入粉笔末、尘土和融水石膏在红糖里掺碾碎的虱子（表面看起来很像红糖）橄榄油实际上是棉籽油……71898年美西战争时期，美国政府组织骑兵队奔赴古巴，结果，战争没有让士兵倒下多少，国内供应的变质肉罐头，却“成功”地让数千名美国士兵病倒！1899年，美国陆军总司令迈尔斯将军（GeneralNelsonAppletonMiles）就此向联邦政府提出抗议，声称这些牛肉罐头比敌人的子弹杀死的士兵还多！1905年，记者厄普顿·辛克莱（UptonSinclair）潜入芝加哥一家大型肉制品厂，看到场景让人震惊：“坏了的猪肉，被搓上苏打粉去除酸臭味；毒死的老鼠被一同铲进香肠搅拌机；洗过手的水被配制成调料；工人们在肉上走来走去，随地吐痰，播下成亿的肺核细菌……”一个让人愤怒的年代哈维·威利（HarveyW.Wiley，1844年10月30日~1930年6月30日），被称为“纯净食品药品法之父”，他创立的机构，后来演变成美国食品药品监督管理局（FDA）逝世26年之后，美国政府特地发邮票纪念他国会在1906年通过纯净食品与药品法。1911年美国最高法院判决，纯净食品与药品法只禁止药品不能含有不实或误导的成分，但是并不禁止成分真实的药品做虚假的疗效说明。1933年，从农业部化学局演变而来的食品药品管理局(FDA)建议国会全面修订已过时的1906年法案。但是新法案的通过却是由一场悲剧促成的。91937年，田纳西州的一家药厂推出一种磺胺类儿科新药“万灵丹磺胺”，里面含有有毒的抗冻溶剂二甘醇，毒死了107人，其中许多是儿童。1938年国会通过新法案。1961年，欧洲发现用于治疗妊娠反应的安眠药“反应停”导致数千名新生儿畸形。10此前这种药物曾在美国申请上市，但是FDA的官员弗兰西斯·凯尔西因对其安全性有疑虑，顶住药厂的压力拖着没有批，避免成千上万的畸形婴儿在美国诞生。11凯尔西成了美国英雄，FDA的威望也随之大增。第二年，美国国会通过克法佛－哈里斯药品修正案，授予FDA更大的权力要求新药在上市之前必须经过严格的试验，向FDA提供药物副作用和中长期毒性的数据，同时还必须向FDA证明该药物确实具有疗效。12如果没有FDA，这个世界上不知道有多少人会被假药害死。

13如果没有FDA，这个世界上不知道有多少人会被新药治愈。兼具天使和魔鬼面孔的FDA，……

与药物研发有关的组织和机构ICHInternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse人用药物注册研究国际协调会议ICH指南与药物研发有关的组织和机构EMA,EMEAEuropeanMedicinesAgency,欧洲药物管理局EuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProducts,欧洲药物检验局

16http://www.ema.europa.eu/ema/

与药物研发有关的组织和机构CFDA(ChinaFoodandDrugAdministration)

国家食品药品监督管理总局17一、概述1998年以前，卫生部药政局1998年:SDA(StateDrugAdministration),

国家药品监督管理局2003年:SFDAStateFoodandDrugAdministration

国家食品药品监督管理局2013年：CFDA

ChinaFoodandDrugAdministration

国家食品药品监督管理总局与药物研发有关的组织和机构DIADurgInformationAssociation,国际药物信息学会/新药临床试验的法律、法规GLP

(GoodLaboratorialPractice)

药品临床前研究质量管理规范GCP(GoodClinicalPractice)

药物临床试验质量管理规范GMP(GoodManufacturePractice)

药品生产质量管理规范GAP

(GoodAgriculturePractice)

中药材生产质量管理规范GSP

(GoodSupplyPractice)

药品经营质量管理规范

有关药品管理规范GxP花费10亿元美金药物发现临床前研究（5-6年）临床研究（5-7年）上市5000个10个1个新药研发特点:费用大，投入高，时间长250个新药研发程序药物研发淘汰的原因23

新药研发的步骤临床前试验上市销售注册

平均研发周期：10-15年平均研发投资:5–10亿美元I期II期A/BIII期新药发现附录临床试验例数时间目的成功比例I期20~80几个月初步的安全性和耐受性,确定人体代谢机制和药学行为45%II期几百几个月到2年确定药物有效性，短期副作用及风险30%III期几百~几千1~4年确证性试验（扩大样本试验）证明药物的有效性及安全性5~10%平均10-20个候选药物中的1个最终被批准上市新药临床试验的分期医疗器械医疗器械定义定义

直接或间接用于人体的仪器、设备、器具、体外诊断试剂及校准物、材料以及其他类似或者相关的物品，包括所需要的计算机软件效果

主要通过物理等方式获得，不是通过药理学、免疫学或者代谢的方式获得，或者虽然有这些方式参与但是只起辅助作用医疗器械临床试验临床试验的特点临床试验与临床治疗的区别临床治疗：根据每位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，目的是将患者治好临床试验是为了探索某药物是否安全、有效，所以必须有一个共同遵循的试验方案，对所有参与试验的受试者均按同一方案进行治疗或处理，不得因人而异29ClinicalTrialProcessInvestigatorDataEntryClerkCRACRADatabaseDesignerStudyProtocolCRFQueryQueryCoderCRFStudyDesignStudyProgressDatabaseDataManagerStatisticianStatisticalReportClinicalReportTimelineActivityInstructionsWorkinsmallgroupstocorrectlyorderthemajorstagesandmilestonesonyourposter15minutes答案其他关键点计划内关键点关键步骤准备方案大纲研究计划阶段方案大纲被批准方案设计阶段方案被批准内部方案呈递阶段向监管当局和伦理递交的最终方案外部批准阶段最初的监管当局和伦理的批准启动阶段第一个病人入选入选阶段最后一个病人入选治疗完成阶段最终数据锁定数据库锁定阶段形成最终的数据库分析阶段计划的统计分析完成报告定稿阶段报告被批准归档和结束阶段研究结束和归档

产品获批上市

安全性&有效性样本和总体总体样本基于样本资料的推论对总体规律的推断例：所有肝癌病人例：在一个临床试验中90例肝癌病人例：试验器械提高了试验组肝癌病人的生存率试验器械提高所有肝癌病人的生存率

生物统计：确保试验设计科学、合理、试验结果可靠统计在临床试验中的作用由具有临床试验经验的、专业资质的生物统计学人员负责（生物统计/试验统计学家）全程参与临床试验（试验设计、实施、数据管理、统计分析）统计在临床试验中的作用

临床试验设计时

应考虑统计学问题？试验设计时应考虑的统计学问题研究方案研究假设研究设计类型（优效、非劣效、等效）对照组的选择及对照方式偏倚的控制措施（随机、盲法）多重性问题缺失值处理试验例数（样本量）检验效能（把握度）

临床试验方案

主要内容研究目的、研究假设、主要疗效评价指标、评价方法、样本量计算依据、具体实施过程、数据收集、数据管理、质量控制、统计分析方法）

伦理委员会批准？研究假设优效性试验(Superiority）非劣效试验

（Non-Inferioritytrial）优效性设计(Superiority）经典临床研究目的，证明新药物/医疗器械/治疗方法，优于阳性药物（安慰剂）/医疗器械/标准治疗方法评价方法P值可信区间法：表示总体均数或率的变化范围

（ConfidenceInterval,CI）95%CIs:出错的概率5%

例：有效率：80%（95%CI:68%-87%）优效性设计评价方法高优指标（有效率）组间疗效差（T-C）的95%CI的下限>0低优指标（事件发生率）组间疗效差（T-C）的95%CI的上限<0优效性试验评价方法—率差

优效NullAlternativeHoH1

InferiorSuperior0

T-C（率比：瞬时风险比（HR）、比数比(OR)一般为低优指标试验组与对照组发生事件风险（T/C）的95%CI的上限<1优效性试验评价方法—率比0优效性试验评价方法（HR，低优指标）优效成立ORT/C

优效不成立95%CI上限点估计148代文®显著降低未服用过ACEI的

心衰患者联合死亡率和发病率Maggionietal.JACC2002;40:1414-14210.4000.4860.5710.6570.7430.8290.91403691215182124271.000月无事件概率（%）代文组安慰剂组44%RRR366例HR=0.56;95%Cl:0.39-0.81p<0.001评估在标准抗心衰治疗的基础上,加用缬沙坦对心衰患者心血管发病率、死亡率和生活质量的长期影响优效设计难度巨大验证优效的难度较大

—

安慰剂对照研究不符合伦理/不可行

—

技术上没有新突破,与非常有效的药物对照，疗效差异很小非劣效试验

（Non-Inferioritytrial）阳性药物对照临床试验T可以比C差一些，但不能差太多（临床可以忽略不计）差别：非劣效界值（

，margin）验证：试验药物/器械疗效不劣于某种已知的有效药物/器械（同样有效）非劣效研究考虑非劣效设计：新治疗在下列几方面比现有的有效治疗具有更多优势安全性提高/副作用更少耐受性更好使用方便更便宜“me-too”

药物，属于疗效明确的某类药物非劣效试验评价方法高优指标两组疗效差/风险比的95%可信区间下限>-M低优指标两组疗效差/风险比的95%可信区间上限<M非劣效NullAlternativeHoH1

InferiorNoninferior

-δ0

T-Cδ：临床认可的非劣效界值非劣效研究主要终点事件(心血管死亡,非致死性心肌梗死,非致死性卒中)事件,数.

(%)安慰剂:

316(11.8)阿格列汀:

305(11.3)主要终点累积发生率%月安慰剂(n):2679229918911375805286阿格列汀(n):2701231618991394821296*Usingalpha=0.01.风险比,0.96(*单侧重复置信区间限,1.16)是否有对照？一个好的临床试验应该设置对照组将可评价偏倚降到最低以便可以清楚、客观的评价器械的疗效通过症状评分和最大尿流率评价的有效率

安慰剂与三个剂量组统计学上没有明显差异药物剂量患者改善比例症状评分>3最大尿流率>3mL/s安慰剂

41/92(45%)21/92(23%)10mg36/89(40%)25/88(28%)30mg38/85(45%)17/82(21%)60mg36/85(42%)20/80(25%)对照的选择对照人群

-对照人群应与研究人群在重要的患者特征和影响因素上是可比的

-除了使用的器械不同外，其它方面应尽可能相同（基线均衡）对照方式—平行对照平行对照（最常见）试验组与对照组同时开始、同时结束，两组受试者在试验中处于相同的条件，唯一的不同点是各组所使用的器械不同器械1器械2AB

入组试验终点AB器械1器械1器械2器械2对照方式—交叉对照

洗脱期试验终点洗脱期的确立原则：没有第一次治疗的残余效果对照方式—历史对照

现在

前瞻性临床试验过去研究

将来

过去历史对照

一组患有相同疾病的、非同时进行同类器械治疗的患者（文献/原始数据对照）

对照方式—历史对照选择历史对照的原因

-节约经费

-缩短临床试验实施时间

-对照试验的可行性

历史对照的不足历史对照是最难保证研究人群具有可比性的尤其当研究人群与对照人群存在

-研究时间、地点严重不同

-研究者的治疗水平不同

-病人的营养状况、社会经济水平不同

-人种不同很可能将疗效的差异错误的归功于干预的效果对照方式无同类产品？

-与其它治疗手段进行比较（平行对照）对照方式平行对照（最简单、最常用）交叉对照（注意洗脱期效应）自身前后对照（最好不用）-无法区分是干预的效果，还是疾病自愈的效果-即使有效，仍无法定位所研究药物的疗效历史对照（最好不用，不可比）

控制偏倚的重要措施—随机

随机对照临床研究？良好设计的随机对照临床试验永远是金标准-提供比其他任何试验都要高的数据质量-降低治疗偏倚治疗的效果是由所研究产品产生的,而不是由于疾病自愈、人为因素或其它治疗手段产生的符合入选/排除标准的受试着治疗组对照组随机分配*结果A结果B现在将来

控制偏倚的重要措施—随机随机过程：病人分到治疗或对照组的机会均等随机前病人不知道自己将要进入哪一组（分组的不可预测性）控制偏倚的重要措施—随机随机：试验用器械根据统计学人员产生的随机分配表进行编码受试者应严格按照试验用器械编号的顺序入组，不得随意变动，否则会破坏随机化效果病人顺序随机号

1001（治疗）

2002（治疗）

3003（对照）

....

传统信封随机流程筛选Exp.Ctl.1,符合入选排除条件的受试者2,各中心分别顺序取用随机信封获得分组结果预先分配号段中心1:001-020,中心2:021-036,……01中心EC001003004…020002005006…01902中心EC022025027…034021023024…03603中心EC037038042…047039040041…04804中心EC049051053…059050052055…060信封随机流程信封随机的问题？控制偏倚的重要措施—随机推荐中央随机系统（互联网、电话,……）控制偏倚的重要措施—盲法研究者偏倚研究者有意或潜意识地喜欢某一组、或研究者知道那一组是治疗组时，就会出现研究者偏倚（选择偏倚）结果：更频繁地关注治疗组，将病人有选择的放在治疗组控制偏倚的重要措施—盲法可评价偏倚评价疗效的人有意或无意地掩盖某一组的弱点，而倾向于另一组主观性研究或生活质量研究，其终点就非常容易受这种偏性的影响

控制偏倚的重要措施—盲法安慰器械（伪）效应病人处于一个已知的非活性治疗模式、但他/她相信自己正在进行有效的治疗，并随后报告症状有所改善控制偏倚的重要措施—盲法防范上述潜在的偏性——盲法设盲——给治疗编码编码表保存——不参与临床治疗人员接盲——统计分析完成后设盲程度：取决于潜在偏性的强度和严重性Blinding/MaskingOpen-labelSingle-blindDouble-blindDouble-dummyInvestigationalDrugGroupInvestigationaldrugPlaceboActiveControlGroupActivecontrolPlacebo医疗器械

临床试验设盲？盲法实施的困难医疗器械的特殊性伦理或可操作性考虑很难或不可能盲病人或研究者额外手段使得偏性降到最小控制偏倚的重要措施—盲法

第三方盲法：限制疗效评价者，而病人和研究者均知道那一组是治疗组（阅读医学影像人员）样本量样本量计算依据？方案中是否有样本量计算依据？P>0.05：

-两组器械确实无差异（实质等同）

-检验效能不够（病例数太少）样本量估计的基本要素无效假设H0(非劣效、优效、等效)基于无效假设中的结果变量(连续、离散)对照组主要疗效/安全性评价指标的效应（文献）与对照器械相比，估计合理的组间治疗差异(

)，由临床专家估计显著性水平（）检验效能(1-)单、双侧检验非劣效界值的确定由临床专家和统计学家共同确定两均数比较时，通常为对照组均数的1/3至1/2两率比较时，不得超过对照组有效率的10%应提供选择某△值的理由显著性水平

按照惯例，显著性水平：

-0.05（双侧）

-0.025（单侧）若重复100次同样的试验，将有95%的可能性，总体参数落在95%置信区间里检验效能（power）检验效能（把握度）将差异正确检出的能力把握度不得低于80%

主要疗效指标—定性（简化）优效/非劣效等效

：有临床意义的率差（由研究者、临床医生确定）注：优效性试验时，=0

单组试验时，pc为一目标概率

(Z

+Z

)2[Pc(1-Pc)+PT(1-PT)]

[Δ-（PT-PC）]2

(Z

+Z

/2)2

[Pc(1-Pc)+PT(1-PT)][Δ-（PT-PC）]2

n=n=两率相同主要疗效指标—定量优效/非劣效等效

：两组合并标准差

：有临床意义的差值（由研究者、临床医生确定）注：优效性试验时，=0；单组试验时，μC为一目标值

2(Z

+Z

)2

2

[Δ-(μT-μC)]2

2(Z

+Z/2)2

2

[Δ-(μT-μC)]2n=n=两值相同(Z

+Z

)2值表

(第II类错误概率)第I类错误概率0.050.10.20.5

0.1010.88.66.22.7

0.0513.010.57.93.8

0.0215.813.010.05.4

0.0117.81