生物药剂学重点

1.什么是Ⅱ型药物，影响II型药物口服吸收的理化因素，如何改善该类药物的口服生物利用度II类药物是低溶解性/高渗透性的一类药物，因药物在胃肠道溶出缓慢而限制了药物的吸收。影响II类药物吸收的理化性质有药物的溶解度、晶型、溶媒化物、粒子大小等。增加药物的溶解度和（或）加快药物的溶出速率均可有效地提高该类药物的口服吸收，主要方法有:①制成可溶性盐类②选择合适的晶型和溶媒化物③加入适量表面活性剂④用亲水性包合材料制成包合物⑤增加药物的表面积⑥固体分散、自微乳化和纳米技术生物药剂学的研究工作主要涉及：①研究药物的理化性质对药物体内转运行为的影响②研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的影响③根据机体的生理功能设计缓控释制剂④研究微粒给药系统在血液循环中的命运，为靶向给药系统设计奠定基础⑤研究新的给药途径与给药方法⑥研究中药制剂的溶出度和生物利用度⑦研究生物药剂学的试验方法等简述促进扩散的特点，并与单纯扩散比较两者的异同。特点①顺浓度②不耗能③需转运体：部位特异性、选择性、饱和性、竞争性抑制现象④转运速度快。与单纯扩散相同的是，促进扩散也服从顺浓度梯度扩散、不消耗能量原则。促进扩散转运不同于单纯扩散的特点①促进扩散速率快、效率高。某些高极性药物的促进扩散转运速度更快②促进扩散有选择性。一种转运体只能识别并转运某种结构的药物③促进扩散有饱和现象。因需要转运体参与，但转运体数量、与药物结合位点数量有限，药物浓度超过该限度时转运速率不再增加④促进扩散有部位特异性。转运体在各个器官或者同一器官的不同部位的表达水平不同，因而其药物底物在不同部位的转运存在差异⑤促进扩散有竞争性抑制现象。两种药物靠同一转运体进行转运时，可相互竞争转运体结合位点，从而产生转运的相互抑制现象。

5.药物的溶出速率对吸收的有何意义？影响其溶出速率的因素有哪些？药物的溶出是指药物从制剂中溶解到溶出介质中的过程。口服固体药物制剂后，药物在胃肠道内经历崩解、分散、溶出过程才可通过上皮细胞膜吸收。对难溶性药物而言，溶出是其吸收的限速过程，药物在胃肠道内的溶出速率直接影响药物的起效时间，药效强度和作用持续时间。影响药物溶出速率的因素:①药物的溶解度，药物的溶解度与溶出速度直接相关，当药物在扩散层中的溶解度增大，则可加快药物的溶出速率②粒子大小，药物粒子越小，则与体液的接触面积越大，药物的溶出速度增大，吸收也加快③多晶型，不同的晶型溶解度不同，其溶出速度也不同，直接影响药物的吸收速度，并会影响药物的药理作用④溶剂化物，将药物制成无水物或有机溶剂化物，有利于溶出和吸收。

6.采用什么给药系统可避免肝首过效应？试结合各给药途径的生理学特点说明其避免首过效应的原理

可以通过改变给药途径尽量避免首过效应，尤其是肝首过效应。途径①静脉、肌肉注射:静脉注射直接进入体循环，不存在首过效应；肌肉注射经毛细血管吸收进入体循环，不经门肝系统，不存在首过效应。②口腔黏膜吸收:口腔黏膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉，不经肝脏而直接进入心脏，可绕过肝脏的首过作用。一般可制成口腔贴片给药。③经皮吸收:药物应用到皮肤后，首先从制剂中释放到皮肤表面，溶解的药物分配进入角质层，扩散通过角质层到达活性表皮的界面，再分配进入水性的活性表皮，继续扩散到达真皮，被毛细血管吸收进入血液循环，可避开门肝系统。④经鼻给药:鼻黏膜血管丰富，鼻黏膜渗透性高，有利于全身吸收。药物吸收后直接进入体循环，无首过效应。⑤经肺吸收:肺泡表面积大，具有丰富的毛细血管和极性的转运距离，因此肺部给药吸收迅速，而且吸收后药物直接进入血液循环，不受肝首过效应的影响。⑥直接给药:栓剂距肛门2cm处，可使大部分药物避开肝首过效应，给药生物利用度远高于距肛门4cm处给药。当栓剂距肛门6cm处给药时，大部分药物经直肠上静脉进入门静脉-肝脏系统。淋巴循环也有助于直肠药物吸收，经淋巴吸收的药物可避开肝脏代谢作用。2.决定药物被组织摄取和积蓄的主要因素，哪些组织摄取药物最快组织器官的血液灌流速度和药物与组织器官的亲和力。而药物与组织和器官的亲和力主要和药物的结构、解离度、脂溶性以及蛋白结合率有关。通常血流丰富的组织摄取药物较快。5.影响微粒给药系统体内分布因素①细胞和微粒之间的相互作用，包括内吞作用、吸附作用、融合作用和膜间作用等②微粒本身的理化性质，包括粒径、电荷、表面性质的影响③微粒的生物降解④病理生理情况1.表观分布容积？意义表观分布容积是指假设在药物充分分布的前提下，体内全部药物溶解所需的体液总容积。它是用来描述药物在体内分布的程度，是表示全血或血浆中药物浓度与体内药量的比例关系。它不是药物体内分布的真实容积，而是通过实验，根据体内药量和血药浓度的比值计算得到的容积，它是真实容积在实际情况下所表现出的特征值。所以称为表现分布容积。通过表现分布容积与血药浓度可以计算体内药量，及进行相关的药物动力学计算。表现分布容积与药物的蛋白结合剂药物在组织中的分布密切相关，能反映药物在体内的分布特点。4.讨论药物蛋白结合率的临床意义：药物与血浆蛋白结合时，能降低药物的分布与消除速度，延长作用时间，并有减毒和保护机体的作用。若药物与血浆蛋白结合率很高，药理作用将受到显著影响。由于药理作用主要和血中游离药物浓度有关，因此血中游离药物浓度的变化是影响药效的重要因素。如一个结合率低于70%的药物，即使结合率降低10%，体内游离药物浓度最多只增加15%，而一个结合率高达98%的药物，若结合率降低10%，则可以使游离药物浓度上升5倍，这时可引起疗效的显著改变，甚至引起毒性反应。3.药物血浆蛋白结合和组织蛋白结合对表观分布容积和药物清除有何影响：当药物主要与血浆蛋白结合时，其表观分布容积小于它们真实分布容积：而当药物主要与血管外的组织结合时，其表观分布容积大于它们都真实分布容积。蛋白结合率高的药物，通常体内消除较慢。6.如何通过药剂学途径增加药物的淋巴转运由于大分子药物和微粒等容易通过淋巴管转运，药剂学通常采用现代制剂技术，制备脂质体，微乳，微粒，纳米粒，复合乳剂等各种载药系统，来增加药物的淋巴转运。7.增加药物脑内分布的方法①对药物结构进行改造②药物直接给药③暂时破坏血脑屏障④利用血脑屏障跨细胞途径⑤通过鼻腔途径给药）①对药物结构进行改造，制成亲脂性前药（效果不佳）；②以配体或抗体修饰药物或纳米载药系统，通过受体介导的胞吞转运入脑；③将药物或载药系统与氨基酸，己糖等营养物质结合，通过载体介导的主动转运机制递送入脑；④利用脑毛细血管的电负性，诱导吸附介导胞吞转运入脑；⑤通过颈动脉输注高渗甘露醇溶液，使血脑屏障（BBB）暂时性打开；⑥通过鼻腔给药，绕过血脑屏障。8.为什么微粒在体内的半衰期很短，如何延长微粒在血液中循环时间：常规设计的微粒给药系统在体内就被网状内皮系统的单核巨噬细胞吞噬，因此半衰期很短。通过改善微粒的亲水性，增加微粒的柔韧性及其空间位阻，干扰吞噬细胞对微粒的识别过程，则可明显延长微粒在血液中的循环时间。目前最常用的方法就是采用表面修饰技术，该技术通过一定的化学反应，将非离子型聚合物如聚乙二醇（PEG）以共价结合的方式引入到微粒的表面，既提高了微粒的亲水性和柔韧性，又明显增加微粒的空间位阻，使微粒具有隐蔽性，不易被单核巨噬细胞识别和吞噬，从而达到长循环的目的。10.药物代谢对其药理作用可能产生的影响：①使药物失去活性，代谢可以使药物作用钝化，即由活性药物变化为无活性的代谢物，使药物失去治疗活性；②使药物活性降低，药物经代谢后，其代谢物活性明显降低，但仍具有一定的药理作用；③使药物活性增强，及药物经代谢后，表现出药理效应增强，有些药物的代谢产物比起原药的药理作用更强；④使药理作用激活，有一些药物本身没有药理活性，在体内经代谢后产生有活性代谢产物，通常的前体药物就是根据此作用设计的，即将活性药物衍生化成药理惰性物质，但该惰性物质能够在体内经化学反应或酶反应，使母体药物再生而发挥治疗作用；⑤代谢产生毒性代谢物，有些药物经代谢后可产生毒性物质。9.弱碱性药物比弱酸性药物易透过血脑屏障：在血浆pH7.4时，弱酸性药物主要以解离型存在，而弱碱性主要以非解离型存在。一般说来，弱碱性药物容易向脑脊液转运。如水杨酸和奎宁在血浆pH7.4时，非离子型分别为0.004%~0.01%和9.09%，向脑脊液透过系数分别为0.0026~0.006min¹和0.078min¹。11.药物代谢反应类型药物在体内的代谢反应是一个很复杂的化学反应过程，通常可以分为I相反应和II相反应两大类。I相反应包括氧化反应、还原反应和水解反应，参与各种不同反应的药物代谢酶依次为氧化酶、还原酶和水解酶，通常是脂溶性较强的药物通过反应生成极性基团。II相反应即结合反应，参与该反应的药物代谢酶为各种不同类型的转移酶，通常是药物或I相反应生成的代谢产物结构中的极性基团与机体内源性物质反应生成结合物。

12.通过干预药物代谢过程改善药物的疗效的原理根据药酶抑制剂的性质，可设计利用一个药物对药酶产生抑制，从而来减少或延缓另一个药物的代谢，达到提高疗效或延长作用时间的目的。以左旋多巴为例，为了减少脱羧酶的脱羧作用，设计将脱羧酶抑制剂和左旋多巴同时作用，组成复方制剂。如采用的脱羧酶抑制剂卡比多巴和盐酸苄丝肼。它们可抑制小肠、肝、肾中的脱羧酶的活性，故能抑制左旋多巴的脱羧作用。这两种脱羧酶抑制剂不能透过血脑屏障，因而不会影响脑内脱羧酶的活性。结果是既能抑制外周的左旋多巴的代谢，增加进入中枢的左旋多巴的量，又能使摄入脑内的左旋多巴顺利地转化成多巴胺，进而发挥药理作用，大大降低了左旋多巴的给药剂量。

13.基于代谢的药物-药物相互作用在合理用药中的应用：药物-药物相互作用是指两种或两种以上的药物同时应用时所发生的药效变化。即产生协同（增效）、相加（增加）、拮抗（减效）作用。合理的药物相互作用可以增强疗效或降低药物不良反应，反之可导致疗效降低或毒性增加，还可能发生一些异常反应，干扰疗效，加重病情。作用增加称为药效的协同或相加，作用减弱称为药效的拮抗，亦称为“配伍禁忌”。经典的代谢性药物相互作用包括对药物代谢酶活性的诱导或抑制，当药物主要经具有多态性的药物代谢酶清除时，或由单一易被诱导或被抑制的代谢酶代谢时，这种相互作用对临床用药至关重要。如抗惊厥药物卡马西平是CYP3A4的诱导剂，又是其底物，它能诱导患者体内CYP3A4，提高自身的代谢清除率，用药一段时间后，需增加卡马西平的剂量得到新的有效治疗浓度。14.影响药物排泄的因素有（1）生理因素:血流量、胆汁流量、尿量、尿的pH、药物转运体、其他（2）药物及其剂型因素:①药物的理化性质：分子量、水溶性/脂溶性、药物的pKa和解离状态②药物血浆蛋白结合率③药物体内代谢过程及代谢产物④药物制剂因素：不同剂型和给药途径、制剂中不同药用辅料或赋形剂、新型制剂（3）疾病因素:肾脏疾病、肝脏疾病（4）药物相互作用对排泄的影响:①对血浆蛋白结合的影响②对肾脏排泄的影响：影响药物的肾小球滤过、影响药物在肾小管的主动分泌、药物竞争性结合重吸收位点、尿液的pH或尿量变化导致解离型药物排泄量的变化③对胆汁排泄的影响：影响胆汁流量、竞争性的和载体蛋白结合、改变胆汁排泄中相关药物转运体的表达、影响肠道中相关细菌中酶的活性

15.肠肝循环主要影响因素：药物的性质（化学性质、极性以及分子大小），肝内生物转化作用，药物在胆小管内的重吸收，肠道内药物吸收的程度，肠壁上P-糖蛋白的数量以及肠壁的代谢作用等。

16.肾小球滤过率？测定方法是：单位时间内两肾生成的超滤液量称为肾小球滤过率。肾小球滤过率可通过测定菊粉清除率和内生肌酐清除率等方法来测定17.药物在肾小管被动重吸收的影响因素有①药物的脂溶性:亲脂性药物分子易被重吸收，且脂溶性大的药物在肾小管的重吸收率大②尿的pH：对于弱酸和弱碱来说，尿pH是影响重吸收的重要因素，尿液pH影响药物的解离度，从而影响药物的重吸收③尿量：尿量增加时，药物在尿液中的浓度下降，重吸收减少；尿量减少时，药物浓度增大，重吸收也增多23.影响肾小球滤过率的因素：肾血流量、肾小球有效滤过压、肾小球滤过膜的面积和通透性等的因素24.药物经肾排泄包括：肾小球滤过、肾小管分泌、肾小管重吸收25.大多数外源性物质（药物）的重吸收是被动过程，其重吸收的程度：药物脂溶性、Pka、尿量和尿的pH26.戊巴比妥钠与硫喷妥钠结构类似，为什么硫喷妥钠可用于诱导麻醉：脂溶性高的药物更易于透过血脑屏障进入脑内产生药效，因此巴比妥类药物的亲脂性对镇静催眠作用影响很大，又因为硫喷妥钠亲脂性更强，故可诱导麻醉1.生物药剂学:是研究药物及其剂型在体内的吸