ITP诊治中国专家共识课件

免疫性血小板减少症治疗进展

张凤春2014-4-9ITP诊治中国专家共识-1原发免疫性血小板减少性（primaryimmunethrombocytopenia,ITP；）既往称为特发性血小板减少性紫癜，idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP)国际工作组新命名ITP诊治中国专家共识-1关注ITP原发免疫性血小板减少性（primaryimmunethrombocytopenia,ITP；以往也称为特发性血小板减少性紫癜，idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP)是一种获得性自身免疫性出血性疾病。ITP诊治中国专家共识-1Incidence:~

3newcasesx100,000person-yearsPrevalence:~20casesx100,000person-years121086420<1818–2425–3435–4445–5455–5959–6465–7475–8485–100TotalAge(years)Meanannualincidence

(per100,000person-years)FemalesMalesSchoonenWM,etal.BrJHaematol2009;92:1165–1171.AverageannualITPincidencebyagegroupandgender(n

=

1145)ITP诊治中国专家共识-1Eventsperpatient-yearFatal0.4%1.2%13%0.350.300.250.200.150.100.050.00<40Age(years)40–60>60Non-fatal2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.00<40Age(years)40–60>6072%CohenYC,etal.ArchInternMed2000;160:1630–1638.Estimatedannualrateofbleeding

accordingtoagegroupITP诊治中国专家共识-1慢性ITP患者生活质量低于癌症患者AmericanJournalofHematologyDOI10.1002/ajh2008与ITP患者比较：高血压(P<0.0001)关节炎(P=0.0014)癌症(P=0.0003)糖尿病(P=0.52)健康人普通人癌症高血压关节炎慢性ITP糖尿病慢性心衰截肢或瘫痪病人ITP诊治中国专家共识-1内容提要

ITP命名、诊断、分型国际工作组报告ITP治疗进展ITP诊断治疗中国专家共识ITP诊治中国专家共识-1国际背景为规范ITP的命名、分期和疗效评价标准，2007年成立了由来自意大利、美国、法国、英国、加拿大、澳大利亚、西班牙、奥地利和瑞士的20位知名专家组成的ITP国际工作组。该工作组于2007年10月在意大利的维琴察（Vincenza）举行了为期两天的共识会议。工作报告于2007第49届ASH期间正式成文，并发表于（Blood200912;113(11):2386-93）

ITP诊治中国专家共识-1Standardizationofterminology,definitionsandoutcomecriteriainimmunethrombocytopenicpurpuraofadultsandchildren:reportfromaninternationalworkinggroup.

Blood2009,March12;113(11):2386-93ITP诊治中国专家共识-1ITP国际工作组报告——ITP命名建议使用“immune(免疫性)”以强调本病由免疫介导而发病，避免使用“idiopathic(特发性)”“purpura(紫癜)”一词认为不合适，因为许多患者仅有血小板减少，并无出血体征“ITP”的缩写仍然保留，但它代表的是“immunethrombocytopenia(免疫性血小板减少症)”ITP诊治中国专家共识-1ITP国际工作组报告——ITP定义将血小板减少的阈值标准定为PLT<100×109/L（过去欧美均为<150×109/L）其依据有以下三点： 1.前瞻性队列研究显示，血小板介于（100~150）×109/L无其他疾病者10年内发生严重血小板减少（持续小于100×109/L）概率仅为6.9%； 2.有色人种健康人血小板常介于（100~150）×109/L； 3.新阈值可避免纳入多数欧美妊娠相关血小板减少妇女。

ITP诊治中国专家共识-1ITP国际工作组报告——ITP病因分类原发性ITP：是一种自身免疫性疾病，以没有原因的单纯性血小板减少为特征。原发性ITP的诊断仍为排除性诊断。继发性ITP：是指除了原发性ITP以外的所有形式的免疫介导的血小板减少症。在诊断继发性ITP时，应在括号内说明原因，比如：继发性ITP（药物诱导的）、继发性ITP（狼疮相关性）、继发性ITP（HIV相关性）ITP诊治中国专家共识-1ITP国际工作组报告——继发性ITP胎儿和新生儿同种免疫性血小板减少性紫癜、输血后紫癜等保留原命名如要诊断继发性ITP（幽门螺杆菌相关性），必须要证明清除细菌后ITP缓解方能诊断对于药物诱导的ITP，如确定药物，须明确，比如：继发性ITP（奎宁诱导的）如果没有其他证据支持SLE或APS，ITP患者ANA和/或aPL阳性不能诊断为继发性ITP诊治中国专家共识-1ITP国际工作组报告——ITP的分期新诊断的ITP：指诊断后3个月以内的血小板减少的所有患者持续性ITP：指诊断后3-12个月血小板持续减少的所有患者。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者慢性ITP：指血小板减少持续超过12个月的所有患者ITP诊治中国专家共识-1ITP国际工作组报告——ITP的分期重症ITP：在就诊时存在需要治疗的出血症状或者发生了新的出血症状，需要用其他提高血小板的药物治疗或者需要增加现有治疗的药物剂量难治性ITP：指满足以下所有三个条件的患者： ①脾切除无效或复发； ②需要治疗以降低出血风险； ③除外其他引起血小板减少症的原因，确诊为原发性ITPITP诊治中国专家共识-1ITP国际工作组报告——ITP的疗效评价完全反应(CR)：治疗后血小板数≥100×109/L且没有出血有效(R)：治疗后血小板数≥30×109/L并且至少比基础血小板数增加两倍，且没有出血无效(NR)：治疗后血小板数<30×109/L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血复发：有以下情况之一者： ①若患者原来为CR，当血小板数低于100×109/L或出血； ②若患者原来为R，当血小板数低于30×109/L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血ITP诊治中国专家共识-1ITP国际工作组报告——ITP的疗效评价糖皮质激素依赖：指患者需要继续或反复给予糖皮质激素至少2个月，以维持血小板数在30×109/L以上和/或以避免出血治疗起效时间，指从开始治疗到达到CR或R的时间，并建议在定义CR或R时，应至少检测两次，其间至少间隔7天。在定义NR或复发时，应至少检测两次，其间至少间隔1天ITP诊治中国专家共识-1内容提要

ITP命名、诊断、分型国际工作组报告ITP治疗进展ITP诊断治疗中国专家共识ITP诊治中国专家共识-1新型TPO受体激动剂治疗ITPITP诊治中国专家共识-1Houetal.BrJHaematol1998;101:420-4ITP诊治中国专家共识-1ITP诊治中国专家共识-1rhTPO治疗ITP多中心随机对照试验总结ITP诊治中国专家共识-1病例筛选随机入组试验组对照组达那唑达那唑+rhTPO0天7天14天21天28天第1阶段第2阶段主要评价终点次要评价终点

42天35天达那唑+rhTPO达那唑达那唑试验方案流程图ITP诊治中国专家共识-1治疗14天内（第1阶段）有效率指标FASPPS达那唑+rhTPO达那唑达那唑+rhTPO达那唑N（例）73636050有效(显效+良效)44(60.27%)

23(36.51%)38(63.33%)

16(32.00%)无效(进步+无效)29(39.73%)40(63.49%)22(36.67%)34(68.00%)P值0.01040.0040ITP诊治中国专家共识-1达那唑治疗14天后无效者加用rhTPO项目FASPPSN（例）4542显效14(31.11%)14(33.33%)良效16(35.56%)16(38.10%)进步12(26.67%)10(23.81%)无效3(6.67%)2(4.76%)有效（显效+有效）30(66.67%)30(71.43%)无效（进步+无效）15(33.33%)12(28.57%)提示：达那唑14天治疗无效情况下rhTPO治疗是有效的，且有效率与第1阶段rhTPO治疗相近。ITP诊治中国专家共识-1总结在给药14天内，rhTPO1.0μg/kg/d、皮下注射，可明显升高ITP患者的血小板计数，显效率、总有效率明显高于对照组，达到有效标准的时间明显短于对照组。达那唑治疗14天无效的患者，rhTPO依然有效。rhTPO治疗对Hb、WBC、肝肾功能和凝血功能无明显影响。个别患者可出现轻微嗜睡、头晕、过敏样反应、乏力及注射部位疼痛等不良反应。此次试验再次证实了rhTPO是治疗成人慢性难治性ITP的安全、有效药物。

ITP诊治中国专家共识-1Rituximab治疗ITPITP诊治中国专家共识-1Rituximab+地塞米松Vs单用地塞米松

治疗ITP的前瞻性随机研究

长期随访和最终分析结果FrancescoZaja,etal.Italy

ASH2008ITP诊治中国专家共识-1Materialandmethods随机分组--armA：口服Dex40mg/d，d1-4；--armB：口服Dex40mg/d，d1-4，

rituximab375mg/m2iv，d7,14,21,28;--armA患者中疗效未能持续者（从d30至6个月末

PLT≤20×109/L）可接受挽救治疗，方案同

armB(Dex+rituximab)。ITP诊治中国专家共识-1Table1ITT和PP两种统计学方法计算的有效率

早期有效率持续有效率分析意向处理分析(ITT)按方案分析(PP)意向处理分析(ITT)按方案分析(PP)治疗ArmAArmBP值ArmAArmBP值ArmAArmBP值ArmAArmBP值可评价患者数4425321352493826PLT≥50x109/L27%68%.00131%69%.00936%63%.00439%85%<.001

PLT≥100x109/L23%48%.01528%46%.12233%53%.01937%77%<.001

PLT≥150x109/L18%36%.17822%38%.12725%43%.02929%65%.002ITP诊治中国专家共识-1ConclusionDex+rituximab可提高疗效，安全性好具体表现为延长疗效持续时间，降低复发率部分患者长期无复发生存，提示可能有治愈潜能该治疗不失为切脾前特别是不适合手术者的治疗选择ITP诊治中国专家共识-1大剂量甲基强的松治疗ITPITP诊治中国专家共识-1传统剂量甲基强的松Vs大剂量甲基强的松

治疗ITPBilqirO,etal.TransfusApherSci2011;44(3):239-42ITP诊治中国专家共识-1研究对象

成年ITP患者，首次诊断后接受其他药物治疗，选取对治疗无反应、激素依赖、血小板计数很低或者血小板计数高于30,000/L但发生出血的患者进行研究。

共50例患者。MaterialandmethodsBilqirO,etal.TransfusApherSci2011;44(3):239-42ITP诊治中国专家共识-1Materialandmethods随机分组--armA（30例）：口服methylprednisolone1mg/kg/d；--armB（20例）：口服methylprednisolone30mg/kg/d,d1-3，

20mg/kg/d,d4-7;10mg/kg/d,至治疗结束。BilqirO,etal.TransfusApherSci2011;44(3):239-42ITP诊治中国专家共识-1ConclusionBilqirO,etal.TransfusApherSci2011;44(3):239-42highdosesteroid(HDS)组的疾病持续时间显著短于conventionaldosesteroid(CDS)组(2±2,3vs.4±3,8years;p=0009)。两组间患者诊断时发生的临床症状无明显差异(p>0.05)。治疗第3、5、7天时，HDS组血小板计数的增加量显著高于CDS组(p<0.05)。HDS可缩短患者住院时间，降低威胁患者生命的血小板计数减低的发生率。ITP诊治中国专家共识-1两组间的副反应发生率无显著差异BilqirO,etal.TransfusApherSci2011;44(3):239-42ConclusionITP诊治中国专家共识-1静脉免疫球蛋白Vs大剂量甲基强的松

治疗ITP的随机多中心临床试验GodeauB,etal.Lancet2002;359(9300):23-9

ITP诊治中国专家共识-1入组标准IVIg=intravenousimmunoglobulin;HDMP=high-dosemethylprednisolone;pred=prednisone.BilqirO,etal.TransfusApherSci2011;44(3):239-42ITP诊治中国专家共识-1短期和长期预后HDMP=high-dosemethylprednisolone;IVIg=intravenousimmunoglobulin;pred=prednisone.NA=notavailable.Dataaremedian(IQR)forcontinuousvariablesandnumberofpatients(%)fordiscretevariables(unlessotherwisestated).*Testforinteractionbetweenthetworandomisationprocedures,basedongeneralisedlinearmodellingwithF-testlogisticmodelorCox’smodelwithlikehoodratiotest.†ComparisonofoutcomebetweenIVIg-predandHDMP-pred(ie,effectofrandomisationAinthesubsetofpatientswhoreceivedpredafterrandomisationB),basedonnon-parametricWilcoxon’sranksumtestorFisher’sexacttest.‡Plateletcount.§EstimatedbytheKaplan-Meiermethod(95%CI).BilqirO,etal.TransfusApherSci2011;44(3):239-42ITP诊治中国专家共识-1随机分组A中，静脉使用大剂量甲基强的松治疗患者血小板计数超过50x109/L和20x109/L的天数显著短于静脉使用免疫球蛋白的患者；而第1天和第21天最高血小板计数的分布、更换治疗方案的人数和第21天血小板计数分布均无显著差异；短期预后比较HDMP=high-dosemethylprednisolone;IVIg=intravenousimmunoglobulin;Pred=prednisone.Dataaremedian(IQR)forcontinuousvariablesandnumberofpatients(%)fordiscretevariables.*BasedonFtest,withgeneralisedlinearmodelincorporatingbothtreatmenteffectsandinteractiontermbetweenrandomisations.GodeauB,etal.Lancet2002;359(9300):23-9

ITP诊治中国专家共识-1在进行B分组前，第2-5天静脉使用大剂量甲基强的松组的平均血小板计数显著低于静脉使用免疫球蛋白组随机分组A中第2-5天的治疗反应HDMP=high-dosemethylprednisolone;IVIg=intravenousimmunoglobulin.Dataaremedian(IQR)ornumberofresponders(%).*BasedonFtestbyrepeatedmeasuresanalysisofvariancethatincorporatedinteractionbetweentimeandtreatmenteffectonmeanplateletcountoronpercentageofresponders(afterangulartransformation).BilqirO,etal.TransfusApherSci2011;44(3):239-42ITP诊治中国专家共识-1HDMP=high-dosemethylprednisolone;IVIg=intravenousimmunoglobulin;Pred=prednisone.Non-parametricKaplan-Meierestimateswerecalculated,withpbasedonlikelihoodratiotestonthebasisofCox’smodelincorporatingbothrandomisationeffectsandinteractionterm.入组后改变治疗方案的时间（上图，A组；下图，B组）BilqirO,etal.TransfusApherSci2011;44(3):239-42ITP诊治中国专家共识-1HDMP=high-dosemethylprednisolone;IVIg=intravenousimmunoglobulin;Pred=prednisone;NA=notavailable.Dataarenumber(%)fordiscretevariablesamdmedian(95%CI)forcensoredvariables.*Plateletcount.†Failurewasdefinedasanytreatmentchangewhateverthedateorasaplateletcount50109/Lbetweenday21andmonth12.MediantimetofailurewasestimatedbytheKaplan-Meiermethod,with95%CIcalculatedfromthe95%boundsoftheKaplan-MeiercurveobtainedbyapplyingtheGreenwoodformulaofvariance.pvalueswerecalculatedbyregressionmodels(eithergeneralisedlinearmodelafterarcsinustransformationorCox’smodel)incorporatingrandomisationAandBeffectsandinteractionterm.长期预后比较四组患者的治疗后缓解率无显著差异(p=0·58)BilqirO,etal.TransfusApherSci2011;44(3):239-42ITP诊治中国专家共识-1内容提要

ITP命名、诊断、分型国际工作组报告ITP治疗进展ITP诊断治疗中国专家共识ITP诊治中国专家共识-1ITP诊断治疗专家共识(2012年版)——ITP的定义国际ITP工作组新近提出将ITP定义为免疫性血小板减少（immunethrombocytopenia），以凸显其免疫发病机制，并以原发免疫性血小板减少（原发性ITP）取代特发性血小板减少性紫癜（idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP）的建议。ITP诊治中国专家共识-11．至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常。2．脾脏一般不增大。3．骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。4．须排除其它继发性血小板减少症，如：如自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少、同种免疫性血小板减少、淋巴系统增殖性疾病、骨髓增生异常[再生障碍性贫血(AA)和骨髓增生异常综合征(MDS)]、恶性血液病、慢性肝病脾功能亢进、血小板消耗性减少、妊娠血小板减少、感染等所致的继发性血小板减少、假性血小板减少以及先天性血小板减少等。ITP诊断治疗专家共识(2012年版)——

ITP的诊断ITP诊治中国专家共识-15．诊断ITP的特殊实验室检查：（1）血小板膜抗原特异性自身抗体检测：MAIPA（Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay）法检测抗原特异性自身抗体的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITP的诊断。主要应用于下述情况：骨髓衰竭合并免疫性血小板减少、一线及二线治疗无效的ITP患者、药物性血小板减少及罕见的复杂疾病（如单克隆丙种球蛋白血症和获得性自身抗体介导的血小板无力症）。血小板抗体的检测不能鉴别原发与继发性免疫性血小板减少症。实验方法尚待标准化。ITP诊断治疗专家共识(2012年版)——

ITP的诊断ITP诊治中国专家共识-1（2）血小板生成素（TPO）不作为ITP的常规检测，可以鉴别血小板生成减少（TPO水平升高）和血小板破坏增加（TPO正常），有助于ITP与不典型AA