血液科化疗患者真菌感染预防：现状与对策

化疗患者真菌感染预防：

现状与对策主要内容我国化疗患者预防治疗现状化疗患者真菌感染风险探讨化疗患者预防治疗策略CAESAR研究：患者基础疾病及化疗阶段全国35家医院参与的多中心、前瞻性观察研究2011年1月-8月，共4192位患者，4889个化疗疗程纳入研究Yuqian

Sun,et

al.TumorBiol.(2015)36:757–767CAESAR研究：患者粒缺状态1,697个化疗疗程(34.7%)出现粒缺，中位数为8天，其中486个(28.6%)化疗疗程粒缺时间>10天，294个(17.3%)化疗疗程粒缺时间>14天Yuqian

Sun,et

al.TumorBiol.(2015)36:757–767CAESAR研究：真菌感染发生情况4889个化疗疗程中发生了407例（8.3%）侵袭性真菌感染(IFI)，包括19例(4.7%)确诊IFI，84例(20.6%)疑诊IFI和304例(74.7%)拟诊IFI每个化疗疗程后的总死亡率(1.4%)会因确诊IFI增加到11.7%，拟诊IFI增加到8.2%Yuqian

Sun,et

al.TumorBiol.(2015)36:757–767CAESAR研究：真菌感染高危因素分析每个化疗疗程的确诊/拟诊IFI发生率为2.1%多因素统计分析显示，当符合下列条件时，风险更高：MDS（4.94%），AHL（急性高白细胞白血病）(,4.76%)，AML(3.83%)，诱导化疗(4.95%)危险因素包括ANC<500/ml(OR=3.60)，AML或MDS(OR=1.97)，诱导化疗(OR=2.58)，IFI史(OR=3.08)，男性(OR=1.74)Yuqian

Sun,et

al.TumorBiol.(2015)36:757–767CAESAR研究：真菌感染预防现状仅有827例(16.9%)接受预防治疗，即便是高危的AML/MDS预防比例也偏低(29.3%/28.4%)接受预防的患者中有689例(83.3%)接受一级预防，138例(16.7%)接受二级预防，预防中位时间为11天真菌预防:yesvs.noOR值0.49P值0.0195%CI0.28，0.85预防性抗真菌治疗是一个独立的保护因素，但并不常用，甚至在高风险患者中也是Yuqian

Sun,et

al.TumorBiol.(2015)36:757–767主要内容我国化疗患者预防治疗现状化疗患者真菌感染风险探讨化疗患者预防治疗策略患者中性粒细胞计数＜1000/mm3时，IFD发生率增加中性粒细胞减少是血液恶性肿瘤患者发生IFD的重要危险因素当中性粒细胞计数（ANC）＞1000/mm3时，发生IFD的概率为0.5%；而当ANC＜1000/mm3时，发生IFD的概率则显著增加ANC＞1000/mm3ANC=500-1000/mm3ANC=100-500/mm3ANC＜100/mm3发生IFD的概率（%）LiY,etal.TumourBiol.2014Jun;35(6)5869-76.一项多中心、前瞻性观察研究，纳入2011年1月至8月仅接受化疗的血液恶性肿瘤患者共4889例，探索粒缺与侵袭性真菌感染之间的关系，粒细胞缺乏定义为中性粒细胞绝对计数（ANC）＜1,500/mm3，研究显示，当ANC＜1000/mm3时，发生IFD的概率则显著增加（P

＜0.0001）。P

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＜0.0001（嗜中性粒细胞绝对计数）（16/3013）（n/N）（11/210）（22/558）（51/1075）白血病患者IFD发生率较其他血液病患者高KurosawaM,YonezumiM,HashinoSetal.IntJHematol.2012Dec;96(6):748-57.中国侵袭性真菌感染工作组.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第四次修订版）.中华内科杂志.2013;8(52):704-709.IFD发生率（%）一项回顾性研究，入组2006-2008年2821例血液肿瘤患者，探究不同疾病和不同治疗方法下，患者侵袭性真菌感染的发生率。血液科中AML/ALL患者IFD发生率为3%-4%，高于其他类型患者（n=497）（n=200）（n=284）（n=92）（n=1373）（n=375）风险因素近期发生中性粒细胞缺乏（中性粒细胞计数＜500/ul）并持续10天以上接受异基因造血干细胞移植应用糖皮质激素超过3周（0.3mg/kg/d以上）（变应性支气管肺曲霉病除外）90天内应用过T细胞免疫抑制剂或核苷类似物侵袭性真菌感染病史患者同时患有艾滋病或遗传性免疫缺陷（如慢性肉芽肿或联合免疫缺陷病）德国10年研究：化疗增加真菌感染发生率1.陈灏珠.实用内科学[M].第14版.北京人民卫生出版社.2013.下册.P2372.2.Hahn-AstC,etal.JAntimicrobChemother.2010Apr;65(4)761-8.592位患者1,693个化疗疗程发生IFD的比例白血病细胞能抑制骨髓正常粒系祖细胞的生成，加上化疗药物对骨髓的毒性抑制，在诱导缓解期常发生显著的粒细胞缺乏症，极易并发真菌感染

1德国波恩大学医院医院回顾性调查了1995年-2006年所有接受化疗的恶性血液病患者IFD的发病率和死亡率592位患者共计接受1693个化疗疗程，侵袭性真菌病（IFD）发生率为23.5%，占1693个化疗疗程的8.8%

Hahn-AstC,etal.JAntimicrobChemother.2010Apr;65(4)761-8.德国10年研究：真菌感染降低患者生存率化疗患者真菌感染以念珠菌感染为主念珠菌定植国内CAESAR研究显示：化疗患者中病原菌以念珠菌为主1大部分念珠菌属于内源性感染，即体内定植的念珠菌因内外环境改变和人体免疫功能下降而转为致病相，从而引起感染2曲霉主要是外源性（吸入为主）感染，由空气中吸入的曲霉孢子导致中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志2013;52(8):704-9.陈灏珠.实用内科学[M].第14版.北京人民卫生出版社.2013.上册.P629-642.Eggimann

P,et

al.LancetInfectDis.2003;3(11):685-702.屏障破坏皮肤屏障消化道屏障呼吸道屏障泌尿道屏障……..患者免疫状态降低分生孢子进入上呼吸道后，可长期黏附和寄生于鼻腔、鼻咽和口咽部的黏膜上。当鼻窦局部有慢性炎症、外伤、鼻腔内有病理性分泌物潴留或鼻内通气引流受阻时，就可以发生各种曲霉病。2中性粒细胞减少化疗免疫抑制药物……..外源性来源内源性来源定植粘附于粘膜表面侵入深部组织机体免疫功能低下，屏障防御机制被破坏，定植于机体浅表部位的念珠菌即可进入深部组织发生侵袭性念珠菌感染内源性感染：念珠菌播散外源性感染：曲霉菌预防性应用氟康唑显著减少真菌定植定植，定义为以下任何一部位检出真菌：口咽、粪便、泌尿系，且除外感染症状。一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究，纳入急性白血病患者共257例化疗期间预防性应用氟康唑直至中性粒细胞计数达1000/mm3，维持至少7天，最多维持时间为10周，比较两组患者治疗前后真菌定植情况对照组应用安慰剂，比较两组患者治疗前后真菌定植情况，氟康唑预防组真菌定植显著减少WinstonDJ,etal.AnnInternMed.1993Apr1;118(7):495-503.患者例数氟康唑安慰剂氟康唑安慰剂P＜0.001P＜0.001白念珠菌所有真菌EurJHaematol.2008May;80(5):391-6.doi:10.1111/j.1600-0609.2008.01041.x.Epub2008Jan23.单中心研究，纳入Helsinki大学中心医院1978-2004年间1089位成人接受化疗的急性白血病患者结果：氟康唑预防组侵袭性念珠菌感染发生率显著下降，氟康唑预防组非白念珠菌感染发生率未升高P<0.001急性白血病化疗患者预防显著减少后续念珠菌感染发生率一项系统回顾和荟萃分析研究，纳入64个符合标准的随机对照试验，分层评估不同抗真菌药物预防治疗的疗效，其中氟康唑采用400mg/日剂量口服或静脉给药在与安慰剂/无预防治疗/非系统性抗真菌治疗对比的全因死亡率荟萃分析中，对总共氟康唑组1702例患者、对照组1669例患者进行分析结果显示：预防性应用氟康唑抗真菌治疗在随访结束时显著降低患者全因死亡率化疗后预防性应用氟康唑显著降低全因死亡率。RobenshtokE,

etal.JClinOncol.2007Dec1;25(34):5471-89.

主要内容我国化疗患者预防治疗现状化疗患者真菌感染风险探讨化疗患者预防治疗策略中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志2013;52(8):704-9.ClinicalInfectiousDieases2009；48：503-35BiolBloodMarrowTransplant20(2014)1080-1088国内外血液科指南推荐化疗患者预防治疗推荐中国指南1IDSA2ECIL-53预防人群急性白血病初次诱导或挽救化疗的患者化疗后中性粒细胞减少患者，诱导化疗期间白血病化疗患者推荐药物氟康唑50-400mg

qd伊曲康唑泊沙康唑200mgtid氟康唑400mgqd氟康唑(400mgq24h)伊曲康唑口服液(2.5mg/kg,q12h)泊沙康唑口服液（200mgq8h）伏立康唑（200mgq12h）氟康唑对念珠菌保持强大抗菌活性中国侵袭性真菌耐药监测网数据显示：常见致病念珠菌对氟康唑保持高度敏感敏感率(%)*MengXiao,etal.JAntimicrobChemother2015;70:802–810SDD氟康唑肝肾毒性低，安全性高n=1850n=650n=462n=1294n=1230n=442因肾毒性停药因肝毒性停药停药率(%)1990-2002年期间，国外多项研究的荟萃分析结果显示：氟康唑未发生因肾毒性而停药的事件，因肝毒性而停药的发生率仅为0.3%回顾总结和荟萃分析国外自1990年至2002年期间，主要常用抗真菌药物治疗侵袭性真菌病涉及9228例患者的54项研究中的不良事件的发生率。GiroisSBetal.EurJClin

MicrobiolInfectDis.2