急性早幼粒细胞白血病的治疗进展

急性早幼粒细胞白血病的治疗进展主要内容肿瘤中心APL治疗情况流行病学治疗进展预后相关分析

研究对象：初治APL患者360例入组时间：2009年1月~2016年5月中位随访时间：33个月低危组：59人中危组：204人高危组：97人我中心APL治疗情况分析诱导治疗

初诊APL360人高危组（97人）

低、中危组（263人）ATRA25mg/m2·d+As2O310mg羟基脲口服或小剂量阿糖胞苷

WBC↑羟基脲口服或小剂量阿糖胞苷蒽环类化疗药

WBC↑↑As2O310mg±蒽环类化疗药WBC<10×109/L

ATRA25mg/（m2.d）缓解后治疗

巩固治疗低/中危组：I/D/M或IA/DA/MA/HA±ATRA高危组：中大剂量Ara-C或同低/危组方案维持治疗低/中危组：采用去化疗ATRA、ATO序贯治疗；高危组：再加用1种化疗药6-MP或MTX诱导治疗疗效-缓解率低危组中位组高危组PCR，例数(%)58（98.3）194（95.1）76（80.9）<0.001达CR时间（天）24.6±5.826.6±4.425.5±3.80.605FBG恢复时间（天）9.0±5.49.2±6.39.4±5.10.667ED，例数(%)1（1.7）10（4.9）18（19.1）<0.001注：CR：完全缓解，ED：早期死亡，FBG：纤维蛋白原总体血液学完全缓解率为91.9%缓解后治疗——分子生物学转阴情况

治疗疗程数分子生物学转阴率1疗程22.9%2疗程69.1%完成巩固治疗后99.2%低危组中危组高危组P值达分子生物学缓解的中位疗程数2.3±1.92.1±0.82.2±1.00.516缓解后治疗——生存分析3年OS：95.4%3年RFS：91.6%流行病学急性早幼粒细胞白血病（APL）易见于中青年人，平均发病年龄为39岁。流行病学研究证实国外APL发病率占同期白血病的5%~23.8%，占急性髓系白血病的6.2%~40.2%。国内多位学者报道发病率占同期急性白血病的3.3%~21.2%。中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2014年版）APL形态及细胞遗传学异常APL治疗简史19731957首次报道蒽环类化疗1977发现t（15;17）异常1987ARTA1990发现PML-RARα1993ARTA+CHT1996ATO2006-ATO±ARTA±CHT高病死率高治愈率APL治疗方案演变ARTA+两药化疗ARTA+单药化疗ARTA+ATO±CHTBritishJournalofHaematology,2016APL一线治疗方案LancetOncol.2015Oct;16(13):1295-305APL0406APL去化疗AML17JClinOncol.2017Feb20;35(6):605-612入组患者：263例初治低中危APL入组时间：2007年10月-2013年1月治疗方案：ATRA+ATOvsATRA+CHTAPL0406TrialLo-CocoF,etal.NEnglJMed.2013;369(2):111-21.PlatzbeckerU,etal.JClinOncol.2017;35(6):605–612.GIMEMA-SAL-AMLSGLo-CocoF,etal.NEnglJMed.2013;369(2):111-21.PlatzbeckerU,etal.JClinOncol.2017;35(6):605–612.APL0406Trial无维持Lo-CocoF,etal.NEnglJMed.2013;369(2):111-21.PlatzbeckerU,etal.JClinOncol.2017;35(6):605–612.DFSOSEFSCIRAPL0406TrialATRA-ATOATRA-CHTATRA-CHTATRA-CHTATRA-CHTATRA-ATOATRA-ATOATRA-ATOCR100%vs97%ATRA+ATO与ATRA+CHT相比，在低中危组APL的治疗中更具优势；低中危APL应用ATRA+ATO治疗后不需要维持治疗。APL0406Trial结论：ATRA+ATOATRA+CHTPvalueEFS(50mon,%)97.380.0<0.001DFS(50mon,%)97.382.6﹤0.001*OS(50mon,%)99.292.60.0073CIR(50mon,%)1.913.9--入组患者：235例低、中、高危初治APL患者入组时间：2009年5月8日-2013年10月3日治疗方案：ATRA+ATOvsATRA+CHTBurnettAK,etal.LancetOncol.2015Oct;16(13)1295-305AML17Trial低中危：178例高危：57例Induction(course2-4)

(course5)ATO:0.3mg/kgd1–5,0.25mg/kgtwice/w,w2-8ATRA:45mg/m²,d1-60orCRATO:0.25mg/kgtwice/w,w2-4ATRA:45mg/m²,d1-14,d29-42ATO:0.25mg/kgtwice/w,w2-4ATRA:45mg/m²,d1-14ATRA:45mg/m²,d1-60orCRIDA:12mg/m²d2,4,6,8ATRA:45mg/m²,d1-15IDA:5mg/m²d1–4ATRA:45mg/m²,d1-15MTZ:10mg/m²d1–4ATRA:45mg/m²,d1-15IDA:12mg/m²d1course2course3course4course1course1高危：加GO1次（4天内），低危：WBCATRA+ATOATRA+IDA无维持AML17TrialProtocolBurnettAK,etal.LancetOncol.2015Oct;16(13)1295-305ConsolidationAML17和APL0406药物剂量比较CIROSATRA+IDAATRA+ATOATRA+IDAATRA+ATOBurnettAK,etal.LancetOncol.2015Oct;16(13)1295-305AML17TrialATRA+IDAATRA+ATOATRA+IDAATRA+ATO+GO/IDABurnettAK,etal.LancetOncol.2015Oct;16(13)1295-305AML17Trial高危中低危OSOS结论：ATRA+ATO与ATR+CHT相比，可提高APL患者的EFS，降低CIR率，低危组去化疗组4年EFS优于化疗组92%vs71%,高危组无统计学意义87%vs64%。研究中未行维持治疗，但其预后与传统维持治疗的预后结果无明显区别。AML17TrialATRA+CHTATRA+ATOPvalueCR89940.18CIR（4y,%）270﹤0.001*EFS（4y,%）70910.002*OS（4y,%）89930.25入组患者：187例低、中、高危初治APL患者入组时间：2002年7月-2015年2月治疗方案：低中危组：ATRA+ATO(WBC>10+GO/IDA)

高危组：ATRA+ATO+GO/IDAAbazaY,etal.Blood.2017;129(10):1275–1283.MDAndersonTrial低中危：133例高危：54例高危组？AbazaY,etal.Blood.2017;129(10):1275–1283.MDAndersonTrial5年EFS85%5年DFS96%5年OS88%MDAndersonTrialAbazaY,etal.Blood.2017;129(10):1275–1283.EFSDFSOSHighLowLowLowHighHighP=0.742P=0.965P=0.011MDAndersonTrialAbazaY,etal.Blood.2017;129(10):1275–1283.AbazaY,etal.Blood.2017;129(10):1275–1283.OSIDAGOP=0.453MDAndersonTrial结论：高危组加用GO/IDA后与低危组的EFS\OS无明显区别高危组加用GO或IDA疗效相似MDAndersonTrialAllLowriskHighriskPvalueCR969696--EFS（5y,%）8587810.965DFS（5y,%）9699890.011OS（5y,%）8889860.742入组患者：124例低、中、高危初治APL患者入组时间：2004年11月10日-2009年9月23日治疗方案：ATO+ATRA+CHT用于诱导和巩固治疗3药联合方案-APML4trial低危：33例中危：67例高危：23例未知：1例IlandHJ,etal.Blood.2012;120(8):1570-80.IlandHJ,etal.LancetHaematol.2015;2(9):e357–e366.ATRA+IDA+Prednisone+HemostaticsupportATRA3疗程ATRA+MTX+6-MP2年ATRA+IDA+ATO+Prednisone+HemostaticsupportAPML3APML4ATRA+MTX+6-MP8疗程ATRA+IDA++HemostaticsupportATRA+ATO2疗程InductionConsolidationMaintenanceIlandHJ,etal.Blood.2012;120(8):1570-80.IlandH.Haematologica.2012;97(2)227-34IlandHJ,etal.LancetHaematol.2015;2(9):e357–e366.APML4&APML3trialIlandHJ,etal.LancetHaematol.2015;2(9):e357–e366.APML4APML4trial结论：APL中ATRA+ATO+CHT疗效优于ATRA+CHT高危组患者应用ATRA+ATO+CHT与中低危组的OS无明显区别APML4trialAPML4APML3PvalueFFR（5y,%）95800.002DFS（5y,%）95790.001EFS（5y,%）90720.002OS（5y,%）94830.02结论：低危组患者：去化疗、去维持。高危组患者：目前去化疗、去维持仍需进一步探讨，ATRA+ATO+CHT/GO会克服高白细胞的不良预后。Ongoingtrial:TUD-APOLLO-064(NCT02688140)IDA:d1,3ATRA:bid,d1-28ATOd5-28ATRA:d-14/4wk,7courseATO:d1-5/8wk,4courseIDA:d1,3,5,7ATRA:d1-28ATRA:bid,d1-45IDA:d1-4,31Ara-C:d1-4,d31-35MTZ:d16-206-MP:qdfor3monMTX:qwfor3mon6-MP:qdfor3monMTX:qwfor3monATRA:d1-156courseInductionConsolidationConsolidationInductionMaintenance1Maintenance2-7ATRA+ATO+IDAATRA+CTBasedonAPL-0406andAIDA2000AcutePromyelocyticLeukemia.NCCNGuidelineversion3.20172017年APLNCCN治疗指南推荐低危组AcutePromyelocyticLeukemia.NCCNGuidelineversion3.20172017年APLNCCN治疗指南推荐高危组去化疗的好处是显而易见的：减少治疗早期的出血风险；减少治疗相关的早期并发症，如心脏毒性；减轻化疗相关的骨髓抑制，同时减少相关感染、出血等风险，提高患者生活质量。问题：静脉注射ATO不方便；ATO相关心脏副作用，如QT间期延长，但可以通过药物预防；口服ATO可以取得相似疗效。入组时间：2007年11月-2011年7月入组患者：242例低、中、高危初治APL患者治疗方案：诱导治疗:ATRA+RIFvsATRA+ATOAPL07trialZhuHH,etal.JClinOncol.2013;31(33):4215–21.ZhuHH,etal.BrJHaematol.2016;174(5):820-2.口服给药？低危组：72人中危组：113人高危组：46人口服给药？ZhuHH,etal.JClinOncol.2013;31(33):4215–21.ZhuHH,etal.BrJHaematol.2016;174(5):820-2.APL07trialZhuHH,etal.JClinOncol.2013;31(33):4215–21.RIFATOP=0.18APL07trialZhuHH,etal.BrJHaematol.2016;174(5):820-2.APL07trial结论：口服砷剂与静脉砷剂可获得同样的治疗效果。应用砷剂后高危组与低中危组患者预后无明显差异。APL07trialRIFATOPvalueRIF(High)RIF(Non-high)PvalueCIR(7y,%)4.695.250.982.445.040.55EFS(7y,%)93.789.370.3791.2091.490.74OS(7y,%)95.3790.920.3193.4892.960.82白细胞数细胞学标记：CD56、CD2、CD34等分子生物学标记：如FLT3-ITD、WT1等异常基因突变染色体异常、基因表达异常、基因多态性等APL预后相关因素白细胞数BurnettAK,etal.LancetOncol.2015Oct;16(13)1295-305AML

17免疫学标记BrecciaM,etal.LeukRes.2014;38:194–197.CD56CD56negativeCD56positiveOS肿瘤中心,unpublishedAPL预后相关因素LeukRes.2015Aug20.pii:S0145-2126(15)30363-5基因定义分值危险分层低危：0-1分高危：2-3分BAALChigh>25%1分ERGhigh>62%1分WT1low/WT1high<25%/>75%1分基因表达水平：APL预后相关因素CIROSLeukRes.2015Aug20.pii:S0145-2126(15)30363-5二代测序MadanV,etal.Leukemia.2016;30(12):2430.分子生物学标记2015年12月-2017年8月69例初诊APL患者中共检测到22种，58个基因突变，突变发生频率较高的为FLT3-ITD（18.8%）、FLT3（11.6%）、WT1（11.6%）、NRAS（8.7%）和TP53（4.3%）。我科目前二代测序的结果其他基因突变包括IDH1、CALR、DNMT3A、BCORL1、IL7R、EZH2、ETV6、CUX1、CREBBP、KDM6A、RUNX1、KIT、KRAS、RAD21BeitinjanehA,etal.LeukRes.2010;34(7):831-6.

OS:RR=1.42,P=0.03DFS:RR=1.477,P=0.042FLT3-ITDATRA+CT时代ATRA+ATO时代RFS:98%vs97%,P=0.83OS:93%vs93%,P=0.93APML4

IlandHJ,etal.Blood.2012;120(8):1570-80.ATRA+ATO时代APL0406T