医学资料 Nature痴呆进展总结-额颞叶痴呆基因和病理学关键进展

Nature2013

痴呆进展

额颞叶痴呆基因和病理学关键进展额颞叶变性（FTLD）的基因研究Geneticresearchinfrontotemporallobardegeneration(FTLD)isgainingmomentum.FollowingthediscoveryofarepeatexpansioninthegeneC9openreadingframe72(C9orf72),threemajorgenesandassociateddiseasemechanismsandinclusionbodypathologieshaveemerged,pavingthewayforpersonalizedmedicineinFTLD.额颞叶变性（FTLD）的基因研究正蓄势待发。继基因C9开放阅读框72（C9orf72）重复扩张发现之后，已发现了三种主要基因及其相关疾病的机制以及包涵体病理表现，为FTLD的个体化药物治疗铺平了道路。C9orf72重复扩张TestingofpatientcohortsworldwidehasestablishedtheC9orf72repeatexpansionasthemajorgeneticcauseofFTLD,amyotrophiclateralsclerosis(ALS),andthecombinedsyndromeofbothdiseases(FTLD–ALS),reachingmutationfrequenciesofupto29%,50%and88%,respectively.InadditiontoestablishingC9orf72mutationfrequencyindiseasesubtypes,workin2013begantoelucidatethediseasemechanismsofthemutation.TheGGGGCCrepeatexpansionislocatedinintron1followingthenoncodingexon1,orintheregulatoryregionoftheC9orf72gene.Recentstudieshaveshownthatthenumberofrepeatunitsinpatientscanrangeuptothousandsofcopies,whereasunaffectedcontrolindividualsharbourtwoto24repeatunits.Interestingly,repeatsrangingfromsevento24unitshavebeensuggestedtopredisposetodisease:invitrostudiesdemonstratedaninversecorrelationbetweenrepeatsizeandgeneexpressionstartingatjustnineunitscomparedwiththemostcommontwo-unitallele,withupto50%reductioninexpressionfor24-unitalleles.世界范围内的患者队列研究的测试已明确C9orf72重复扩张作为FTLD，肌萎缩侧索硬化（ALS）以及两种疾病综合征（FTLD–ALS）的主要遗传学病因，其在这三者之中的突变率分别高达29%，50%以及88%。除了在疾病亚型中明确C9orf72突变频率之外，2013年的研究开始阐明这些疾病突变的机制。GGGGCC重复扩张是位于??非编码外显子1临近的内含子1中，或位于C9orf72基因的调节区。最近的研究表明，患者中重复序列数可高达几千份，而不受累的对照者中为2-24份重复序列。有趣的是，已证实7-24个单位重复序列对疾病易感：体外研究表明，与最常见的2个单位的等位基因以及24个单位等位基因出现高达50%的表达减少相比，仅在9个单位时，重复序列的大小和基因表达之间呈负相关。C9orf72突变相关性FTLD的主要临床特征Variabilityinageofdiseaseonsetanddiseasedurationbetweenandwithinfami­liesisarecurrentobservationinallthreemajorFTLDsubtypes,pointingtowardsgeneticorepigeneticmodifiersthatinflu­encetheclinicalmanifestationofthesecausalmutations.InthegroupofC9orf72carriers,about50%wereaffectedbyage60years,withpenetrancereaching90%by70years,althoughsomecarrierslivedupto75yearswithoutdevelopingapparentclinicalsignsofdisease.Intermsofdiseaseduration,developmentofALSwasastrongnegativeprognosticfactor,withreducedsurvivaltolessthan2yearsafterthefirstsignsofALSdeveloped.Overall,thecoreclinicalfeaturesofC9orf72-relatedFTLDwerefoundtobediseaseonsetbeforeage65years,apositivefamilyhistory,predomi­nanceofbvFTD,andco-incidencewithALS.在所有三种主要的FTLD亚型中，在家族之间和家族内常可见发病年龄和病程的变异性，这提示内源性或者外源性因素影响这些因果突变的临床表现。在C9orf72突变的携带者中，大约50%至60岁才受累，而到70岁时这一比例达90%，尽管有些携带者直到75岁也没有出现明显的临床表现。有关病程，出现ALS是一个强的负性预后因素，其将生存期缩短至ALS首次征象出现后2年内。总体来说，C9orf72突变相关性FTLD的主要临床特征为65岁之前起病，阳性家族史，以bvFTD为主，合并ALS。在FTLD-ALS患者中，首选进行C9orf72序列扩增测试Remarkably,inaBelgianFTLDcohort,uptoninein10patientsfittingthesecriteriawerecarriersofaC9orf72expansion.Clinicaldifferentiationattheindividualpatientlevelremainschallenging,buttheseobser­vationscanbetranslatedintoaprioritizationschemeforgenetestingintheframeworkofmedicalgeneticdiagnostics.InpatientswithFTLD–ALS,testingforC9orf72repeatexpansionsshouldbeperformedfirst.C9orf72isalsothemostfrequentcauseofbvFTDwithoutALS,particularlyinpatientswhopresentwithdisinhibition.值得注意的是，在Belgian的FTLD队列中，高达90%符合这些标准的患者均为C9orf72扩增的携带者。对单个患者的临床鉴别仍然是具有挑战性的，但如果具备这些观察结论，则可以优先进行医学遗传学诊断框架中的基因测试。在FTLD-ALS患者中，首选进行C9orf72序列扩增测试。C9orf72也是不伴有ALS的bvFTD最常见的病因，特别是在那些脱抑制的患者中。包涵体IncontrasttothesubtledifferencesinclinicalpresentationbetweenC9orf72-relatedandothersubtypesofFTLD,C9orf72-relatedpathologyshowssomeunique,distinctivecharacteristics.Inaddi­tiontotheTARDNA-bindingprotein43(TDP?43)pathology,patientsshowabun­dantTDP?43-negative,p62-positivedot-likeandstar-shapedinclusions,predominantlyinthecerebellum,hippocampusandfrontotemporalcortex.In2013,Moriandcolleagueswentontofurthercharacterizetheseinclusions,andhypothesizedthattheymayconsistofaggregation-pronedipeptiderepeat(DPR)proteinsresultingfrombidirectionaltranslationfromthenoncodingGGGGCCrepeat.C9orf72相关的FTLD与其他类型FTLD临床表现只存在细微差别，与之相反的是，C9orf72相关的病理学却表现出某些独特的与众不同的特征。除了TARDNA结合蛋白43（TDP-43）病理学改变之外，患者出现大量的TDP-43阴性，p62阳性的点状和星型的包涵体，主要位于小脑，海马以及额颞叶皮层。2013年，Mori及其同事们进一步明确了这些包涵体的特征，提出假设称，这些包涵体可能由易于聚集的重复双肽（DPR）蛋白组成，后者由非编码的GGGGCC重复序列的双向翻译形成。RAN翻译Suchbidirectionalrepeattranslationhadbeendescribedinanotherrepeatexpansiondisease—spinocerebellarataxiatype8(SCA8)—withanoncodingCAGrepeatlocatedinthegeneATXN8,throughamechanismofnon-ATG-initiatedtranslation,termedRANtranslation.UsingantibodiesspecifictotheexpectedsenseandantisenseDPRs,theresearchersdem­onstratedthatintheabsenceofanATGstartcodon,theGGGGCCexpansionisindeedbidirectionallytranslatedintofivedistinctDPRproteins.在另一种重复扩增性疾病——8型脊髓小脑性共济失调（SCA8）中已有这种双向重复翻译的出现——即位于ATXN8基因的非编码CAG重复序列的非ATG起始的翻译机制，称为RAN翻译。通过使用特异性针对正义和反义DPRs的抗体，研究者证实在缺乏ATG起始密码子时，GGGGCC扩增确实反向翻译形成5种不同的DPR蛋白。DPR包涵体Assuch,Moriandcolleaguesdemon­stratedthatDPRinclusionpathologyisadirectconsequenceoftheC9orf72repeatexpansionandthatDPRaggregationduetoRANtranslationisthekeypathologi­calfeatureofC9orf72-relatedFTLDandALS.Subsequently,theyproposedthatthecurrentpathologicalclassificationandnomenclatureshouldberevisedinthesepatientstoFTLD-DPR.InadditiontoDPRaccumulationandTDP?43pathology,previ­ouslyproposeddiseasemechanismsproba­blyalsocontribute,inpart,todisease.ThesemechanismsincludehaploinsufficiencythroughlossofgeneexpressionandRNAtoxicitycausedbysequestrationofRNA-bindingproteins.Animportantnextstepwillbetobedeterminetheindividualcontributionofthesefourmechanismstodisease,andtocharacterizetheearlyandlatepathologicaleventsandhowtheycontributetothephenotype.同时，Mori及其同事证实DPR包涵体病理学表现是C9orf72重复扩增的直接结果；并且由RAN翻译所致的DPR聚集是C9orf72相关的FTLD以及ALS的主要病理学特征。其次，他们提出针对FTLD-DPR病理分型的患者，需要修改目前的病理分类和命名。除了DPR聚集以及TDP-43病理学表现，之前提出的疾病机制可能部分程度上也参与了疾病的发生。这些机制包括基因表达缺失所致的单倍体不足以及由于RNA结合蛋白不表达所致的RNA毒性。下一个重要的步骤是确定这四个机制对疾病单独的作用，明确早期和晚期病理学事件的特征以及他们怎样影响表型。Overtheyears