教学实践药化省公开课一等奖全国示范课微课金奖课件

抗心率失常药

Antiarrhythmicdrugs作用分类发展构效关系第1页1.心肌细胞膜电位与离子转运零电位阈电位静息电位动作电位细胞膜第2页2.抗心率失常药分类－1传统分类I类：钠通道阻滞剂，IA，IB，ICII类：-受体拮抗剂III类：延长动作电位时程药品IV类：钙拮抗剂第3页2.抗心率失常药分类－2按作用机制分类离子通道阻断剂钠通道阻断剂钾通道阻断剂钙拮抗剂-受体拮抗剂第4页3.钠通道阻断剂：IA类膜稳定剂－1第5页Quinidine体内代谢第6页3.钠通道阻断剂：IA类－2第7页3.钠通道阻断剂：IA类－3第8页3.钠通道阻断剂：IA类－4第9页3.钠通道阻断剂：IB类提升颤动阈值－1R药名NHCOCH2N(C2H5)2利多卡因LidocaineNHCOCH(CH3)NH2妥卡胺TocainideOCH2CH(CH3)NH2美西律MexiletineNHCONH(CH2)3NHCH(CH3)2瑞卡南RecainamNHCOCH2N+(CH3)(C2H5)2.Cl-甲基利多卡因Methyllidocaine神经细胞膜稳定作用第10页3.钠通道阻断剂：IB类－2IB、IC类抗心律失常作用，扩张冠脉，解痉第11页3.钠通道阻断剂：IC类减慢传导－1第12页3.钠通道阻断剂：IC类－2第13页3.钠通道阻断剂：IC类－3第14页4.钾通道阻断剂－1第15页4.钾通道阻断剂－2第16页4.钾通道阻断剂－3选择性作用于心肌钾离子通道，致心律失常副作用较小第17页心血管药品Cardiovasculardrugs第一节强心药Cardiotonicagents第二节抗心绞痛药Antianginaldrugs第三节抗心率失常药Antiarrhythmicdrugs第四节抗高血压药Antihypertensivedrugs第五节抗高脂蛋白血症药Antihyperlipoproteinemicdrugs第18页抗高血压药品作用部位和机理担心脑神经节肾脏心输出量增加血流量增加血管收缩肾素血管担心素I血管担心素II醛固酮增大血容积高血压外周阻力增加第19页发病机制交感神经活性亢进皮层下神经中枢功效改变神经递质浓度与活性异常交感神经系统活性亢进血浆儿茶酚胺浓度升高小动脉阻力增加高血压各种病因第20页肾性水钠潴留各种病因肾性水钠潴留为防止组织过分灌注机体代偿小动脉阻力增加高血压第21页肾素－血管担心素－醛固酮（RAAS）系统激活血管担心素原血管担心素Ⅰ肾素血管担心素ⅡACEAT1小动脉收缩醛固酮分泌激活交感神经高血压心、血管重构第22页细胞膜离子转运异常细胞膜通透性增强钙泵活性降低钠泵活性降低细胞内Na+、Ca2+升高血管收缩心、血管重构高血压第23页胰岛素抵抗（insulinresisitance,IR)胰岛素抵抗高胰岛素血症交感神经活性亢进肾脏钠水潴留高血压第24页AntihypertensivedrugsI.影响RAS系统药品1.血管担心素转化酶抑制剂2.血管担心素II受体拮抗剂II.外周肾上腺素能受体拮抗剂1.受体拮抗剂2.

受体拮抗剂III.作用于离子通道药品1.钙拮抗剂2.钾通道开放剂IV.其它药品1.利尿药2.影响肾上腺素能神经递质药品3.中枢

2受体激动剂4.作用于毛细小动脉药品第25页I.影响RAS系统抗高血压药肾素－血管担心素－醛固酮系统Renin-angiotensin-aldosteronesystem,RASorRAAS第26页Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管担心素原AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管担心素IAngiotensinIAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管担心素IIAngiotensinII血管收缩血压升高醛固酮Aldosterone血容量增加肾素Renin血管担心素转化酶ACEAngiotensin-convertingenzymeArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg缓激肽BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血压下降ACE血管舒张第27页影响RAS系统抗高血压药血管担心素转化酶抑制剂Angiotensin-convertingenzymeinhibitors,ACEI肾素抑制剂血管担心素II受体拮抗剂第28页从酶作用发觉先导物——ACEI设计

ACE功效天然ACE底物序列及一些肽类天然ACE抑制剂

蛇毒提取物peptidyl-Ile-Pro-Pro每克分子ACE含有一克原子Zn++

与已知羧肽酶A结构和水解机制极类似第29页HypotheticalactivesiteofcarboxypeptidaseA第30页HypotheticalbindingofinhibitorstoACE第31页含巯基ACEI第32页卡托普利Captopril分子中有两个不对称碳原子，呈左旋性，为SS构型不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物判别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色口服后70%肠道吸收，以原形或其二硫化物半胱氨酸结合物从尿中排泄用于高血压和充血性心力衰竭副作用：咳嗽，皮疹，味觉改变第33页含羧基ACEI第34页含羧基ACEI第35页雷米普利Ramipril[2S-[1[R*(R*)],2

,3a

,6a

]]-1-[2-[[1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino]-1-oxopropyl]octahydrocyclopenta[b]pyrrole-2-carboxylicacid长期有效前药，肝脏水解释出原药第36页含羧基ACEI第37页含膦酸（酯）基ACEI福辛普利Fosinopril福辛普利拉Fosinoprilat第38页ACEI成功：ACE功效羧肽酶A作用模式肽类抑制剂结合模式羧烷基脯氨酸卡托普利依那普利等第39页ACEI结构特点及构效关系含巯基、羧基、磷酸基等锌结合基团，以巯基活性最高，但有副作用，酯化后可降低。L-脯氨酸换成D构型，活性大大降低。用苯丙氨酸或碱性氨基酸置换，可保留活性。脯氨酸羧基酯化后脂溶性增加，利于吸收，作用时间延长；羧基被酯基、酮基、酰胺基、-PO3H2等取代，活性有所减弱。五元环引入双键后成平面环，仍保持活性；环上3位引入亲脂性基团可增加活性，延长作用时间。-CH2CH(CH3)-骨架可由-CH=CH-代替，活性有所降低。第40页肾素抑制剂第41页血管担心素II受体拮抗剂Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-PheAIISar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-AlaSaralasinLead对位取代提升十倍第42页血管担心素II受体拮抗剂延长分子，活性提升10倍优化等排体置换氯沙坦Losartan第43页血管担心素II受体拮抗剂伊贝沙坦Irbesartan坎地沙坦Candesartan第44页血管担心素II受体拮抗剂依普沙坦Eprosartan替米沙坦Telmisartan第45页血管担心素II受体拮抗剂缬沙坦Valsartan第46页AII受体拮抗剂构效关系对位取代有利活性两个苯环应直接相连邻位酸性取代基有利，四氮唑增强活性；若为三氮唑则需在苯环上引入吸电子基团3位取代基降低活性可被其它杂环取代，但咪唑环活性最正确2位可引入2~6个碳直链烷基、烯基和芳基，以正丙基和正丁基活性最好4位以体积适当、具电负性疏水基团为好5位可变范围大，以可形成氢键小基团为好第47页II.作用于离子通道抗高血压药钙拮抗剂钾通道开放剂第48页钾通道开放剂－1舒张血管平滑肌抗高血压抗心绞痛对心肌缺血保护作用治疗外周血管阻塞性疾病抗哮喘反抗平滑肌过敏反应和治疗肌疲劳尿频、尿急

第49页钾通道开放剂－2第50页钾通道开放剂－3第51页III.其它抗高血压药影响肾上腺素能神经递质药品作用于毛细小动脉药品中枢

2受体激动剂第52页1.影响肾上腺素能神经递质药品-1阻止囊泡再摄取第53页利舍平Reserpine结构特点：六个不对称碳原子，整个分子呈左旋性15、16、20位H都是顺式，为型17位OCH3为型16、18位取代基是顺式，为型3-H差向异构后失效第54页利舍平Reserpine含有弱碱性，pKb=6.6，溶于醋酸易氧化变质，先生成3,4-二去氢利舍平（黄绿色荧光），再生成3,4,5,6-四去氢利舍平（蓝色荧光），深入氧化则生成黄褐色聚合物。宜避光避热保留具酯类结构，酸碱可促其水解。碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平酸，仍有活性具吲哚生物碱呈色反应对轻中度早期高血压疗效显著，作用温和持久。具中枢镇静、镇痛作用第55页1.影响肾上腺素能神经递质药品-2胍乙啶Guanethidine胍那佐啶Guanazodine进