依泰治疗肿瘤骨转移培训

天晴依泰®安徽产品经理：冯付超治疗肿瘤骨转移的推广点及推广工具恶性肿瘤骨转移的发生率高全球5年内肿瘤患者人数(千人)１肿瘤患者骨转移的发生率％２5年生存率3乳腺癌3,86065-7520%肺癌1,39430-40<5%前列腺癌1,55565-7525%骨髓瘤14470-9510%肾癌48020-2510%黑色素瘤53314-45<5%甲状腺癌4756040%Reference1-31.FerlayJ,etal.IARCGlobocon2000.CancerIncidence,Mortality,andPrevalence.2.ColemanRE.CancerTreatRev.2001;27:165-176.骨转移导致骨相关事件(SREs)的发生转移介导的骨损伤导致骨相关事件(SREs)风险增加1,2:病理性骨折脊髓压迫症骨放疗骨手术治疗肿瘤高钙血症(HCM)FDA已接受骨相关事件(SREs)作为评价双膦酸盐临床疗效的主要研究终点JohnsonJR,etal.JClinOncol.2003;21:1404-1411WilliamsGetal.JBiopharmStat.2004Feb;14(1):5-21骨转移

骨折高钙血症骨手术

骨放疗骨相关事件（SREs）脊髓压迫自主性缺失后果骨痛生存时间减少医疗保健和资源花费增加骨相关事件及其严重后果KinnaneN.EurJOncolNurs.2007;11(suppl):S28-S31.最终后果肺炎、血栓等严重的并发症

唑来膦酸：较其他双膦酸盐更有效的预防和控制

骨相关事件（SREs)依泰在肺癌、前列腺骨转移的推广目

标科

室肿瘤科、呼吸科、放疗科、泌尿外科目

标医生能决定用药处方的医生（一般分两种类型：1.科主任、带组长，他们决定处方权，管床医生服从；2.科主任、带组组长给予年轻医生处方自由权）是能够独立处方依泰的医生（如果上级医生不是很支持时，请重点攻关上级医生）恶性肿瘤骨转移的治疗治疗目标：近期目标：缓解疼痛，恢复功能，改善生活质量。中期目标：预防或延缓骨相关事件（SREs）。远期目标：控制肿瘤进展，延长生存期。治疗的总体策略：姑息治疗制定姑息治疗方案需要遵循2项基本原则：明确治疗目标：近期、中期、远期个体化综合治疗：各种治疗手段联合运用主要终点：减少或预防发生骨相关事件(SREs)的患者比例RosenLS,etal.CancerJ,2001;7:377-87RosenLS,etal.LungCancer,2001;34(suppl1):67.AbstractSaadF.etal.PresentedattheSUOmeeting.Abstract唑来膦酸治疗骨转移的临床研究结果研究患者研究结果010乳腺癌和多发性骨髓瘤骨转移n=1,648有效预防乳腺癌骨相关事件（SREs）011肺癌骨转移和其它实体瘤n=773唯一被证实可有效延缓和预防肺癌和其它实体瘤的骨相关事件039前列腺癌骨转移n=643唯一被证实可有效延缓和预防前列腺癌骨相关事件双膦酸盐治疗肺癌骨转移的研究研究药物研究方法患者数结果Rosenetal(2004)1唑来膦酸(4mg/月vs

安慰剂)RCT773

(n=378inNSCLCstratum)

SRE发生率

(P=.039)

骨并发症发生率(P=.012)

SREs风险(P=.003)

至首次SREs时间(P=.009)

至首次病理性骨折时间(P=.020)Pigaetal(1998)2口服氯曲膦酸(1,600mg/dvs安慰剂)随机对照17无SRE数据KPS和骨痛的改善趋势

镇痛药用量(P=.042)Kiagiaetal(2006)3伊班膦酸(4mgvs安慰剂)开放、单臂32无SRE数据75%的患者镇痛药用量减少或稳定

血钙(P=.03)

碱性磷酸酶ALP(P=NS)Kritikosetal(2003)4伊班膦酸，帕米膦酸对照伊班膦酸,5

帕米膦酸,5无SRE数据

镇痛药用量和血钙(P≤.05)Rankovicetal(2002)5帕米膦酸(30-60mgvs基线)开放、单臂20无SRE数据60%的患者疼痛缓解1.RosenLS,etal.Cancer.2004;100(12):2613-2621;2.PigaA,etal.JExpClinCancerRes.1998;17(2):213-217;3.KiagiaM,etal.AnticancerRes.2006;26(4B):3133-3136;4.KritikosK,etal.JClinOncol.2005;23(16suppl):798s.Abstract8283;5.RankovicB,etal.VojnosanitPregl.2002;59(1):33-36.1.Smith1989,JUrol

2.lomaa1992,IntUrolNephrol

3.Dearnaley2003,JNatlCancerInst.Dearnaley2009,LancetOncol4.Small2003,JClinOncol

5.Saad2002/2004,JNatlCancerInst唑来膦酸:

唯一明确减少前列腺癌骨转移患者SRES的双膦酸盐研究用药N

获益依替膦酸（Smith1989）157疼痛暂时缓解氯屈膦酸（Elomaa1992）275疼痛暂时缓解，血钙降低氯屈膦酸（Dearnaley2003）3311减少骨疾病进展，生存获益帕米膦酸（Small2003）4378SREs风险无明显降低唑来膦酸（Saad2002/2004）5643SREs风险明显降低达36%（P=0.002）唑来膦酸是唯一被美国和欧盟同时

批准用于治疗前列腺癌、肺癌骨转移的双膦酸盐批准情况

适应症唑来膦酸帕米膦酸氯屈膦酸伊班膦酸欧盟美国欧盟美国欧盟美国欧盟美国前列腺癌√√肺癌和其他实体瘤√√乳腺癌√√√√√√多发性骨髓瘤√√√√√依泰在乳腺癌骨转移的推广目

标科

室肿瘤科、乳腺外科、放疗科目

标医生能决定用药处方的医生（一般分两种类型：1.科主任、带组长，他们决定处方权，管床医生服从；2.科主任、带组组长给予年轻医生处方自由权）乳腺外科一般是管床医生（如果上级医生不是很支持时，请重点攻关上级医生）唑来膦酸

4mg

41%

<.001(Kohno2005)风险降低口服氯曲膦酸1,600mg (Kristensen1999) 31% (Paterson1993) 17%(Tubiana-Hulin2001) 8%

P

值00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.00.59帕米膦酸90mg 23%<.001(Arediaprotocols18&19)0.77伊班膦酸6mg 18% <.04(Body2003)0.82口服伊班膦酸50mg 14%<.08(Body2004)0.860.690.830.92

.03全部

21% <.00001唑来膦酸较其他双膦酸盐更显著降低

乳腺癌SRE风险PavlakisN,etal.CochraneDatabaseRev,2005Syst;与安慰剂相比结果唑来膦酸显著缓解氯膦酸、帕米膦酸

失效的乳腺癌骨痛最差疼痛评分BaselineWeek1Week2Week3Week4Week8±1.96*SE±1.00*SEMean6.55.54.53.52.51.55.55.04.54.03.53.02.52.01.51.0BaselineWeek1Week2Week3Week4Week8±1.96*SE±1.00*SEMean平均疼痛评分ClemonsM,etal.JClinOncol.2006;24:4895-4900.唑来膦酸较帕米膦更酸显著降低SRE发生风险Andersen-Gill多事件分析RosenLS,etal.Cancer.2003;98:1735-1744.唑来膦酸更有效帕米膦酸更有效00.20.40.60.811.21.41.61.82P

值.025.79920%25个月后的临床结果评价风险降低依泰在多发性骨髓瘤的推广目

标科

室血液科目

标医生能决定用药处方的医生（一般分两种类型：1.科主任、带组长，他们决定处方权，管床医生服从；2.科主任、带组组长给予年轻医生处方自由权）负责骨髓瘤的组是重点攻关对象依泰在骨髓瘤的推广患者类型：多发性骨髓瘤国际骨髓瘤工作组（IMWG）指南优先推荐唑来膦酸MRC骨髓瘤IX研究（唑来膦酸VS氯屈膦酸）唑来膦酸更有效降低多发性骨髓瘤SREs发生率唑来膦酸减少新发骨病灶唑来膦酸提高OS和DFS血液科依泰长期用药（2年以上）唑来膦酸是治疗多发性骨髓瘤的首选双膦酸盐

——最新国际骨髓瘤工作组（IMWG）指南推荐Terposetal.JClinOncol,2013,31(18):2347-57.多发性骨髓瘤（MM）使用双膦酸盐的新建议项目建议患者群新诊断的、需要接受抗骨髓瘤治疗MM患者（无论骨骼状况如何）给药方式静脉给药给药时间/频率开始治疗后应每月给药；如果患者没有出现缓解，应持续给药。2年后，如果出现CR/VGPR，则停药；如果≤PR，则继续给药。监测每月监测肌酐清除率药物选择唑来膦酸（首选）帕米膦酸（次选）氯屈膦酸（只有因严重残疾无法来医院或有唑来膦酸和帕米膦酸禁忌症的患者才推荐选择）注：PR:完全缓解；VGPR：非常好的部分缓解；最新2013版国际骨髓瘤工作组

（IMWG）指南推荐唑来膦酸是因为

唑来膦酸优于氯屈瞵酸：1.更显著地预防SREs（A级）；2.对于新诊断MM患者有抗骨髓瘤和改善生存的优势（A级）。前瞻性研究表明，唑来膦酸是唯一能改善所有骨髓瘤患者生存的双膦酸盐

唑来膦酸优于帕米膦酸：1.在控制SREs和疼痛方面相同；2.帕米膦酸不能改善生存；3.注射时间短，患者依从性高。Terposetal.JClinOncol,2013,31(18):2347-57.

唑来膦酸：

早期、长期、规律治疗带来更多获益目的：回顾分析唑来膦酸使用频率和SREs发生随访时间：一年以上入组病例：4546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者

（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%）HatoumH,etal.Cancer2008;113:1438-1445唑来膦酸：尽早开始，尽早获益HatoumH,etal.Cancer2008;113:1438-1445规律使用唑来膦酸更大程度降低SREs风险规律使用：每3到4周一次4mg唑来膦酸HatoumH,etal.Cancer2008;113:1438-1445长期规律使用唑来膦酸更显著降低SREs风险4546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%），回顾性分析唑来膦酸使用频率和SREs发生率的关系HatoumH,etal.Cancer2008;113:1438-1445规律给药患者生存获益该研究共纳入了366例转移性乳腺癌患者，平均年龄57（28~86）岁规律给药：每年＞12次治疗2010ASCOAnnualMeetingAbstractNo:630403020100506026.150.732.7P=0.0011年规律用药2年规律用药不规律用药生存时间，月§M000671203JournalofMedicalEconomics.2012,15(1):1–10研究目的：回顾性分析乳腺癌骨转移患者接受唑来膦酸治疗时间与发生SREs的关系病例数：8,757例乳腺癌骨转移确诊时立即接受唑来膦酸治疗的患者发生SRE的风险和骨折风险显著低于未立即接受唑来膦酸治疗的患者，P均＜0.001JournalofMedicalEconomics.2012,15(1):1–100（n=1,095）1-30（n=639）31-60（n=264）61-90（n=135）91-120（n=79）9080706050403020100SREs骨折P值均＜0.001骨转移确诊到接受唑来膦酸®治疗的时间，天每100人-年事件发生数确诊骨转移到接受唑来膦酸治疗时间与SREM000671203n=87578,757例乳腺癌骨转移患者ZOL使用时间与SREs发生风险JournalofMedicalEconomics.2012,15(1):1–106031-9091-180181-365366-546547+SREs骨折每100人-年事件发生数使用时间，天唑来膦酸治疗持续时间与SREsM0006712030持续唑来膦酸时间越长生存获益更多研究纳入4,289例乳腺癌骨转移患者分析ZOL使用时间与生存的关系0.120.100.080.060.040.02031-180181-365366-546547+每100人-年死亡数使用时间，天P=0.003JournalofMedicalEconomics.2012,15(1):1–10M000671203010研究目的：比较唑来膦酸与帕米膦酸长期使用对乳腺癌

和多发性骨髓瘤骨转移SREs风险的有效性

(n=1,648)方法：随机、前瞻性研究时间：随访25个月以上RosenLS,etal.Cancer.2003;98(8):1735-1744;ZhengM,etal.St.Gallen2005,Abstract104;010研究：长期使用ZOL获益更多P

值风险下降0.6900.5910.799除外第一次SREb研究扩展期

(13–25月)c治疗25月患者a优于帕米膦酸优于ZOLRelativerisk0.20.40.60.811.21.41.61.82.04531%.02641%.02520%SRE=skeletal-relatedevent;a

乳腺癌患者治疗25个月

b

对仅接受内分泌治疗的乳腺癌患者进行分析.c

乳腺癌患者治疗13-25个月时SRE发生风险分析

1.RosenLS,etal.Cancer.2003;98(8):1735-1744;2.ZhengM,etal.St.Gallen2005,Abstract104;前瞻性研究观察到ZOL长期使用（2年）有效降低除外第一次SRE的发生风险治疗第二年SRE的发生风险M000671203长期使用唑来膦酸较帕米膦酸

更有效降低二次SREs的发生风险ZhengMetal.St.Gallen2005.Poster1041.相比较帕米，唑来膦酸减少二次SREs风险近三分之一2.提示双膦酸盐的治疗不能因为发生一次SREs而停止使用，

一旦确诊恶性肿瘤骨转移，即建议开始双膦酸盐治疗1,2,3推荐双膦酸盐用药2年或更长时间治疗乳腺癌骨转移和多发性骨髓瘤骨病1,2,3

推荐双膦酸盐用药不低于六个月治疗肺癌骨转移1,2,3

双膦酸盐应持续使用直至患者不能耐受或一般状况显著下降1,2,3早期、长期、规律治疗1.M.Aapro,etal.AnnalsofOncology.2008.19:420-4322.《恶性肿瘤骨转移的诊断与治疗）第二版3./cgi/doi/10.1200/JCO.2010.32.5209唑来膦酸抗肿瘤特性乳腺癌临床研究

ZOL改善预后的临床证据AZURE：提高29%OSABCSG-12：提高32%DFSZO-FAST：提高34%

DFS多个试验证明ZOL对于雌激素去势的乳腺癌妇女具有抗肿瘤特性多瘤种临床研究证明

ZOL在肿瘤治疗的各阶段均具有抗肿瘤特性化疗辅助治疗新辅助疗法AZURE新辅助疗法(n=205)9

↓RITS下降了44%(P=.006)

↑病理的CR率Aft持续DTC+的BC患者

(N=120)10的比例(P=.054)Back2011：第６个月仍DTC+的BC患者(N=172)11比例

(P=.099)AZURE6

(绝经前或绝经后;

n=2,258)5

组间DFS较为相似

ZOL治疗时OS的趋势(P=.07)Z-FAST/ZO-FAST(N=1,667)7

43%↑DFS(P=.0183)ABCSG-128(N=1,803)

↑DFS36%(P=.01)AZURE6

(绝经超过5年或者>60岁;n=1,041)

↑DFS24%(P=NR)

↑OS29%(P=.017)

转移膀胱癌

(N=40)1

↑OS(P=.004)RCC(n=46)2

↑骨性病灶出现的时间

(P=.014)肺癌

(N=144)3

↑OS(P<.001)多发性骨髓瘤(N=1,960)4

↑OS(P=.012)

↑DFS(P=.018)多发性骨髓瘤(N=94)5

↑5年OS(P<.01)缩写:ABCSG,奥地利乳腺癌和结直肠研究组;BC,乳腺癌;CR,完全反应;DFS,无病生存率;DTC,播散性肿瘤细胞;MM,多发性骨髓瘤;OS,总体生存率;RCC,肾细胞癌;RITS,残余浸润性肿瘤直径;ZOL,唑来膦酸.1.ZaghloulM,etal.IntJClinOncol.2010;15:382-389;2.SaadF,etal.BJUInt.2005;96:964-969;3.ZarogoulidisK,etal.IntJCancer.2009;125:1705-1709;4.MorganG,etal.Lancet.2010;376:1989-1999;

5.AvilesA,etal.MedOncol.2007;24:227-230;6.ColemanR,etal.SABCS2010,abstractS4-5;7.FrassoldatiA,etal.St.GallenBCConference2009,abstract132;8.GnantM,etal.NEJM.2009;360:679-691;

9.ColemanR,etal.BrJCancer.2010;102:1099-1105;10.AftR,etal.LancetOncol.2010;11:421-428;11.RackB,etal.AnticancerRes.2010;30:1807-1813.AdaptedfromMorganGJ.ASCO2010,abstract8021.内分泌治疗Q&A1.依泰治疗骨痛的效果如何?在唑来膦酸的临床试验中，止痛的效果十分明显，如果已经使用其他止痛药，可以不用加量。依泰除了缓解骨痛,还能治疗和预防骨质的进一步破坏，预防骨折，全面管理患者的生活质量。Q&A2.癌症患者应当何时开始应用依泰？患者一旦经影像学确诊骨转移,就应开始使用。3.患者的依泰治疗应持续多久？患者接受依泰治疗的持续时间还没有定论。只要患者持续从治疗中获益，他们就应继续接受依泰治疗。在10年中国版的专家共识中，推荐应长期持续使用，乳腺癌和多发性骨髓瘤以及前列腺癌至少2年，肺癌等其他实体瘤至少6个月以上。Q&A4.如何判断依泰的疗效,有具体的指标吗?可以定期做影像学复查，如X线片，CT/MRI，骨扫描等，来观察骨转移病灶的情况。因为骨修复和进展过程缓慢，很难量化评估，因此采用骨相关事件（SRE）评价。唑来膦酸全球注册试验（010/011/039）显示与安慰剂和帕米膦酸相比，唑来膦酸可以减少SRE的发生。其中可评价的有以下5项：病理性骨折、脊髓压迫、放疗、骨手术、高钙血症。6.依泰可否用于预防肿瘤骨转移？专家共识均不推荐双膦酸盐用于预防性用药，包括一、二、三代产品。对于激素治疗的合适患者可以使用唑来膦酸，如：预防乳腺癌患者发生骨转移但唑来膦酸具有抗肿瘤活性，对于乳腺癌患者能使其OS提高30%左右Q&A7.依泰可否用于预防和治疗绝经期妇女的骨质疏松？目前依泰暂无预防和治疗绝经期妇女的骨质疏松的适应症，但唑来膦酸是治疗骨质疏松的基础性用药，只是我们说明书没有写入该适应症。依固Q&AQ&A8.

放疗或化疗期间使用依泰，是否会有配伍禁忌或毒副作用？目前尚未有关于这方面的报道。10版专家共识指出双膦酸盐可以和所有标准抗肿瘤治疗方法联合应用。目前，“唑来膦酸与细胞毒抗肿瘤药的协同作用，优化体内剂量方案”以及“唑来膦酸对放疗增敏作用”的2项临床前研究正在国外进行。静脉和口服双膦酸盐的不良反应不良反应静脉用双膦酸盐口服双膦酸盐常见注射部位反应一过性急性期反应胃肠道反应胃刺激、糜烂；腹泻少见低钙血症血肌酐升高颌骨坏死（ONJ）胃溃疡、穿孔、狭窄ONJ葡萄膜炎M.Aapro，etal.Guidanceontheuseofbisphosphonatesinsolidtumours:recommendationsofaninternationalexpertpanel.AnnalsofOncology19:420–432,2008ONJ的危险因素分为药物相关性因素、局部因素、全身因素三类药物相关性因素：指双膦酸盐的药效、用量以及总疗程局部因素：①牙槽外科手术②口腔局部感染全身性因素：①高龄②伴发癌症③诊断癌症的同时发生骨质破坏或骨质疏松双磷酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病专家共识2010年版美国安德森癌症中心（MDACC）

关于ONJ的回顾研究共入选1996年至2004年间，4,025例使用唑来膦酸、帕米膦酸的癌症患者乳腺癌：1,340(34%)多发性骨髓瘤：550(14%)肺癌：380(10%)排除31例患者：25例信息不完整,6例不在MDACC数据库中3,994例患者进入最终分析，29例发生ONJ：总发生率：29/3,994(0.73%)乳腺癌发生率：16/1,338(1.2%)多发性骨髓瘤：13/548(2.4%)

肾细胞癌：327(8%)前列腺癌：185(5%)其他：1,218(30%)HoffAO,etal.JBoneMinerRes.2008Jun;23(6):826-36.唑来膦酸临床实验的回顾性分析结果显示

ONJ发生率为0.1%收集完成的临床研究和正在进行的临床研究数据数据截止到2005年9月30日，共16900例根据ONJ临床诊断标准回顾性筛查病例报告表和不良事件报告表ONJ发生率16/16,900，约为0.1%治疗方案：唑来膦酸4mg，每3-4周一次观察时间：12-24个月DataonFile.NovartisPharmaceuticalsCorporation-76%方法:自2005年起,154例患者(POST-Group)前瞻性接受双膦酸盐用药前牙科检查并相应预防治疗，另一组(PRE-Group)回顾性分析1999-2005年未接受牙科预防措施患者PRE-Group=施行预防性措施前组；POST-Group=预防性措施组1.RipamontiCI,etal.AnnOncol.2009Jan;20(1):137-45.2.RipamontiC,etal.Presentedat:28thAnnualSanAntonioBreastC