CMV感染及防治药物新进展

你们好器官移植受者CMV感染及防治药物新进展

移植受者CMV感染现状FishmanJA2007WTC

CMV依然是移植后最重要的致病微生物75％以上的实体器官移植受者会新发CMV感染，或潜在CMV再次激活CMV感染虽然目前可以治疗，但若防治不当，会使移植受者并发症增加和死亡率增加，并伴随移植物和患者的存活率下降无症状或轻度有症状的CMV病毒血症更加普遍，若实验室检测不完善，容易漏诊，进而导致CMV感染的间接危害发生CMV感染的危险因素－1供者/受者的不同CMV血清学配型是发生CMV感染的重要因素之一高危、中危移植受者有必要进行CMV病预防来最大程度避免CMV感染带来的间接危害AmericanJournalofTransplantation2004;4(Suppl.10):51–58发生CMV感染的危险因素－2由于异体抗原刺激、全身性免疫抑制和包括TNF在内的细胞因子的释放，对接受以下药物诱导或逆转排斥治疗的患者，需进行CMV感染的预防单克隆抗淋巴细胞抗体多克隆抗淋巴细胞抗体英格兰移植学会（BritishTransplantationSociety）2004年第2版判断受者CMV血清型的方法血清学方法：IgG，该方法检测患者既往发生CMV感染的情况，是判断患者是否高危，是否需要预防的标准；PP65和CMVDNA等检测都是监测CMV复制情况，一旦检测阳性则说明已经发生CMV感染，此时再给予药物干预就不能成为称之为预防，只能是优先治疗（Pre-emptive）优先治疗并不能避免CMV感染对移植物和患者长期存活的影响以及对其它机会性感染发生的影响AmericanJournalofTransplantation2004;4(Suppl.10):51–58为何有了抗体还会再次感染CMV？高危受者（D+/R-)因外源性CMV侵入而导致首发CMV感染，对受者的直接和间接危害最大；中危受者（R+）既往感染过CMV，产生抗体后，CMV在体内潜伏移植时由于体内应激作用，易激活潜伏的CMV移植后使用免疫抑制剂使人体免疫机能下降，抗体产生下降，无法中和被激活的CMV移植患者非健康人CMV感染对移植受者的直接影响CMV感染的公认“直接影响”即CMV病，表现为CMV综合征或组织侵润性疾病CMV综合征表现为发热、厌食和全身不适等类流感症状或类单核细胞增多症常见白细胞减少和血小板减少组织侵润性疾病表现为肺炎、胃肠疾病、肝炎或视网膜炎等终末器官疾病致死性很高，需要延长抗病毒治疗SiaIGetal.JInfectDis2000:181;717CMV感染的间接影响不需要很高的病毒载量，实验室检测可能会漏诊发生间接影响的危险因素

低水平的CMV复制（无症状病毒血症）可以导致CMV病的高水平的CMV复制预防(Prophylaxis)治疗可以降低CMV的间接影响PayaCV.TransplInfectDis.1999:1(Suppl.1):8

RubinRH.TranplInfectDis.1999:1(Suppl.1):3发生CMV病的受者

出现真菌感染的几率显著增加MarieJ等研究显示，发生CMV病的移植受者有36％在1年内出现侵袭性真菌感染，而没有发生CMV病的患者仅有8％出现侵袭性感染（P<0.001）移植后时间（天）发生侵袭性真菌感染比例00.10.20.30.40.590180270360P<0.001未发生CMV病发生CMV病MarieJetal.

AmericanJournalofMedicine.1997.103:106预防CMV感染对真菌等机会性感染的影响00.20.40.60.81安慰剂/

无治疗单纯疱疹/

带状疱疹细菌感染原虫感染相对危险度0.27-73%0.65-35%0.31-69%HodsonEMetal.0.49-51%真菌/细菌感染预防CMV感染可以降低其它感染的几率CMV本身是一种免疫调节因子，是肝移植、肾移植和心脏移植等实体器官移植受者发展为其它全身性感染的独立危险因素；对CMV感染采取预防治疗，可以显著降低细菌、真菌和其它疱疹病毒感染的发生率，大大减少了治疗这些感染的费用；而优先治疗（Pre-emptive）则没有此种作用；国际上预防CMV感染的主要方案主要为：移植后10天内口服缬更昔洛韦（万赛维）900mgqd直到移植后100天（A级）RolaNHetal.ClinicalInfectiousDiseases1998;26:753

Guidelines.BritishTransplantationSociety.20042ndedition.CMV感染和CMV病对急排的危险性

(无CMV预防措施时)VariableCMVinfectionCMVdiseaseDonorageHLA-A，BmismatchHLA-DR1mismatchHLA-DR2mismatchPRApositivelyRiskRatio1.602.501.022.901.904.002.4095%CI1.10–2.501.20–5.101.01–1.021.40–5.801.40–2.502.50–6.401.50–3.90pvalue0.020.01<0.0010.004<0.001<0.001<0.001Sagedaletal.n=451预防期间活检证实的未急排发生率安慰剂缬阿昔洛韦p=0.001移植后时间（d）03060901201501801.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0LowanceDetal.CMV感染预防治疗减少移植受者急排发生术后40天左右就能表现出显著的差异（p<0.05）CMV感染增加急性排斥发生的机制可能与病毒本身，或预防治疗带来的免疫抑制剂用量减少有关，也可能与病毒感染引发的器官移植受者强烈的免疫反应有关CMV增加血管内皮细胞、肾小管上皮细胞和T淋巴细胞的MHC（组织相容复合物）的表达，还可增加APC（抗原递呈细胞）的免疫共调节因子的表达CMV感染也可导致细胞因子如具有趋化作用的IL-8、具有免疫调节作用的IFN（干扰素）和IL-2（白细胞介素-2）等的产生这些与免疫有关的细胞因子在器官移植受者的急性排斥反应中发挥重要作用2007ATCabstractCMV感染和慢性排斥发生的关系Solezetal.发生慢性排斥患者中28％发生了CMV感染；而正常患者中仅有12％发生CMV感染，两者有显著差异（p=0.038）CMV感染增加慢性排斥发生的机制CMV感染促发的受者机体的免疫反应CMV感染可诱导MHC抗原以及黏附分子的表达，继而激活细胞毒T淋巴细胞，诱导免疫因子如IFN的产生和释放，通过引发免疫级联反应中的多个环节，如内皮细胞黏附分子的表达、炎性细胞的浸润、血管平滑肌细胞的增殖反应等，最终导致慢性排斥反应的产生病毒自身对肝胆等移植器官的直接损害作用CMV可引起器官局部的持续性炎症反应，从而引起肝胆系统的损伤CMV在肝胆系统中持续存在可以导致INF-α的产生增加，而INF-α作为重要的免疫调节因子在慢性排斥反应的发生发展中起着重要作用CMV对移植受者糖耐量的影响CMV病会增加PTDM的发生风险，其机制与CMV病导致机体胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍有关J.Hjelmeseath的糖耐量试验以及胰岛素释放试验研究共124例移植后受者纳入研究61例（49%）无症状性CMV感染为试验组63例（51%）无CMV感染为对照组J.Hjelmesaeth,S.Sagedal.051015202530无症状CMV感染无CMV感染PTDM患者(%)p=0.00316/614/63

6%26%无症状CMV病毒血症患者发生PTDM显著增加HjelmesaethJetal.CMV感染增加移植受者PTDM发生的机制J.Hjelmeseath研究表明CMV感染的确是PTDM发生重要的、独立的影响因素CMV感染可引起胰岛素分泌障碍，是发生PTDM的机理之一，具体的分子机理尚不甚清楚，但β细胞受损是重要原因肾移植患者中，CMV感染可以增加TNF（肿瘤坏死因子）系统的活性，而体外实验证明，TNF可影响胰岛β细胞的功能，可降低机体对胰岛素的敏感性，进而促使移植受者发生PTDMJ.Hjelmesaeth,S.Sagedal.CMV感染对移植肾长期功能的影响持续性CMV感染，则肾脏存活以及肾脏的功能都会下降，与移植肾没有感染CMV的情况相比，影响显著(分别为p=0.041,p=0.007)1CAN的患者发生CMV病的比例更高，具有显著差异(52%vs.5%,p=0.012)21HelanteräIetal.

2FolkmaneIetal.移植失败为：移植肝硬化、需要再次肝移植或死亡丙肝移植受者移植失败的发生率Buraketal.p<0.002移植物存活与CMV疾病的关系Giraletal.p<0.01移植物存活率(%)时间（月）NoCMV(n=193)CMVdisease(n=63)小结——CMV感染间接影响机会性感染急,慢性排斥心血管死亡PTDM移植物/患者存活CMV感染可导致的间接影响全球抗CMV疾病策略趋势全球移植领域CMV疾病的防治策略从防止CMV病对终末器官的侵袭，进展为避免CMV感染对患者的间接影响大多数移植中心均倾向于普遍预防和优先治疗口服更昔洛韦和缬更昔洛韦预防1，2（所有中高危移植受者）抗原血症或CMVDNA检测发现CMV早期感染后采用更昔洛韦的优先治疗2，3两种不同策略的临床受益仍有争论4，5GoodrichJMetal.2.LjungmanP.3.CrumpackerCS.

4.EmeryVC.5.HartGD,PayaCVCMV疾病优先治疗（Pre-emptive）策略优先治疗的定义：对移植受者采用实验室方法定期监测CMV复制情况，一旦出现病毒血症，但尚未出现侵袭性CMV疾病时，给予抗CMV药物治疗FishmanJAetal+_++++___++_04812周CMV病CMV检测优先治疗策略的优点优点：可降低患者的直接药物费用避免预防性药物使用带来的额外不良反应可减少长期预防药物所致的CMV耐药株产生对于低危(D-/R-)受者适合优先治疗策略的缺点和不足检测结果有延迟，或技术问题，可能延误CMV疾病治疗CMV诊断的可靠性，各实验室间差别较大JuttaK.Preiksaitis等对19个US，12Canadianand2Europeanlabs有关CMV－DNA定量作了对照比较病毒拷贝数误差少则10倍，多达104倍，对CMV感染指导临床用药带来较大的不确定性对低病毒载量，低CMVDNA水平或无症状的病毒复制患者，检测效果不佳，可能最终仍发生CMV侵袭性疾病PreiksaitisJK2007ATC优先治疗不能预防CMV感染的间接作用荟萃分析对预防性治疗和优先治疗进行了比较

优先治疗对CMV病发生的疗效与预防方案相似与预防治疗相比，优先治疗方案并不能减少急性排斥和患者的死亡率，因此优先治疗并不能阻断CMV对器官移植的间接影响KalilACetal.4ndAnnualMeetingoftheIDSA,2004.SnydmanDRetal.ClinInfectDis2005;40:709-12.CMV感染预防治疗策略（Prophylaxis）可改善患者的长期存活预防可改善移植肾存活OpelzGetal.高危受者（D+/R-)100908070605000123移植后时间（年）移植物存活(%)预防(n=5426)未预防(n=2908)P<0.001首次心脏移植受者CMV预防对患者存活的影响Opelzetal,P=0.0001P<0.001普遍预防性策略的优点有效降低中、高危人群和应用抗淋巴细胞抗体治疗的移植受者的CMV感染及疾病的发生率在移植后初期（前3月）预防性应用期间，有效抑制了CMV复制，阻断了CMV感染的直接影响，并降低CMV感染所导致的间接作用，患者发生其它感染、并发症及死亡率均显著降低具有优良的药物经济学价值实验室费用降低处理其它并发症的费用降低患者顺应性增加FishmanJAetal.普遍预防的缺点更多的病人需要暴露在抗病毒的药物治疗可能会增加毒性反应可能会增加病毒的耐药性？（更昔洛韦6－7％）万赛维的应用使得耐药性的困扰得到解决预防CMV药物应用时间，疗程？目前一般接受的疗程是移植后10天内给予抗CMV药物预防，直到移植后3月在此期间免疫抑制剂用量较大，尤其使用抗体诱导治疗，病毒可持续存在超过3月预防治疗3个月后，仍有可能发生CMV病，应结合CMV血清学情况，对高危患者予以定期病毒监测Fishman等认为至少180天（valganciclovir），可以将CMV感染率及CMV疾病发生率控制在最低限度CMV预防100天后

发生病毒血症的危险性仍然很高！100天的预防期间内，无病毒血症的发生；预防措施大大推迟了CMV病毒血症发生的时间，使发生高峰出现在155天，即6个月以内都存在着发生CMV病毒血症的危险ResultsfromPV16000更昔洛韦或

缬更昔洛韦

预防CMV病Time(days)CMV病毒血症患者(%)0510152025255075100125140155180240360延长口服更昔洛韦抗CMV预防时间可显著降低迟发CMV病的发生%未发生CMV感染的比例Weekspost-transplant1.0.9.8.7.601530456024周更昔洛韦预防12周更昔洛韦预防P=0.03DoyleAMetal.万赛维®防治CMV感染的最新进展

缬更昔洛韦更昔洛韦缬氨酸酯（更昔洛韦前体药物）PescovitzMDetal.AntimicrobAgentsChemother2000;44:2811-5.

WiltshireHetal.Manuscriptinpreparation.HNNOH2NNNOHOOOH2NHCl口服后经肠或肝酯酶水解，转化为活性成分更昔洛韦其生物利用度为60％，是口服更昔洛韦的10倍万赛维抗病毒谱巨细胞病毒单纯疱疹病毒1、2人类疱疹病毒6、7和8EB病毒水痘-带状疱疹病毒乙型肝炎病毒缬更昔洛韦的生物利用度是否与食物同服

缬更昔洛韦转化为更昔洛韦Time(h)0.07.03.06.02.04.05.00251.05101520与食物同服

(水解为更昔洛韦)不与食物同服

(水解为更昔洛韦)血药浓度(g/mL)VGCV=valganciclovir;GCV=ganciclovir.Dataonfile,RocheLaboratories.与食物（尤其是高脂食物）同服，其AUC比空腹服用时增加30％！而最大达峰时间（Tmax）无显著延长(均为1.5h)缬更昔洛韦的剂量调整ValganciclovirPrescribingInformation,2006.缬更昔洛韦的剂量，要根据肾功能的肌酐清除率来调整。移植肾功能非常好的病人，口服900mg

qd预防CMV病毒血症的发生情况未发生CMV病毒血症患者

(%)预防期间VGCVGCVTime(days)06months20409030507001080604002040608010020030012monthsViremiaonTreatment

GCV 10.4% VGCV 2.9%P<0.01100缬更昔洛韦预防CMV病毒血症的疗效显著优于更昔洛韦

AUC(mg·h/ml) 20.15 47.61 20.56 42.69更昔洛韦的血药暴露情况Concentration(mg/ml)PescovitzMDetal.AntimicrobAgentsChemother2000;44:2811-5.3goralganciclovir450mgvalganciclovir900mgvalganciclovir5mg/kgIVganciclovirx耐药和CMV病毒血症的发生情况药物治疗100天结束时GCV=2/103(1.9%)VGCV=0/198(0%)12月时疑似CMV疾病和CMV病毒血症GCV=2/33(6.1%)VGCV=0/55(0%)耐药性——万赛维®

vs.更昔洛韦万赛维®预防性治疗后不出现CMV耐药性基因变异，可能与其释放的更昔洛韦全身暴露量较口服更昔洛韦时更高有关。常见不良事件中性粒细胞减少症贫血腹泻不良事件绝大多数的不良事件为轻至中度，而且与治疗药物无关。两组因药物相关性不良事件而退出研究的患者比例相近(万赛维®

vs.更昔洛韦为4.9%vs.5.6%)。万赛维®

(900mgqd;n=244)；更昔洛韦(1000mgtid;n=126)。

研究观察时间包括治疗后28天。造血干细胞移植受者

万赛维比静注更昔洛韦具有更高的血药暴露前瞻性、随机多中心交叉开放研究，比较口服缬更昔洛韦vs.静注更昔洛韦12小时更昔洛韦AUC以及疗效和安全性共48例患者纳入研究，均为CMV病发生高危受者；HermannEinseleetal.Blood,2006.107(7):3002-8HermannEinseleetal.Blood,2006.107(7):3002-8造血干细胞移植受者

万赛维比静注更昔洛韦具有更高的血药暴露万赛维®治疗实体器官移植受者CMV病的疗效与静注更昔洛韦相似国际多中心临床研究的治疗方案维持治疗28天随访至12月诱导治疗21天口服缬更昔洛韦900mgBID口服缬更昔洛韦900mgQD无药物给予发生CMV病的实体器官移植受者*静注更昔洛韦5mg/kgBIDn=321n=157n=164*CMV病综合征：CMV抗原血症＋下列症状中的一项发热≥38.0℃身体不适白细胞减少(<3,500/μL)或不典型的淋巴细胞减少(≥5%)或血小板减少(<100,000/μL)*组织侵袭性CMV病：CMV抗原血症＋下列症状中的一项临床诊断器官疾病组织样本发现CMVCMV病毒转阴情况(n=321)缬更昔洛韦CMV病毒血症临床治愈率

与静注更昔洛韦无显著差异*P=NS缬更昔洛韦清除CMV滴度水平

与静注更昔洛韦相似133130128 123123 124 124 122 118 115 11