谷氨酸受体神经生物学省公开课一等奖全国示范课微课金奖课件

谷氨酸神经生物学

作用一、概况

谷氨酸(glutamate,Glu)是代谢中间物脑含量很高显著高于肝脏,且各脑区无差异含有强烈兴奋作用展现Ca++依赖性释放发觉了高亲协力转运体(glutamate/aspartate,GLAST;glutamatetransporter,GLAST-1)第1页二受体分类:

离子型受体

激动剂拮抗剂

AMPAGluR1GluCNQXGluR2AMPAGluR3GluR4KainateGluR5GluCNQXGluR6KAGluR7KA1KA2NMDANR1GluAP5NR2ANMDAMK801NR2BNR2CNR2D第2页代谢型受体激动剂拮抗剂GroupⅠmGluR1PLC1↑DHPGCPCCOETmGluR5MPEPGroupⅡmGluR2cAMP↓ACPDEGLUmGluR3

GroupⅢmGluR4cAMP↓L-AP4CPPGmGluR6PPGMAP4mGluR7L-SOPmGluR8第3页三、离子型受体(IonotropicReceptor,iGluR)：（一）NMDA受体：1．普通特征（1）通道耦联离子型受体、Ca++通道。（2）通道被Mg++以电压依赖性方式阻断，该通道受电压、化学原因双重控制。（3）迟缓通道动力学特征。第4页

2．受体-通道特征(1)Zn2+（一）(2)H+（一）PH6.0完全阻断(3)甘氨酸：Co-agonist(4)多胺：甘氨酸依赖性非甘氨酸依赖性(5)Mg2+电压依赖性阻断通道，-70mV基本不开放，去极化后Mg2+与通道亲和力降低并移出通道。意义:使通道受化学，电压双重控制。(6)特异性阻断剂AP5,受体阻断剂，NMDA受体antagonist;非特异性阻断剂MK801，通道阻断剂blocker第5页第6页Ca2+与NMDA反应关系第7页NMDA受体-通道被Mg2+抑制第8页甘氨酸加强NMDA受体电反应第9页突触后两种电反应,即快反应和慢反应(4.2ms,81.8ms)第10页谷氨酸能突触及胶质细胞作用模式图第11页第12页3.生理作用(1)参加突触传递(2)参加突触传递可塑性刺激schaffer侧支引发CA3区兴奋,若给高频刺激（条件刺激）,再给测试刺激将引发强烈反应，而且连续时间延长，即突触递长时程增强（long-termpotentiation,LTP）.第13页

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第14页图示海马结构及产生LTP示意图

海马分为三个区,由颗粒细胞组成齿回(DG),由锥体细胞组成CA3区和CA1区,以及三条通路,由嗅皮层发出到齿回前穿质纤维(perforantpath,pp),由齿回发出到CA3区苔状纤维(mossyfiber,mf)及由CA3区发出到CA1去Schaffer纤维/侧支.它们依次形成突触联络,而且都是谷氨酸能突触.刺激Schaffer纤维能够在CA1区统计到EPSP(测试刺激),但在该刺激前给予一个短串高频刺激(强直刺激)后,在CA1区统计到EPSP增加,且连续时间延长即LTP.第15页第16页NMDA受体拮抗剂AP5阻断LTP产生第17页阻断钙离子能够阻断LTP产生(>2.5ms)

Ca++能够经过激活CaMKII使其本身磷酸化,因而连续发挥作用,即使Ca++浓度已降至正常.

第18页代谢型谷氨酸受体激动加强了LTP第19页AMPA受体介导了LTP连续性作用,包含基因表示改变以及AMPA受体亲和力增加。(NO也参加LTP产生过程)第20页LTP意义:学习和记忆基础

新近资料表明LTP在痛觉形成中亦发挥主要作用第21页4.毒性作用

谷氨酸过量释放以及NMDA受体过分激活主要经过增加细胞内Ca++发挥毒性作用.脑内疾病造成神经元损伤大都与Ca++超载相关,如脑缺血,中风,癫痫,AD,PD等.Ca++超载毒性机制主要是因为Ca++浓度增高激活了细胞内很多酶系统,如NOS,蛋白水解酶,脂质过氧化酶,从而生成大量自由基,NO,同时线粒体功效也发生紊乱,造成细胞结构破坏,甚至坏死.第22页

(二)AMPA&KA受体AMPA受体激动可引发Na+内流,主要参加正常突触传递,形成突触后反应即EPSP.NMDA受体激动后主要作用是引发细胞内Ca++浓度改变,即经过Ca++信号系统来发挥作用.

第23页四代谢型受体(Metabatropicreceptors,mGluRs)GroupⅠmGluR1PLC1↑DHPGCPCCOETmGluR5MPEPGroupⅡmGluR2cAMP↓ACPDEGLUmGluR3GroupⅢmGluR4cAMP↓L-AP4CPPGmGluR6PPGMAP4mGluR7L-SOPmGluR8第24页

(一)突触定位mGluRs作用与它突触分布关系亲密.即mGluRs若是在突触前分布,其作用主要是调整递质释放,而分布在突触后则作用是产生突触后效应,即EPSP或IPSP.多数情况来看,I型mGluRs分布在突触后,而II型和III型mGluRs主要分布在突触前,一些区域依然有II型mGluRs分布在突触后,但III型mGluRs基本都分布在突触前.

第25页第26页

(二)生物学作用1.突触后作用抑制K+电导,降低K+电流增加细胞内Ca++浓度易化AMPA受体作用(PKC&Ca++依赖性)易化NMDA受体作用(PKC依赖性)

2.突触前作用

最早发觉是AP4突触抑制作用,之后发觉了其它mGluRs激动剂一样也有抑作用制,主要是II&III型mGluRs被激动后发挥抑制作用.

第27页

(1)作用特征AP4发挥突触前抑制时不改变突触后神经元电学特征,如输入阻抗,膜电位等.AP4既能抑制AMPA受体激动作用,同时也能抑制NMDA受体激动效应,意味着突触前释放递质降低了,而非突触后效应所致.AP4发挥突触抑制作用时,外源性谷氨酸对突触后受体激动作用不受影响.AP4能够加强双脉冲刺激引发突触前抑制作用,后者是突触前抑制标志.AP4引发突触前抑制,主要改变EPSP频率而不是幅度.第28页

(2)突触前作用机制突触前抑制主要经过激活PTX敏感G-蛋白实现其作用.详细机制可能包括不一样路径,如抑制突触前Ca++电导,激活K+通道而增加K+电流.增加K+电流能够降低突触前膜去极化,从而降低Ca++内流量.另外,增加K+电流能够增加突触前膜产生动作电位阈值和降低动作电