糖尿病的治疗进展

糖尿病的治疗进展南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院马向华xianghuama@maxianghua@糖尿病的治疗进展ADA/EASD治疗方案演变DeFronzo

的治疗方案格华止应用中需要关注的问题ADA循证分级A

多中心随机对照的临床研究、高质量荟萃分析B良好的队列研究C对照差或无对照的研究E专家共识或临床经验诊断生活方式干预+二甲双胍

HbA1c≥7+基础胰岛素最有效

+磺脲类最经济

+TZDs

无低血糖HbA1c≥7HbA1c≥7HbA1c≥7强化胰岛素

+TZDs

+基础胰岛素

+磺脲类HbA1c≥7HbA1c≥7加基础胰岛素/强化胰岛素胰岛素强化+二甲双胍+/-格列酮类第一步第二步第三步持续生活方式干预和二甲双胍共识推荐高血糖治疗路径-二甲双胍贯穿始终Diabetescare,2006,29:1963-19722008版指南目录分类与诊断糖尿病前期和糖尿病的筛查妊娠期糖尿病的(GDM)的鉴别和诊断预防和延缓T2DM糖尿病治疗糖尿病并发症的预防及治疗特殊人群的糖尿病治疗特殊场所的糖尿病治疗低血糖/职业/许可证第三方支付糖尿病治疗费用/患者自我管理教育改善糖尿病治疗的策略预防和延缓T2DMIGT或IFG患者→体重下降5%~10%→每周至少150min适度有氧运动考虑应用二甲双胍治疗

糖尿病高危人群(IFG或IGT基础上存在其他危险因素)

肥胖且年龄低于60岁的患者糖尿病前期患者→每年进行监测血糖目标HbA1c目标值非妊娠期成人<7%特定的个体化患者→尽可能接近6%(避免低血糖的前提下)适当放松有严重低血糖病史预期寿命有限儿童老人有伴发病者低血糖治疗低血糖→首选葡萄糖(15～20g)→须在15min内见效

→再测血糖

→是否需要补充治疗所有严重低血糖患者→胰升糖素出现无知觉的低血糖/严重低血糖事件

→提高血糖控制的目标值抗血小板药物治疗阿司匹林(75～162mg/d)作为二级预防

糖尿病伴心脑血管病一级预防：

T1DM、T2DM年龄>40岁或伴存在其他危险因素心脑血管病家史高血压吸烟血脂异常蛋白尿抗血小板药物治疗联合其他抗血小板药物（氯吡格雷）病情严重且进行性发展的心脑血管病患者不推荐使用阿司匹林：阿司匹林过敏者正在接受抗凝治疗伴出血倾向者近期胃肠出血者临床活动性肝病30岁以下（缺乏阿司匹林有益的证据）21岁以下（可能诱发雷氏综合征）糖尿病视网膜病变筛查及治疗良好的血糖控制→根本良好的血压控制→降低其风险阿司匹林→未增加视网膜病变出血危险

→非禁忌

《诊断时：生活方式干预+二甲双胍生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素生活方式干预+二甲双胍+磺脲类药物生活方式干预+二甲双胍+强化胰岛素生活方式干预+二甲双胍

+

吡格列酮没有低血糖水肿/充血性心衰骨质丢失生活方式干预+二甲双胍

+胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂没有低血糖体重减轻恶心/呕吐生活干预+二甲双胍+吡格列酮+磺脲类药物生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素STEP1STEP3STEP2一级方案：充分验证的核心治疗二级方案：未充分验证的治疗2009EASD/ADA共识推荐高血糖分级治疗规程DIABETESCARE.;DIABETOLOGIA营养素甜酒、无营养的甜味剂在FDA规定范围是安全的VitC、VitE、胡萝卜素、络等证据不足，不推荐T2DM减肥手术BMI<35证据不足，不推荐BMI≥35，饮食、运动治疗无效时可考虑青少年T2DM的筛查超重+≥2/3DM家族史；

土著、非州裔、亚裔美人、拉丁美洲人、太平洋岛人；

IR或IR临床特点：黑棘皮、高血压、血脂异常、PCOS)年龄>10岁其母有DM史或GDM史FBS是首选检查方法青少年T2DM治疗建议BS

不必过严微量旦白尿2次↑

ACEI正常Bp↑≥130/80饮食、运动治疗无效

ACEI血脂：LDL>160(4.1)或LDL>130(3.4)且有CVD危险因素是

饮食、运动治疗无效

他汀

<100(2.6)糖尿病的治疗进展ADA/EASD治疗方案演变DeFronzo

的治疗方案格华止应用中需要关注的问题基于保护β细胞功能的

早期联合治疗策略

2008年ADA--Banting奖

DeFronzo新理论RalphA.DeFronzo,MD奖励科研成就的Banting奖1979--camp三因素学说

八重奏理论神经递质功能异常胰岛素分泌减少胰岛α细胞胰高血糖素分泌增加HGP增加葡萄糖摄取降低高血糖肠促胰素效应降低脂质氧化增加葡萄糖重吸收增加DeFronzo

2型糖尿病的治疗应以目前已知的病理生理异常为基础，而不是单纯着眼于降低HbA1c需要多种药物联合治疗以纠正多重病理生理缺陷必须在2型糖尿病自然病程的早期开始治疗，以预防β细胞功能衰竭DeFronzo--基于病理生理的治疗方案生活方式+三药联合:TZDMetGLP-1HBA1c<6.0%二种治疗方案的比较DeFronzoADA耐受性否是β细胞保护否是低血糖是否体重增加是否DeFronzo新理论

转变治疗观念不仅仅以HbA1c为治疗目标，而同时以病理生理改变为治疗目标：保护β细胞功能应作为重点治疗模式的转变：这种四联治疗模式可：尽快使A1C<6%能够持久控制血糖，保护β细胞功能不增加体重几乎没有低血糖生活方式改变二甲双胍四联治疗模式：

生活方式改变

二甲双胍

TZD类药物

GLP-1受体激动剂GLP-1的发现等量的口服葡萄糖与静脉输注葡萄糖相比，可以更多地促使胰岛素释放，表明口服营养物质可刺激肠源性信号，经肠道作用促进胰岛素分泌增加，而胃肠道外营养物质的吸收无此作用。GLP-1的生物学特征GLP-1主要由分布于空肠、回肠和盲肠的神经内分泌L细胞分泌

GLP-1受体在体内分布广泛，已在胰腺、肺、胃、心脏和脑组织鉴定出GLP-1受体的mRNAGLP-1通过胰岛B细胞表面的G蛋白耦联的GLP-1受体结合发挥增强胰岛素释放作用

GLP－1的生理功能GLP-1对血糖的影响GLP-1通过胰岛B细胞表面的G蛋白耦联的GLP-1受体结合发挥增强胰岛素释放的作用GLP-1能抑制胰岛B细胞凋亡，促进胰岛B细胞再生，并具有改善胰岛素敏感性，延缓胃排空，降低食欲等生理作用，而且在降低血糖的同时不会增加体重。GLP-1作用于胰岛A细胞,强烈地抑制胰高血糖素的分泌GLP-1也作用于胰岛D细胞促进生长抑素的分泌。生长抑素又作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌GLP-1无低血糖危害,当血糖浓度低于4.5mmol/L时就不促进胰岛素的分泌

UKPDS已经证明理想血糖控制并不能阻止胰岛B细胞功能的衰竭。所以保护B细胞数量防止其功能进一步受损和控制血糖一样,是现代糖尿病治疗的两个方面。

GLP-1具有良好的应用前景

促胰岛素分泌保护胰岛B细胞胃肠－胰岛素轴：调节胰岛素和胰高血糖素的水平营养物质信号激素信号

胰高糖素样肽-1（GLP-1）

肠抑胃肽（GIP）神经信号alpha细胞beta细胞Pancreas肠道

胰岛素

(GLP-1,GIP)胰高血糖素(GLP-1)CreutzfeldtW.Diabetologia.1979;16:75–85.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929–2940.KiefferTetal.EndocrRev.1999;20:876–913.NauckMAetal.Diabetologia.1993;36:741–744.33生理的肠促胰岛素YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNQTIGIP:

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽肠抑胃肽HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGGLP-1:

胰高糖素样肽-

1黄色的氨基酸在结构上与胰高血糖素一致Drucker.DiabetesCare.2003;26:2929.GLP-1和GIP的合成、分泌及代谢K细胞L细胞毛细血管胰高血糖素原GLP-1[7-37]GLP-1[7-36NH2]GIP原GIP[1-42]GLP-1[7-36NH2]有活性毛细血管GIP[3-42]失活的二肽基肽酶4GIP[1-42]有活性二肽基肽酶4GLP-1[9-36NH2]失活的二肽基肽酶-4(DPP-4)普遍存在,特异性蛋白酶能剪切

N-端的二肽在1min内灭活>50%GLP-1

在7min内灭活>50%GIP

GLP-1分泌的调控碳水化合物、脂肪和蛋白质刺激其分泌分泌量依赖于进食量肠腔内营养物质可刺激其分泌分泌量还有赖于营养物质进入十二指肠的速度GLP-1呈葡萄糖依赖性促进

细胞分泌胰岛素Ca2+KATPchannelsubunits:SUR1=regulatorysubunit;

Kir6.2=inwardrectifyingchannel葡萄糖进入葡萄糖转运体-2葡萄糖激酶ADP/ATPATP依赖的钾(KATP)

通道关闭K+Ca2+钙离子通道SUR1葡萄糖代谢ADP/ATPK+Ca2+Ca2+

Kir6.2胰岛素分泌颗粒开放Ca2+胰岛素分泌K+ATPcAMPACGGLP-1蛋白激酶AGLP-1增加

细胞基因转录葡萄糖转运体2胰岛素ATPcAMPACGGLP-1蛋白激酶APDX-1葡萄糖激酶分化/增殖体外证实的GLP-1对胰岛素生物合成的作用增加胰岛细胞内胰岛素含量刺激胰岛素释放促进胰岛素原mRNA的转录促进胰岛素原的生物合成1. FehmannH-Cetal.Endocrinology.1992;130:159–166.2. DruckerDJetal.ProcNatl

AcadSci.1987;84:3434–3438.AdaptedfromFarillaL,etal.Endocrinology.2002;143:4397–4408.GLP-1对肥胖糖尿病Zucker

大鼠β细胞数量的影响β细胞增殖β细胞凋亡00.51.01.52.02.5对照0102030对照P<.001P<.05GLP-1处理GLP-1处理%β

细胞增殖%β

细胞凋亡β细胞数量0481216对照GLP-1处理P<.01β

细胞数量

(mg)GLP-1=glucagon-likepeptide–1，胰高糖素样肽-1稳定的数量细胞补充新的细胞有丝分裂,分化,和迁移细胞生长(肥大)细胞死亡凋亡、坏死细胞减少(萎缩)++--ß细胞数量的维持是保持血糖稳态的关键GLP-1动态调控

细胞数量GLP-1

GLP-1的半衰期短，限制其降血糖作用Source:ModifiedfromJLarsenetal:DiabetesCare2001;24:1416-142124-hGLP-1皮下输注16-hGLP-1皮下输注Day7Day0机体血糖谱:1001502002503003504004500406081012141618202200020406BloodGlucose(mg/dl)Time4004501001502002503003500406081012141618202200020406BloodGlucose(mg/dl)TimeAdaptedfromDeaconCF,etal.Diabetes.1995;44:1126-1131.GLP-1快速被二肽基肽酶IV(DPP-4)灭活进餐GLP-1失活(>80%的总量)有活性的

GLP-1DPP-4肠道GLP-1释放GLP-1t½=1to2minGLP-1=glucagon-likepeptide–1;DPP-4=dipeptidyl-peptidase–4

GLP-1在治疗中的缺陷快速灭活(DPP-IV)半衰期短(

2min)需持续给药静脉输注皮下(泵)

输注无低分子量(口服)类似物Nauketal.GLP-1治疗的优化方向注射GLP-1半衰期很短的蛋白质(

2minutes)快速被

DPP-IV降解肠促胰岛素的拟似物和GLP-1类似物具有GLP-1诸多的血糖调节作用不被DPP-IV降解GLP-1类似物(利拉鲁肽,CJC1131)艾塞那肽DPP-IV抑制剂延长内源性GLP-1的半衰期增加循环浓度2-10倍以上艾塞那肽(Byetta)

唾液蛋白–

外分泌腺分泌，具有内分泌的功能与GLP-1有50％的同源性艾塞那肽和GLP-1在毒蜥蜴体内由不同的基因编码艾塞那肽和GLP-1体外均与胰腺GLP-1受体结合艾塞那肽不被DPP-4降解NielsenLL,etal.Regul

Pept2004;117:77-88KoltermanOG,etal.AmJHealth-SystPharm.2005;62:173-181KoltermanOG,etal.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089.DPP-4剪切位点********艾塞那肽降低体重

3期临床研究ITT30-weekdata;N=1446;mean(SE);*P<.05;weightwasasecondaryendpoint.BuseJBetal.DiabetesCare.2004;27:2628-2635.

DeFronzoRAetal.DiabetesCare.2005;28:1092-1100.

KendallDMetal.DiabetesCare.2005;28:1083-1091.二甲双胍51015202530-4-3-2-100Changeinweight(kg)Time(wk)艾塞那肽

10µgbid安慰剂艾塞那肽5µgbidChangeinweight(kg)磺脲类Time(wk)510152025300-4-3-2-10*Changeinweight(kg)二甲双胍+磺脲类510152025300-4-3-2-10Time(wk)******艾塞那肽:与口服降糖药联用对血糖的控制* P<.001vsplacebo;†P<.0001vsplacebo.

EX=exenatide;MET=metformin;SU=sulfonylurea.

BuseJBetal.DiabetesCare.2004;27:2628-2635.

DeFronzoRAetal.DiabetesCare.2005;28:1092-1100.

KendallDMetal.DiabetesCare.2005;28:1083-1091.**††-0.60-0.40-0.2000.200.40-1.00-1.20-0.80A1C自基线的变化(%)艾塞那肽+双胍艾塞那肽+磺脲艾塞那肽+双胍+磺脲††其他不良反应：3期临床总结

ITT;Overallincidence5%andincidenceofexenatide>placebo

ExenatidePrescribingInformation,200530周艾塞那肽使用总结安慰剂(N=483)艾塞那肽BID

5µgand10µg

(N=963)恶心18%44%呕吐4%13%腹泻6%13%紧张不安感4%9%头晕6%9%头痛6%9%消化不良3%6%利拉鲁肽（Liraglutide）是人GLP-1类似物，每日一次给药7369LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg人GLP-1T½=1.5–2.1minutesDPP-4降解皮下缓慢吸收不被DPP-4降解长的血浆半衰期(T½=13h)与人GLP-1氨基酸序列有95％的同源性;

改良的PK:通过酰化和自聚和白蛋白结合C-16脂肪酸(palmitoyl)HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉鲁肽Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degn

etal.Diabetes2004;53:1187–94单用利拉鲁肽可恢复ß细胞葡萄糖敏感性mmol/Lmg/dL024681012144681012葡萄糖安慰剂利拉鲁肽7.5μg/kg健康对照(n=10)80100140180220120200160胰岛素分泌速率(pmol/min/kg)Dataaremean±SEM.

Adaptedfrom:Changetal.Diabetes.2003;52:1786-1791.每日一次利拉鲁肽可维持24小时稳定的GLP-1水平单个个体情况:3次给药后达到稳定水平Plasmaliraglutide(pmol/l)Time(days)02126810460004000200008000911731Modelcurvefittedto30datapoints5Agersø

etal.Diabetologia

2002;45:195–202利拉鲁肽可同时降低空腹及餐后血糖早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前Dataaremean±95%CI.Dataonfile.Princeton,NJ:NovoNordiskInc.,2007.自测血糖

(mmol/L)468101214161.9mg基线1.9mg14周利拉鲁肽剂量依赖性降低体重与基线相比下降3-Kg与安慰剂组相比下降1.2-kg体重自基线下降(kg)P<.05安慰剂-3.5-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50-4.00.65mg/day1.25mg/day1.90mg/dayDataaremean+95%CI.VilsbøllTetal.DiabetesCare.2007;30:1608-1610.Dataonfile.Princeton,NJ:NovoNordiskInc.,2007.患者体重下降与药物的胃肠道副作用无关体重自基线下降

(kg)无腹泻、恶心及呕吐的患者所有患者PlaceboP<.01P<.050.65mg/day1.25mg/day1.90mg/dayDataonfile.Princeton,NJ:NovoNordiskInc.,2007.与安慰剂相比利拉鲁肽可降低甘油三酯与安慰剂组相比甘油三酯的变化(%)P=.03(基线=

2.03mmol/L)P=.01(基线=2.19mmol/L)P=.09(基线=2.11mmol/L)-19%-15%-22%0.65mg/day1.25mg/day1.90mg/dayDataare+95%CI;Pvaluesarevsplacebo.VilsbøllTetal.DiabetesCare.2007;30:1608-1610.与安慰剂相比利拉鲁肽可降低血浆纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）-1的浓度与安慰剂相比PAI-1的变化

(%)P=.29P=.05P=.02-14%-29%-25%0.65mg/day1.25mg/day1.90mg/day-50-40-30-20-100Dataare+95%CI;Pvaluesarevsplacebo.Parameterhasbeenlog-transformedbeforeapplyingthestatisticalmodel.Estimatesarepresentedas

percentchangeandobtainedfromANOVA,withtreatmentandprevioustreatmentasfixedeffectandbaselinevalueascovariate.Dataonfile.Princeton,NJ:NovoNordiskInc.,2007.与安慰剂相比BNP的变化(%)P=.1P=.01P=.05-26%-30%38%0.65mg/day1.25mg/day1.90mg/day-60-50-40-30-20-100与安慰剂相比利拉鲁肽可降低脑钠肽浓度Dataare+95%CI;Pvaluesarevsplacebo.Parameterhasbeenlog-transformedbeforeapplyingthestatisticalmodel.Estimatesarepresentedas

percentchangeandobtainedfromANOVA,withtreatmentandprevioustreatmentasfixedeffectandbaselinevalueascovariate.Dataonfile.Princeton,NJ:NovoNordiskInc.,2007.利拉鲁肽显著降低收缩压和基线相比血压的变化(mmHg)安慰剂0.65mg/day1.25mg/day1.90mg/day-7.9

mmHg

收缩压P<.01P<.05P<.01收缩压舒张压EstimatesareobtainedfromANOVA,withtreatmentandprevioustreatmentasfixedeffectandbaselinevalueascovariate.VilsbøllTetal.DiabetesCare.2007;30:1608-1610.Dataonfile.Princeton,NJ:NovoNordiskInc.,2007.利拉鲁肽治疗的患者有较低的恶心发生率利拉鲁肽不良时间安慰剂0.65mg/day1.25mg/day1.90mg/day恶心*3%10%2%10%腹泻*13%23%21%20%随着时间的延长，药物的副作用减轻*Exposedpatientsreportingevents.

VilsbøllTetal.DiabetesCare.2007;30:1608-1610. Dataonfile.Princeton,NJ:NovoNordiskInc.,2007.利拉鲁肽显著改善HOMA

ß细胞功能与基线相比HOMA－ß细胞功能的变化

(%)HOMAanalysis.Dataaremean+95%CI.Parameterhasbeenlog-transformedbeforeapplyingthestatisticalmodel.EstimatesarepresentedaspercentchangeandobtainedfromANOVA,withtreatmentandprevious

treatmentasfixedeffectandbaselinevalueascovariate.Dataonfile.Princeton,NJ:NovoNordiskInc.,2007.P<.0001P<.0001P<.0001安慰剂

(n=40)0.65mg/day

(n=40)1.25mg/day

(n=42)1.90mg/day

(n=41)-4004080120160利拉鲁肽显著改善胰岛素原/胰岛素比值与基线相比平均胰岛素原/胰岛素比值的变化0.65mg/day

(n=16)1.25mg/day

(n=21)1.90mg/day

(n=21)P<.05P<.01P<.02安慰剂

(n=11)Dataaremedians.Wilcoxonsumranktestofchangefrombaselineinpro-insulintoinsulinratiocomparedwithplacebo.VilsbøllTetal.DiabetesCare.2007;30:1608-1610.Dataonfile.Princeton,NJ:NovoNordiskInc.,2007.-0.3-0.2-0.100.1利拉鲁肽显著增加ß细胞最大胰岛素分泌能力P<.02P<.02安慰剂

(n=4)0.65mg/day

(n=7)1.25mg/day

(n=9)1.90mg/day(n=7)与基线相比ß细胞胰岛素最大分泌能力的变化Maximum(pmol/L)EstimatesareobtainedfromANOVAwithtreatmentandprevioustreatmentasfixedeffects.Dataonfile.Princeton,NJ:NovoNordiskInc.,2007.-10-5051015利拉鲁肽可显著、快速、持久改善糖化血红蛋白体重下降明显与艾塞那肽相比，恶心及抗体形成的发生率低显著改善

细胞功能显著改善血压GLP-1和GIP对胰岛功能的影响GLP-1和GIP是进食后最主要的肠促胰岛素GLP-1和GIP呈葡萄糖依赖性促进胰岛ß细胞分泌胰岛素2型糖尿病患者肠促胰岛素的作用减弱对2型糖尿病患者的研究发现，GLP-1的输注可增加胰岛素的反应及ß细胞对葡萄糖的反应性

GLP-1对胰岛素的1相及2相反应均有积极作用GIP仅增加胰岛素的1相反应GLP-1可抑制胰高血糖素及内源性葡萄糖产生，GIP无此类作用GLP-1和GIP可能使ß细胞数量增加糖尿病的治疗进展ADA/EASD治疗方案演变DeFronzo

的治疗方案格华止应用中需要关注的问题格华止®临床使用谱多囊卵巢综合征二甲双胍代谢综合征肥胖血脂异常二甲双胍糖尿病前状态二甲双胍10-16岁青少年儿童糖尿病二甲双胍成年糖尿病二甲双胍不仅仅是降糖

二甲双胍对多囊卵巢综合症的治疗作用－荟萃分析BMJ327；25，1－6，2003NNT=4.4

治疗前后各种临床指标的变化MetabolismClinicalandExperimental54