局部晚期非小细胞肺癌外科治疗热点

2014

局部晚期非小细胞肺癌

外科治疗热点天津医科大学肿瘤医院天津市肺癌诊治中心王长利术后辅助治疗新辅助治疗外科手术在局部晚期肺癌治疗中的价值NSCLC术后辅助治疗

Ⅱ、Ⅲ三期术后要求辅助化疗含铂双药3---4个周期1、个体化术后辅助化疗

化疗药的分子标志物---路在何方？2、术后辅助靶向治疗ERCC1IsoformExpressionandDNARepair

inNon–Small-CellLungCancer

（在非小细胞肺癌中ERCC1的亚型表达与DNA的修复）

FribouletLetal.NEnglJMed.March、21、2013

2006年、这个题目首次发表于新英格兰杂志由法国人牵头IALT生物实验提供了初步的证据支持个体化术后辅助化疗

（ERCC1的表达与化疗疗效的关系）

ERCC1的不同表达与化疗的关系FribouletLetal.NEnglJMed.March.21.2013

化疗药的分子标志物价值英国LeeS等比较基于ERCC1筛选含铂与非铂方案在进展期肺癌疗效入组648例，177鳞癌，471非鳞癌鳞癌顺铂+吉西他滨

或紫杉醇+吉西他滨非鳞癌顺铂+培美曲塞

或紫杉醇+培美曲塞Lee,Setal.2014ESMO16902012停止鳞癌入组，原因是疗效与ERCC1状态无关，非铂方案生存劣于含铂方案。2013终止非鳞癌入组，原因是ERCC1不能预测化疗疗效。结论：基于ERCC1表达选择使用含铂或非含铂方案不影响生存，无临床意义

可能与目前所采用抗体效能有关Lee,Setal.2014ESMO1690标志物研究预测？预后？确认？ERCC1IALTYesYesNoLYMPHOIDINFILTRATEIALTNoYesYesMUCINCALGBNoYesPROGNOSTIC(DFS)β-TUBULINJBR10TrendYesPROGNOSTICP27IALTYesYesNoFASLIALTTrendNoNoFAS/FASLIALTYesYesNoBAXIALTTrendNoNoLACE的生物标志物分析Seymou,Letal.2014ESMO1670对LACE研究包括的几项研究中1500样本进行的生物标志物的分析ERCC1表达不能指导临床选择含铂或非含铂方案，无临床意义比较厄洛替尼和安慰剂辅助治疗完整手术切除后接受或未接受化疗的IB-IIIA期、EGFR阳性（IHC/FISH）患者的随机、双盲、III期研究：

RADIANT主要终点：DFS次要终点：总生存期(OS)、EGFRM+亚组（19缺失/L858R）的DFS和OS（N=973）随机分层因素：病理类型，分期，前期辅助化疗，EGFRFISH结果，吸烟史，国家4周期含铂双药化疗（n=623）E150mg/d影像学评估：治疗过程中，每3月一次；长期随访过程中，每年一次。2年治疗期分期IB-IIIANSCLC完全手术切除无辅助化疗最多4周期含铂双药化疗（N=973）随机分层因素：病理类型，分期，前期辅助化疗，EGFRFISH状态，吸烟史，国家（n=623）厄洛替尼150mg/d（n=350）安慰剂肿瘤样本EGFRIHC+和/或EGFRFISH+≤90天≤180天2:1RADIANT：基线特征%厄洛替尼（n=623）安慰剂（n=350）全组（n=973）无吸烟史20.720.020.5腺癌58.960.359.4分期*：IB52.847.751.0IIA6.76.96.8IIB24.928.326.1IIIA14.916.615.5前期辅助化疗50.657.152.9EGFR突变状态†19缺失/L858R16.4ᵵ16.916.5

野生型73.570.072.319缺失/L858R状态未明4.74.64.6

罕见突变3.05.13.8*此外，6例患者的分期在I-IIIA以外；厄洛替尼组有IA(n=1),IIIB(n=2)以及IV期（n=1），安慰剂组有IA（n=2）†2.1%患者为19缺失/L858R为阴性但未接受其他突变的检测；缺少0.7%患者的数据ᵵ1例患者同时有T790MRADIANT：DFSKellyK,etal.2014ASCOAbstract75011.00.80.60.40.20.00612182430364248546066无疾病生存比例无疾病生存时间(月)安慰剂(n=350)厄洛替尼(n=623)安慰剂(156个事件)中位:48.2个月厄洛替尼(254个事件)中位:50.5个月Logrank:P=0.3235HR:0.90(95%CI:0.741,1.104)

RADIANT：EGFRM+基线特征%厄洛替尼（n=102）安慰剂（n=59）腺癌89.293.2分期*：IB51.049.0IIA8.80IIB20.628.8IIIA17.630.5辅助化疗45.155.9肿瘤<40mm65.776.3突变位点：19缺失54.955.9L858R45.1†44.1*此外，3例患者分期在IB-IIIA以外，厄洛替尼组IA（n=1）和IV（n=1），安慰剂组IA（n=1）。†一例同时有T790MRADIANT：EGFRM+DFSKellyK,etal.2014ASCOAbstract75011.00.80.60.40.20.00612182430364248546066安慰剂(n=59)厄洛替尼(n=102)安慰剂(32个事件)，中位:28.5个月厄洛替尼(39个事件)，中位:46.4个月Log-rank检验：p=0.0391（根据Hierarchical检验，未达显著差异）HR:0.61(95%CI:0.384,0.981)无疾病生存比例无疾病生存时间（月）RADIANT：EGFRM+OSKellyK,etal.2014ASCOAbstract75011.00.80.60.40.20.00612182430364248546066总生存比例总生存时间（月）安慰剂(n=59)厄洛替尼(n=102)安慰剂(13个事件)，中位:未达到厄洛替尼(22个事件)，中位:未达到Log-rank检验：p=0.8153HR:1.09(95%CI:0.545,2.161)术后辅助靶向治疗

厄洛替尼辅助治疗的临床研究---ML28280研究设计

IIIA期NSCLCR0根治性切除术后EGFR19或21外显子突变≧18岁，≦75岁ECOGPS0–1(n=94)R长春瑞滨25mgd1,d8顺铂75mgd1每3周一个周期，4个周期肿瘤复发厄洛替尼150mg/d最长连续服用2年肿瘤复发主要终点：

2年无疾病生存率（diseasefreesurvivalrate,DFSR）分层因素：吸烟状态、组织病理学、19/21外显子突变类型全国多中心随机对照临床研究（前瞻性、多中心Ⅱ期随机对照试验）PI：王长利（天津肿瘤医院）术后辅助治疗新辅助治疗外科手术在局部晚期肺癌治疗中的价值背景1965.1至今随机对照术前化疗研究收集19项研究，纳入15项研究2385例患者，占随机患者92%93%患者分期为IB-IIIAOS定义为随机至死亡（任何原因）时间中位随访时间6年NSCLCMeta-analysesCollaborativeGroupLancet2014

结果

术前化疗：

无病生存时间

无远处转移生存时间

显著优于对照组

局部无复发生存时间

显示优势但无统计差异

生存时结果术前化疗使死亡风险下降13%

（HR0.87，CI0.78-0.97，P=0.007）5年生存绝对获益率5%，由40%升至45%获益与年龄、性别、PS评分、组织类型、临床分期等因素无关结论基于经随机的IB至IIIA期患者的资料显示新辅助化疗改善了：总生存

无远处转移生存

无病生存无法评价毒性作用术后辅助治疗新辅助治疗外科手术在局部晚期肺癌治疗中的价值手术在IIIA期多学科治疗模式中作用1998-2010年、美国NationalCancerDatabase

临床IIIA期NSCLC共123,629例

来自1588个医院，90%为N2患者其中61,339例接受多学科治疗

接受了放疗+化疗（CR）51,979例

放疗+化疗+手术（CRS）9,360例按年龄、性别、种族等因素进行匹配患者PatelA,etal.JTO2014CRS组(9,360例)

69.5%接受了术前化疗24.5%（2293例）接受了新辅助化放疗术前放疗患者平均剂量51.02Gy30天围手术期死亡率2.2%CRS组总生存

未经匹配组(32.4Vs15.7mon)

匹配组(34.3Vs18.4mon)

均优于CR组，p<0.001PatelA,etal.JTO2014新辅助化放疗对生存影响：新辅助化放疗后30天围手术期死亡率3.9%新辅助化放疗后手术组与CR组生存35.9Vs19.7mon，p<0.0015年生存率37.4%Vs19.2%PatelA,etal.JTO2014研究结论美国IIIA期患者治疗模式差异较大放化疗+手术组较仅行放化疗组长期生存更好作者建议IIIA期患者治疗前应经多学科（肿瘤内科、放疗科、肿瘤外科）讨论。PatelA,etal.JTO2014手术在IIIB期多学科治疗中的作用接受多模式治疗的IIIB期NSCLC患者的临床数据来自国家癌症数据库(NCDB)从中抽取患者和肿瘤相关参数、治疗模式和结果多因素Cox回归模型以评估影响总生存的因素2014ASCOAbstract:7573手术在IIIB期多学科治疗中的