制药企业GMP培训

GMP知识培训企业最大的投入不是金钱

是培训而是精力

是理念的灌输授之与渔，一世鱼授之与鱼，一时鱼为员工提供终身受聘的能力而非终身聘任的条件培训内容GMP重要理念介绍GMP认证检查程序GMP规范与药品生产药物质量各环节及法律法规系统临床前阶段：化学药学毒理学临床阶段：一期(确认药学作用和安全性)二期(剂量研究，50-100病例)三期(对照试验，500-5000病例)生产/四期临床商业化生产经销商药政检查医药/消费者GMP/GCPGMP药物生产质量管理规范GAP中草药裁培规范GSP医药商品质量管理规范GUP医药商品使用管理规范GPP医院药房管理规范新药证书药政审查(资料和工厂)

药品非临床研究管理规范GLP药品临床试验管理规范GCP批准/转正

生产许可证我们的任务在平常的生产和质量管理的全过程中保证：

产品＝药物安全性有效性均一性内在稳定性安全性：使用安全，毒副作用小。有效性：疗效确切，适应症肯定。稳定性：质量稳定性，表目前化学、物理等方面。稳定性好，有效期长，服用以便。均一性：体现为物理分布方面的特性，是体现药物原则的质量特性。药物的质量规定原料、辅料品种多，消耗大；采用机器体系进行生产，拥有比较复杂的技术装备；药物生产的复杂性、综合性；产品质量规定严格；生产管理法制化。药物的质量规定什么是GMP?药物生产质量管理规范GMP是GoodManufacturingPractice的简称。是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和措施来保证生产优良药物的一整套科学管理措施。GMP的发展简史“反应停”事件1962年美国修改了（联邦食品药物化妆品法）1963年美国国会第一次颁布为法令1969年WHO组织提议各国采用GMP制度1974年日本政府颁布GMP1975年WHO组织正式公布GMP1978年美国再次颁行经修改的GMP（cGMP）1956-1962年，原联邦德国格仑南苏制药厂生产了一种用于妊娠反应的药物——反应停（沙利度胺），成果在世界上17个国家导致了1多例畸形婴儿。畸婴短肢畸形，形同海豹，故称海豹肢畸形，反应停事件被称为是“20世纪最大的药物劫难”。反应停事件GMP在中国实行的状况1982年“药物生产管理规范”（试行本）1984年“药物生产管理规范”（中国医药总企业）1988年“药物生产质量管理规范”（卫生部）1992年“药物生产质量管理规范”（卫生部）1998年“药物生产质量管理规范”（国家药物监督局）“药物生产质量管理规范”GMP的分类从适用的范围：具有国际性质的GMP。WHO、PIC等国家权力机构颁布的GMP。中国、美国FDA、日本厚生省等工业组织制订的GMP。中国医药工业公司、美国制药工业联合会等。从GMP制度的性质：将GMP作为法典规定，如美国、日本、中国等。将GMP作为建议性的规定，有些GMP起到对药品生产和质量管理的指导作用，如WHO的GMP。从GMP制度的性质：实行GMP的目的保证药物质量防止生产中的污染、混淆、交叉污染和人为差错的产生。污染、混淆和人为差错GMP的思想系统的思想防止为主的思想全过程控制的思想全员参与的思想技术与管理相结合的思想GMP实行重点2025/2/2416GMP调查客户投诉处理产品稳定性管理试验室控制供应商控制审计质量参与培训系统回忆验证物料管理调查变更控制产品开发GMP基本内容2025/2/2417

物料设备环境人员对的的措施厂房混淆污染差错GMP执行2025/2/2418有章可循有案可查照章办事GMP缺失2025/2/2419药物的三种质量风险

第一种是设计质量缺陷，在研发、临床试验中没有发现；（如反应停、PPA事件等）第二种是生产、经营过程中的质量问题和事故，生产、贮存、运送过程没有符合或维持药物预期的质量规定；（如梅花K胶囊事件）第三种是使用过程质量风险，是药物在使用过程中误用、错用、滥用等或使用措施不对的导致的质量风险。（如注水人事件）2025/2/24201、PPA事件PPA是苯丙醇胺又称盐酸苯丙醇胺或盐酸去甲麻黄碱的简称。重要用于治疗感冒，是美国同意的唯一一种非处方类减肥药；含PPA的药物已在美国使用了50数年。美国FDA通过历时5年，对个18～49岁的患者，其中半数为女性进行研究，发现约35个发生中风的女性中约有6人服用过含PPA的减肥药，在约650个没有中风病史的病人中，有1人使用过含PPA的减肥药。与脑区内某部位血流中断而致缺血性中风不一样，PPA的副作用是增长因脑内出血而致出血性中风的危险。据美国FDA估计，美国消费者每年购置60亿剂含PPA的成药，让这些含PPA的药物撤出市场，每年将能防止200～500名18～49岁的人士中风。11月14日国药管安[]524号《有关暂停使用和销售含苯丙醇胺的药物制剂的告知》，暂停使用和销售所有含PPA的药物，暂停国内含PPA的新药、仿制药、进口药的审批工作，波及到15个含PPA的复方制剂。中美史克损失7个亿。2025/2/24218月20日，株洲一医院消化内科副主任陈维顺在查房时，发现消化内科29床的李凤艳服用了自己在药房购置的广西半宙制药集团第三制药厂生产的“梅花K”黄柏胶囊（如下简称“梅花K”）后出现了消化道的反应。9月6日，株洲市一医院已经收治了58名由于服用“梅花K”中毒的病人，其中40人住院治疗，一人成为植物人。广西半宙制药集团第三制药厂原法人代表为了寻求更大的经济利益，把其产品委托代理给陕西某医药企业负责总经销和外包装的提供。代理方私自在药物阐明书上扩大药物功能及适应症，并规定厂家添加四环素成分。根据湖南省药检部门检测成果表明，该药厂添加了过期失效的四环素（厂家承认添加了四环素成分）。药中具有的四环素降解产物远远超过了国家容许的安全范围。人服用后，临床体现为多发性肾小管功能障碍综合症。该药的最大危害是对人体的肝、肾导致损伤，尤其是对肾小管的损伤。这是一起致人以严重危害、且中毒人数众多的假药案件。波及到全国25个地区。涉案人员被逮捕判刑。2、“梅花K”胶囊事件2025/2/24223、“注水人”事件“地球人都懂得，一天只有24小时，可我住院一天就输了30个小时的液？尚有一天居然输了81瓶液体，40支庆大霉素。这种输法，我岂不成‘注水’病人？”今年2月18日到3月25日，广汉中学退休教师王大川在四川广汉市第三人民医院住院34天，可出院时，一张“可怕”的费用清单把他吓了一跳。2月18日，他来到广汉市第三人民医院（简称广汉三医院）。王大川说，他的左肋有一种引流管，每天只需要到医院清洗从引流管流出的分泌物，更换创口上的纱布和棉球。广汉三医院医生提议他“只有住院才能报销医疗费”。仅2月24日，他就“消费”了70支青霉素钠、61瓶氯化钠、14支庆大霉素、10瓶林格溶液、54支VC针、止血敏12支2月25日，医院又“卖”给他10支庆大霉素、20瓶氯化钠……2月26日，止血敏36支、36瓶氯化钠……2月27日，他竟“用”了81瓶氯化钠、40支庆大霉素……事后，当他拿着这份清单向其他医院的医学专家“讨教”时，专家告诉他：“大象一次也用不了这样多青霉素；要是真打了这样多庆大霉素，你耳朵应当早就聋了；这样多液体也足以让你变成‘注水人’。”培训内容GMP认证检查程序GMP规范与药品生产GMP重要理念简介2025/2/24242025/2/2425新版GMP新理念简介实行GMP的目的质量管理体系质量风险管理持续稳定持续改善与无菌药物有关的新规定实行GMP应基于科学和风险2025/2/2426新版GMP新理念简介实行GMP的目的保证持续稳定地生产出合格的药物合用于预定用途符合注册同意规定和质量原则最大程度减少药物生产过程中的风险污染交叉污染混淆和差错2025/2/2427新版GMP新理念简介质量管理体系质量责任明确详细企业负责人生产管理负责人质量管理负责人质量受权人质量管理的规定全面细与注册规定、药典、上市后监管规定的联络紧密将安全性、有效性和质量可控的监管规定贯彻一直2025/2/2428新版GMP新理念简介质量风险管理定义在整个产品生命周期内，对药物质量风险评估、控制、沟通和审核的系统过程质量风险管理的原则应根据科学知识对质量风险进行评估，评估应与最终保护患者的目的有关联质量风险管理过程的深入程度、形式和文献，应与风险的级别相适应。2025/2/2429新版GMP新理念简介质量风险管理质量风险管理合用的范围可应用于药物质量的不一样领域原料药制剂生物制品生物技术产品波及整个生命周期研发生产销售现场检查和资料提交/审核过程（包括药物、生物制品和生物技术产品的原料、溶剂、辅料、包装和标签的使用）2025/2/2430可能性高中低风险严重性风险要素风险=也许性×严重性2025/2/2431风险及可检测性的有关性风险=也许性×严重性低可检测性

高风险高可检测性

低风险2025/2/2432启动质量风险管理程序

风险识别

风险分析

风险评估

风险减小风险接受质量风险过程成果/输出审核事件风险沟通风险管理工具

风险评估

风险控制

风险审核不可接受经典质量风险管理程序图2025/2/2433新版GMP新理念简介

开发生产发运患者好的风险管理能保证产品的高质量识别并控制潜在的质量问题风险评估风险控制通过:质量风险管理新版GMP新理念简介质量风险管理风险管理的措施基本风险管理简易措施（流程图，检查表等）失败模式和影响分析（FMEA：FailureModeEffectsAnalysis）失败模式、影响及危害性分析（FMECA：FailureMode,EffectsandCriticalityAnalysis）故障树形图分析（FTA：FaultTreeAnalysis）危害分析和关键控制点（HACCP：HazardAnalysisandCriticalControlPoints）危害的可操作性分析（HAZOP：HazardOperabilityAnalysis）基础危害分析（PHA：PreliminaryHazardAnalysis）风险排序和过滤辅助记录工具新版GMP新理念简介持续稳定目的是保证产品质量持续稳定波及的方面物料及其生产商产品处方和工艺生产设备操作规程检查措施确定与否持续稳定的手段持续保持验证状态持续稳定性考察产品质量回忆分析趋势分析对变更、偏差、超标成果的处理新版GMP新理念简介偏差处理偏差的定义不符合指定的规定指定的规定包括原则操作规程工艺规程检查操作规程确认和验证方案稳定性考察计划等新版GMP新理念简介偏差处理常见措施根据质量风险分类管理轻微偏差重大偏差进行必要的调查找到主线原因采用整改措施采用防止措施新版GMP新理念简介偏差处理的流程识别偏差及时执行跟踪╱趋势确认方案的有效性文档记录文档记录管理层回忆确定解决方案调查超标成果处理调查仪器试液、对照品和原则品检查措施操作环境人员的操作取样新版GMP新理念简介新版GMP新理念简介持续改善自检产品质量回忆分析纠正措施和防止措施企业应建立纠正措施和防止措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查成果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采用纠正和防止措施调查的深度和形式应与风险的级别相适应纠正措施和防止措施系统应能增进对产品和工艺的理解，改善产品和工艺新版GMP新理念简介与无菌药物有关的新规定无菌药物GMP管理的基本原则洁净度级别的原则无菌药物的厂房、设备设计环境监测无菌操作更衣无菌生产操作培养基模拟灌装灭菌措施新版GMP新理念简介与无菌药物有关的新规定无菌药物GMP管理的基本原则为减少微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药物的生产应有多种特殊规定这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度质量保证极为重要，无菌药物的生产必须严格按照精心制定并经验证的措施及规程进行产品的无菌或其他质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检查新版GMP新理念简介4343WHOGMP美国209E美国习惯分类ISO/TC（209）EECGMP中国新版GMPAM3.5100ISO5AABM3.5100ISO5BBCM4.510000ISO7CCDM6.5100000ISO8DD洁净度级别的原则新版GMP新理念简介洁净度级别的原则A级区 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。一般用单向流操作台（罩）来维护该区的环境状态。单向流系统在其工作区必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态必须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级区 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C、D级区 指生产无菌药物过程中重要程度较低的洁净操作区。新版GMP新理念简介洁净度级别的原则（新版GMP）各级别空气悬浮粒子的原则级别静态动态空气尘粒最大允许数/立方米≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA级352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定新版GMP新理念简介洁净度级别的原则（新版GMP）洁净区微生物监测的动态原则级别浮游菌cfu/m3沉降碟(

90mm)cfu/4小时接触碟(

55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A级

1

1

1

1B级10555C级1005025－D级20010050－新版GMP新理念简介MERCKMAS-100Millipore浮游菌采样仪新版GMP新理念简介与无菌药物有关的新规定无菌药物的厂房、设备设计最终目的是批次中的每个产品都没有活的微生物人是最大的污染源无菌操作过程中任何干预或中断都也许增长污染的风险，用于无菌生产设备的设计应限制人员对无菌过程干预的次数和复杂程度一般采用如下措施将人员与环境隔离限制人员接触无菌物品使其完全离开（操作）环境上述措施结合使用无菌药物各项生产操作所对应的环境洁净度等级应产品特性、工艺和设备综合考虑后合理选择新版GMP新理念简介4949非最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP）B级背景下的A级处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌关键操作区气流方向示例新版GMP新理念简介MMSCIP灭菌直接包材接触部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”关键点操作者不能进入Grade”A”区域。生产用隔离器新版GMP新理念简介与无菌药物有关的新规定环境监测考虑如下方面洁净度级别空调净化系统验证中获得的成果风险评估新版GMP新理念简介合理确定取样点的位置污染风险分析每个位置与工艺的关系对人流和物流有良好理解强调产品存在风险的区域与无菌药物有关的新规定无菌操作更衣无菌生产操作当无菌操作正在进行时，应尤其注意减少洁净区内的多种活动。人员走动应有控制并十分小心，以防止剧烈活动散发过多的微粒和微生物。新版GMP新理念简介无菌更衣程序验证与无菌药物有关的新规定培养基模拟灌装应根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的合用性来选择培养基应尽量模拟常规的无菌生产工艺，并包括所有对成果有影响的关键生产工序应考虑正常生产中已出现过的多种偏差及最差状况初次验证每班次需要持续进行3次合格的试验应在规定的时间间隔以及空调净化系统、设备、生产工艺及人员有重大的变更后反复进行培养基模拟试验一般按生产工艺每班次六个月进行1次，每次至少一批新版GMP新理念简介新版GMP新理念简介与无菌药物有关的新规定培养基模拟灌装培养基模拟试验的目的是不出现长菌，且遵照如下原则：灌装少于5000支时，不应检出污染品；灌装在5000至10000时：有1支污染需进行调查，并考虑反复培养基灌装试验2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由灌装超过10000支时：1支污染需进行调查2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由发生任何微生物污染时，均应进行调查PPT课件新版GMP新理念简介与无菌药品相关的新要求灭菌方法热力学灭菌湿热灭菌

干热灭菌辐照灭菌

环氧乙烷灭菌

除菌过滤流通蒸汽处理不属于最终灭菌GMP规范与药品生产GMP重要理念介绍GMP认证检查程序内容《药品生产质量管理规范认证管理办法》介绍认证程序认证检查的范围和方式1.《GMP认证管理措施》起草依据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》2011年08月02日开始实施实施时间.08.022.重要内容实行两级认证注射剂、放射性、生物制品剂型的初审;除上述剂型外的剂型的认证负责本行政区内药品GMP认证日常监督管理及跟踪检查工作.省、自治区、直辖市药监局负责本行政区内注射剂、放射性药品及规定的生物制品的认证国家药监局负责2.重要内容在《药品GMP证书》有效期,应每年跟踪检查一次,跟踪检查情况应及时报国家药监局。监督频次省、自治区、直辖市药监局负责;国家药监局对通过省一级GMP认证的企业进行监督检查.监督检查可事先不告知被检查企业。监督人3.认证程序企业申请省局审查：初审（20个工作日）形式审查（5个工作日）技术审查（20个工作日）现场检查（2－4个工作日）组织现场检查（20个工作日）审局审核（20个工作日）和审批（20个工作日）认证不合格通知书不合格一次性书面通知补充资料（2个月内）整改合格发证4.认证对象新开办药物生产企业、药物生产企业新增生产范围，在获得药物生产证明文献或者经同意正式生产之日起30天内申请认证。规定的认证期限的认证企业新建、改建、扩建生产车间（生产线）或需增加认证范围的。已开办药品生产企业5.现场检查的方式询问相关人员了解职责、GMP执行情况生产现场（物料、标示等）物料存放卫生清洁现场查看查阅文件和记录相关程序规定及记录填写批记录6.实行GMP的关键强化现场管理洁具管理：分类、整洁工衣清洗：按时、区分更衣要求：标准更衣程序生产清洁、消毒：规定、执行和记录卫生管理物料控制状态标识明确、信息完整数量、帐、卡和实物一致放行控制明确，质量参与特殊物料管理（不合格物料、返回产品、样品等），规定区域、标识、隔离和记录储存条件是否与物料和产品相一致，记录完整物料控制实行GMP的思绪设备状态标识：完好／运行／待修／停用文件、记录标识：有效版本控制生产区域状态标识：已清洁／待清洁／相关生产区域使用情况各种容器标识：已清洁／待清洁／有效期限生产状态标识：生产品名／批号／生产开始时间公用系统／各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向计量标识：校验合格／有效期／停用／校验不合格等标识实行GMP的思绪员工培训