《正己烷慢性中毒对周围神经系统损伤的研究文献综述》6600字

正己烷慢性中毒对周围神经系统损伤的研究文献综述目录TOC\o"1-2"\h\u15756正己烷慢性中毒对周围神经系统损伤的研究文献综述 1298351.病理学研究： 1250642.电生理研究： 2278283.发生机制 3301673.1代谢产物 3141513.2其他生长因子改变： 641244.临床表现 7212784.1临床诊断 7293774.2症状与体征 798084.3治疗转归及预防 8120135.展望 923333参考文献 10正己烷（N-hexane）是一种具有高脂溶性，高挥发性，有蓄积作用的有机溶剂。在生产环境中，可经呼吸道和胃肠道吸收进入体内，一般引起职业中毒的途径是吸入正己烷蒸气[1]。长期接触正己烷会引起职业性正己烷慢性中毒，多见于集体发病，主要是工厂操作工，例如刷胶工和印刷工等[2]，临床表现为多发性对称性周围神经系统损害且呈隐匿性，进展缓慢[1],其特征性病理变化是轴索肿胀与轴索变性，病人先有头痛头晕，失眠的前驱症状，继而出现四肢麻木疼痛，手足发凉，肌力减退，严重者日常行走，蹲起等行为均受影响。职业性正己烷慢性中毒事件近年频发，其治疗和预防越来越重要。本文结合国内外相关文献，对正己烷慢性中毒造成周围神经损伤的病理改变、发生机制、临床表现、治疗转归等方面进行综述和分析，为今后的研究提供基础资料。1.病理学研究：轴索肿胀与轴索变性被视为正己烷中毒性周围神经病的特征性变化[3]。正己烷的神经毒性最初表现为周围神经远端感觉和运动神经轴索受到损伤，神经系统出现功能障碍，郎飞结附近形成巨大的肿胀，其内部充满神经丝，继而出现扭曲，髓鞘从肿胀的位置回缩，可伴有节段性脱髓鞘。随着正己烷接触时间的延长，出现病变逐渐向近端发展的轴索变形[4]。慢性中毒的患者一般出现轴突肿胀，感觉障碍，继发性脱髓鞘，肌肉萎缩和虚弱。严重中毒时伴有时间分散的传导阻滞。其中，髓鞘病变可以通过神经肌电图和腓浅神经病理活检中查实[5]。林飞等[6]让大鼠连续吸入143天正己烷，每天吸入2.76g/m³，处死后组织学检查观察到末梢神经有髓鞘退行性变，轴突轻度变性。正己烷浓度选用18g/m³时，连续吸入4周，每周16h，可检测到周围神经运动传导速度明显下降，肌力降低。2.电生理研究：目前，职业性慢性正己烷中毒的患者常用的检查为神经-肌电图（EMG）检查，EMG的异常程度一般与病情变化相平行，此检测手段可以显示不同程度的神经源性损害改变。正己烷慢性中毒导致的神经源性损害主要表现为肌肉静止自发的失神经电位增多，轻收缩时时限延长，多相波增多，波幅增高；重收缩时募集减少，运动和感觉神经传导速度下降，波幅下降，远端潜伏期延长等。发病时各种异常出现顺序为感觉动作电位幅度下降→运动动作电位幅度下降→运动传导速度减慢，远端潜伏期延长[7]。樊春月等[8]采用KEY-POINTV202型肌电诱发电位仪检测了38例职业性正己烷慢性中毒患者的神经传导速度（NCV）等指标，发现患者普遍有NCV，包括运动神经传导速度（MCV）和感觉神经传导速度（SCV）的下降，肌肉收缩时运动单位电位（MUAP）时限增宽，波幅增高，并且各指标的变化程度与中毒程度有关。董伟等[9]用正己烷灌胃SD雄性大鼠染毒，观察发现12周时大鼠神经传导潜伏期（DL）增加，MCV降低，18周时DL增加明显，MCV明显减慢。并且，随着染毒时间的延长大鼠出现周围神经病特有的异常步态。3.发生机制3.1代谢产物正己烷在人体内的主要代谢产物是2,5-己二酮（2,5-HD），樊春月等[2]对156例职业性慢性正己烷中毒患者采用气相色谱法检测尿中2,5-HD含量，检出率为50.6%（79/156），同时发现2,5-HD有周围神经毒性。3.1.12,5-HD与相关蛋白2,5-HD可以降低相关蛋白的表达，并进一步影响与这些蛋白有关的生理功能。LiuQJ等[10]发现2,5-HD可以破坏大鼠坐骨神经P0蛋白，随着2,5-HD给药时间的增加，P0蛋白水平下降，P0抗体阳性率上升。在人群检测中发现，正己烷致周围神经病会影响P0蛋白诱导的自身免疫，用P0蛋白刺激接触正己烷工人的外周血单个核细胞进行酶联免疫斑点测定，发现干扰素-γ（INF-γ）和白介素-10（IL-10）产生斑点数量增加，免疫因子INF-γ和IL-10表达异常[11]。人群中用ELISA法检测正己烷致周围神经病患者，同时选择正己烷暴露者和未暴露者作对照，结果提示血清中P0蛋白抗体还很可能是周围神经病变早期的生物标志物[12]。张天亮等[13]采用SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳法（SDS）测定2,5-HD染毒的Wistar大鼠的坐骨-胫神经NF-L、NF-M、NF-H、α-微管蛋白、β-微管蛋白、β-肌动蛋白的水平，同染毒前对比，显示2,5-HD可诱导大鼠坐骨-胫神经细胞骨架蛋白的减少。目前，2,5-HD对机体相关蛋白含量变化的影响较为清晰，但对机体具体功能影响的机制仍需继续探索。3.1.22,5-HD与相关酶和基因董华等[14]用全自动生化分析仪测定2,5-己二酮不同剂量染毒组Wistar雄性大鼠的血清样本，发现中毒性周围神经病的大鼠血清中肌酸激酶（CK）活性下降，髓鞘碱性蛋白含量（MBP）含量增加，且二者的变化程度与染毒的剂量、周围神经损伤程度呈现正相关关系，同时血清中的乳酸脱氢酶（LDH）的活性与染毒剂量的变化未发现统计学关联（P＞0.01）。结果提示2,5-HD可能会通过影响相关酶的含量变化进而影响其功能表达，但未发现2,5-HD的毒性影响LDH在体内的功能。PiaoFY等[15]建立神经病动物模型，通过PCR检测发现microRNA(miRNA)参与2,5-HD诱导的神经毒性。SongFY等[16]用蛋白质印迹法检测到2,5-HD会降解脊髓中低分子量神经丝（NF-L）的水平，诱导轴索病变。ZhangTL等[17]用SDS和免疫印迹法测定大鼠大脑皮层NF-L、NF-M和NF-H水平，结果发现2,5-HD除降低NF-L基因表达外，同时降低NF-H基因的表达。3.1.32,5-HD与损伤途径目前发现2,5-HD损伤神经的完整途径并不十分清晰。Prieto-CastellóMJ等[18]测定接触正己烷工人的血液和尿液中2,5-HD水平，用2,5-HD治疗的淋巴细胞中，一氧化氮（NO）对可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激活明显高于对照组，sGC被NO激活后可损害谷氨酸-一氧化氮-环状GMP通路，产生神经毒性。Min-SunKim等[19]发现低剂量2,5-HD抑制雄性ICR小鼠的鼠神经祖细胞（NPC）的增殖，损伤其海马神经可能与有害活性氧（ROS）的增加有关。刘庆军等[20]建立成年Wistar大鼠2,5-HD神经病模型，给大鼠左股静脉注射伊文思蓝染色剂，通过坐骨-胫神经荧光分布情况的比较，对照组出现微弱荧光，实验组近端的荧光强度高于中间和远端部分的，提示2,5-HD可以增加血神经屏障的通透性。3.1.42,5-HD与治疗LiXJ等[21]对40只雄性Wistar大鼠灌胃2,5-HD染毒后，测定毛发中的吡咯加合物作为正己烷引起周围神经病变的生物标志物的可能性大于尿液和血清中的，所以毛发中的吡咯加合物用作2,5-HD染毒后生物标志物的可行性和意义更大。LiXJ等[22]提取了天然大蒜中的二烯丙基硫醚(DAS)，发现DAS可以降低2,5-HD和吡咯加合物水平，进而降低正己烷在体内的生物活性，减轻周围神经病变的损伤。ADH可能在大蒜油在正己烷造成的周围神经损害中发挥保护作用[23]。金慧等[24]利用2,5-HD进行大鼠腹腔注射染毒制备正己烷致周围神经病模型，发现大鼠骨髓间充质细胞（MSCs）移植能显著改善动物的神经电生理功能，为治疗正己烷导致的周围神经病提供了新方向。HouLY等[25]发现了增强小胶质细胞M1极化和氧化损伤会导致Nod样受体家族pyrin结构域3（NLRP3）炎性体激活，进而促进2,5-HD诱导产生神经毒性，在此过程中用格列本脲可抑制NLRP3炎性体，进一步阻止或减弱神经毒性的诱导过程，并且用格列本脲和HD联合治疗时，大鼠坐骨神经的丙二醛（MDA）含量下降，谷胱甘肽（GSH）含量增加，总体抗氧化能力也会上升[26]。3.2其他生长因子改变：在主要代谢产物2,5-HD外，其他生长因子对机体的影响也同样需要重视。正己烷患者的体内血清内源性神经生长因子（NGF）水平普遍较低，刘强等[27]排除了年龄差异，糖尿病，高血压等其他原因对周围神经损害的影响，比较正己烷中毒患者和无正己烷及其他有机溶剂暴露史的人，用ELISA法检测发现对照组人群血清NGF检出率（85%,52/61）明显高于中毒患者。李思慧等[28]观察9例慢性正己烷中毒患者用鼠源性神经生长因子mNGF治疗一年的神经系统症状、体征和相应指标的变化，例如运动神经传导速度、感觉神经诱发电位幅值等，发现NGF可以改善神经系统症状及传导速度，有利于正己烷中毒性周围神经病的治疗。高锋等[29]给40只昆明小鼠不同剂量的正己烷口服染毒20天，每天1次。在进行Y臂试验（用医用有机板制作的各臂夹角为120°的Y迷宫，三个臂随机设为新异臂、起始臂、其他臂，各个臂可贴作为视觉标记的不同几何图形，新异臂在测试期打开，小鼠从起始臂进入，可自由出入迷宫内，方法包括自由性交替反应、空间识别和主动回避，此试验能够有效反映动物对新异环境的识别记忆能力）后，测定脑组织中NGFmRNA，NGFRmRNA表达及浓度，结果证明正己烷暴露会导致小鼠学习记忆能力下降，可能与NGFmRNA，NGFRmRNA表达异常有关。马争等[30]用ELISA双抗体三明治夹心法检测正己烷接触人群的血清中神经元特异性烯醇化酶（NSE）含量，结果显示NSE水平随着不同人群接触正己烷时间的增加而增高，提示NSE可以作为大规模筛查职业性接触正己烷人群的参考指标。ZhangY等[31]还发现CYP2E1基因多态性也可能增加周围神经损伤的易感性。4.临床表现4.1临床诊断中华人民共和国国家职业卫生标准GBZ84-2017《职业性慢性正己烷中毒的诊断》中规定了职业性慢性正己烷中毒的诊断及处理原则。根据较长时间接触正己烷的职业史，以多发性周围神经损害为主的临床表现，结合神经-肌电图检查及工作场所职业卫生资料，综合分析，排除其他原因所致的类似疾病，方可诊断。程度分级有轻、中、重三级。在医院中职业性正己烷慢性中毒常易被误诊为一般神经病，更加关注职业病史，临床表现等信息，对于提高诊断正确率，治愈率显得尤为重要[32]。Michael等[33]通过对830名旧金山湾区汽车技术人员进行测试，发现正己烷等一般溶剂的暴露量低于汽车技术行业以外的职业暴露限制，所以在进行诊断时需要考虑低暴露和健康工人效应等因素对正己烷慢性中毒程度的影响，提高诊断的敏感度，及时调整治疗方案。4.2症状与体征职业性慢性正己烷中毒患者的潜伏期和病程的长短与严重程度有关，病情严重者较长。患者发病前会有失眠、体重下降、头痛、头晕等前驱症状出现。患者多出现慢性对称性多发性周围神经损害，四肢疼痛，有麻木感和沉重感等异常感觉障碍。大多患者的痛觉减弱是下肢多于四肢，伴有膝腱和跟腱反射消失，手足发凉，以及不同程度的肌力减退，生活中行走，蹲起等行为均被影响。严重者可能有肌肉萎缩和下肢瘫痪[3]，但未检测出脑神经阳性和锥体束征[8,32]。还可能有足下垂和痉挛的后遗症[34]。还应该注意同其他疾病相鉴别，例如感染性周围神经病，遗传性周围神经病，免疫介导性周围神经病等。4.3治疗转归及预防目前对于职业性慢性正己烷中毒无特殊解毒剂，脱离接触是首要处理措施[35]。治疗的方法有综合疗法和常规治疗。4.3.1常规治疗用药一般为B族维生素、能量合成剂、糖皮质激素等，少数病人会出现不良反应。近年血清神经生长因子NGF治疗效果较好，采用mNGF较多，再配合传统中医中药针灸等进行康复治疗，具体恢复时间4个月到2年不等[7]。在mNGF加中医针灸治疗方法中，中医针灸取用双侧肢体阳明经穴位，再辅以关元、气海、中脘，每次留针持续30分钟，每天1次，治疗6个疗程，每次15天，简化Fugl-Meyer运动功能评分显示此种治疗方案效果优于单独使用mNGF肌内注射的效果[36]。4.3.2综合治疗综合治疗的效果要好于常规治疗且更安全[37]，仅有极个别患者休养期间出现肌肉抽搐疼痛现象[38]。治疗过程中进行神经系统NCV-EMG检查和监测，可发现感觉神经比运动神经损伤更严重，损伤情况下肢重于上肢，恢复情况正相反，运动神经恢复更佳，上肢恢复更快[39]。SunY等[40]观察到6个月恢复期内患者即可检测到四肢运动传导速度和振幅有增加，远端潜伏期缩短，恢复情况良好。在综合治疗过程中，还可以采用超短波、微波、红外线等物理疗法，让受损的神经再生[41]，采用针刺神经干触激术，有效促进神经恢复[42]。4.3.3康复治疗在患者康复治疗期间，采用路径式康复护理训练，例如橡皮擦对手指掌侧皮肤摩擦进行感觉训练，使用餐具牙刷等辅助性器具进行日常生活活动训练，还有十字绣拧螺丝钉等，一段时间后Barthel指数评分量表评分结果证明这些都能够有效改善患者的肢体运动功能[43]。康复训练开始的时间越早，各项功能恢复的可能性越大，预后也就越好，减轻致残程度，提高生活质量[41]。4.3.4预防提高作业工人对正己烷神经毒性的认识，使用安全的化学有机溶剂，注意随时监测车间工厂的通风系统。另外，职业性慢性正己烷中毒的患者需承担不可预估的工资损失，还有诊断、治疗、护理等费用，工厂赔付相应金额之外也有不同程度的生产力损失，事故发生造成的经济负担过重，加强预防措施尤为重要[44]。对于职业性正己烷中毒事件的预防，既需要工厂负责人提高法律意识，也要求工人注意自身关于职业暴露的认知和防护知识的学习应用。5.展望总之，长期接触正己烷可致多发性周围神经病变，神经传导速度减慢等神经系统损伤。慢性正己烷中毒事故一直在不断发生，应引起重视。虽然正己烷慢性中毒所致的周围神经损伤的相关研究已经取得一定成果，但还有诸多问题值得深入研究，如临床上如何在众多的疑似正己烷慢性中毒患者中快速准确地同其他相似疾病相鉴别；基础研究中，正己烷慢性中毒的生物标志物及其应用等。更重要的是，对于患者的积极合理治疗之外，还应尤其注意加重预防措施和力度。参考文献[1]张健杰,司徒洁,邓立华,等.62例亚急性正己烷中毒临床分析[J].中华劳动卫生职业病杂志,2013,31(8):622-623.无doi.[2]樊春月,陈嘉斌,宋燕芹,等.职业性慢性正己烷中毒临床特点分析[J].中国职业医学,2016,43(3):275-284.doi:10.11763/j.issn.2095-2619.2016.03.006.[3]孔玉林,陈玉雯,莫星帆,等.慢性正己烷中毒致周围神经病变57例临床观察[J].中国工业医学杂志,2011,24(6):434-435.无doi.[4]吴安生.正己烷的职业性危害及防治进展[J].海峡预防医学杂志,2003,9(2):27-29.无doi.[5]ZhangJB,ZhangQY,WangY,etal.[Pathologyandneurophysiologyanalysisforperipheralneuropathyoffourpatientswithchemicalspoisoning][J].ChinJIndHygOccupDis,2012,30(2):126-129.无doi.[6]林飞,罗飞亚.正己烷的毒理学研究现状及风险评估[J].中国药事,2013,27(5):525-529.doi:10.16153/j.1002-7777.2013.05.008.[7]闫丽丽,王洁,李思慧.671例慢性正己烷中毒病例临床分析[J].中国工业医学杂志,2014,27(3):169-172.doi:10.13631/ki.zggyyx.2014.03.003.[8]樊春月,黄汉林,陈嘉斌,等.38例职业性慢性正己烷中毒的临床及神经-肌电图特点[J].中国工业医学杂志,2016,29(5):323-328.doi:10.13631/ki.zggyyx.2016.05.001.[9]董伟,朴丰源,杨洋,等.正己烷灌胃致周围神经病大鼠的神经行为和神经电生理异常变化[J].大连医科大学学报,2013,35(5):416-419.doi:10.11724/jdmu.2013.05.02.[10]LiuQJ,ZhaoL,DuanHW,etal.[Effectof2,5-hexanedioneonmyelinproteinzeroinsciaticnerveanditsantibodyinserumofratsatdifferenttimepoints][J].JOURNALOFHYGIENERESEARCH,2010,39(3):275-278.doi:10.19813/ki.weishengyanjiu.2010.03.004.[11]WZhou,GTYang,YPXiang.[P(0)proteinpromotestheexpressionofINF-γandIL-10inperipheralbloodofn-hexaneneuropathypatients][J].ChinJIndHygOccupDis,2019,37(6):440-443.doi:10.3760/cma.j.issn.1001-9391.2019.06.008.[12]JiaXW,LiuQJ,ZhangYS,etal.[Myelinproteinzeroanditsanti-bodyinserumasbiomarkersofn-hexane-inducedperipheralneuro-pathyandneurotoxicityeffects][J].ChinMedJ(Engl),2014,127(8):1536-1540.无doi.[13]ZhangTL,ZhaoXL,ZhuZP,etal.2,5-Hexanedioneinduceddecrea-seincytoskeletalproteinsofratsciatic-tibialnerve[J].NeurochemRes,2005,30(2):177-183.doi:10.1007/s11064-004-2439-5.[14]董华,朱明星,谢克勤,等.2,5-己二酮染毒大鼠血清肌酸激酶、乳酸脱氢酶活性及髓鞘碱性蛋白含量的变化[J].毒理学杂志,2011,25(6):410-413.doi:10.16421/ki.1002-3127.2011.06.003.[15]PiaoFY,ChenY,YuL.2,5-hexanedione-inducedderegulationofaxon-relatedmicroRNAexpressioninratnervetissues[J].ToxicolLett,2020,320:95-102.doi:10.1016/j.toxlet.2019.11.019.[16]SongFY,ZhangQG,KouRR,etal.2,5-hexanedionealteredthedegradationoflow-molecular-weightneurofilamentinratnervetissu-es[J].FoodChemToxicol,2012,50(12):4277-4284.doi:10.1016/j.fct.2012.08.049.[17]ZhangTL,HanXY,ZhaoXL,etal.2,5-Hexanedioneinducedreduc-tioninproteincontentandmRNAexpressionofneurofilamentinratcerebralcortex[J].EnvironToxicolPharmacol,2005,20(1):92-98.doi:10.1016/j.etap.2004.11.003[18]Prieto-CastellóMJ,Hernández-ViadelML,CardonaA,etal.Activa-tionofsolubleguanylatecyclasebynitricoxideisincreasedinlymphocytesfrombothratschronicallyexposedto2,5-hexanedioneandworkerschronicallyexposedton-hexane[J].Toxicology,2007,229(1-2):73-78.doi:10.1016/j.tox.2006.10.002.[19]KimMS,ParkHR,ParkM,etal.Neurotoxiceffectof2,5-hexanedi-oneonneuralprogenitorcellsandhippocampalneurogenesis[J].Toxicology,2009,260(1-3):97-103.doi:10.1016/j.tox.2009.03.013.[20]LiuQJ,DuanHW,DaiYF,etal.Theeffectof2,5-hexanedioneonpermeabilityofblood-nervebarrierinrats[J].HumExpToxicol,2010,29(6):497-506.doi:10.1177/0960327109357213.[21]LiXJ,WangQ,LiM,etal.Hairpyrroleadductsserveasbiomarker-sforperipheralnerveimpairmentinducedby2,5-hexanedioneandn-hexaneinrats[J].PLoSOne,2018,13(12):e0209939.doi:10.1371/journal.pone.0209939.[22]LiXJ,YuY,WangS,etal.Diallylsulfide-inducedattenuationofn-hexane-inducedperipheralnerveimpairmentisassociatedwithmetabolicinhibitionofn-hexane[J].FoodChemToxicol,2020,137:111167.doi:10.1016/j.fct.2020.111167[23]BiY,ChenJJ,YanJ,etal.[Protectiveeffectsofgarlicoilonn-hexane-inducedneurotoxicityinratsviainhibitionofhepaticalcoholdehydrogenaseactivity][J].ChinJIndHygOccupDis,2011,29(8):589-592.无doi.[24]金慧,朴丰源,董伟,等.间充质干细胞移植对正己烷致周围神经病大鼠神经电生理的影响[J].大连医科大学学报,2014,36(2):110-114.doi:10.11724/jdmu.2014.02.02.[25]HouLY,YangJ,LiS,etal.Glibenclamideattenuates2,5-hexane-dione-inducedneurotoxicityinthespinalcordofratsthroughmitigationofNLRP3inflammasomeactivation,neuroinflammationandoxidativestress[J].ToxicolLett,2020,331:152-158.doi:10.1016/j.toxlet.2020.06.002.[26]HuangRX,HouLY,RuanZZ,etal.NLRP3inflammasomemediates2,5-hexanedione-inducedneurotoxicitythroughregulationofmacro-phageinfiltrationinrats[J].ChemBiolInteract,2020,330:109232.doi:10.1016/j.cbi.2020.109232.[27]刘强,张艳淑,刘清君,等.正己烷中毒性周围神经病患者血清神经生长因子水平的改变[J].中华劳动卫生职业病杂志,2005,23(3):220-221.无doi.[28]李思慧,傅绪珍,王洁,等.鼠源性神经生长因子对正己烷中毒患者内源性神经生长因子水平影响[J].中国职业医学，2012,39(6):482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