重症患者抗生素的使用

危重患者抗生素应用Patterson的身体

继续恶化，感染已经扩散到血液和肺部，他开始出现脓血性休克，陷入昏迷，甚至出现幻觉，这几乎是濒死的症状了...2016年2月，医生通知Strathdee，他

们用尽了所有可以选择的抗生素，对于她丈夫体内的超级细菌，他们无能为力了....三因素•种类•敏感性•耐药性•混合•感染状态•一般状况•基础疾病•脏器功能•感染部位•可能病原抗菌活性、抗菌谱、药物浓度、半衰期、对人体器官影响、是否联合等三因素病原药物患者7重危病人的生理状况感染灶、病原学抗生素情况恰当初始治疗耐药与感染控制危重病人抗生素临床应用123458年龄病情危重、严重创伤免疫功能低下侵袭性操作多(损伤机体皮肤、粘膜的完整性。尤其是重复)广谱抗生素激素免疫抑制剂大手术医疗机构因素：洗手

手套,隔离衣,口罩的使用患者/家属对隔离的态度

病房拥挤定植患者的隔离

护士/患者比率环境清洁护工的依从

Harris

et定植个体因素：抗生素使用

年龄

原发疾病

定植

免疫系统

合并疾病未感染

耐药菌

患者感染耐药菌患者al.

CID

2006:43

(Suppl

121)感染重危病人的生理状况感染灶、病原学抗生素情况恰当初始治疗耐药与感染控制12345医院获得性感染致病菌感染部位的影响肺部感染革兰阴性杆菌60–70%血行性感染革兰阳性球菌60–70%手术部位感染革兰阳性球菌为主耐药菌的出现广谱抗生素的广泛应用：

一方面对治疗危重感染患者起到了至关重要作用

另一方面也筛选出多种多样的耐药株，对抗生素的临床应用构成了严重威胁。

医院感染细菌对常用第三代头孢菌素类抗生素的耐药率明显升高，达到23.5％-88.2％

非发酵菌是医院感染中一组很重要的病原体，我国近年来的分离率和感染率有不断增加的趋势。ESKAPE耐药菌•屎肠球菌(Enterococcusfaecium)•金黄色葡萄球菌(Staphylococcus

aureus)•肺炎克雷伯菌(Klebsiella

pneumoniae)•鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)•铜绿假单胞菌(

Pseudomonasaeruginosa)•

肠杆菌属(Enterobacterspecies)何为非发酵菌是指一大群不发酵糖类，专性需氧，无芽胞

的革兰阴性杆菌。多为条件致病菌，

常见有：假单胞菌属不动杆菌属黄杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属、鲍特菌属等铜绿假单胞菌:广泛存在于自然界、医院内各种医疗用具，成为住院患者特别是重危患者呼吸道、肠道最常见定植菌之一。不动杆菌:呼吸道是最常见感染部位，鲍曼不动杆菌主要分离于痰和咽拭标本，其次是烧伤创面和手术部位从尿液标本很少分离到该菌ESBLs--超广谱β-内酰胺酶ICU内大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产ESBLs检出率高；可能与ICU患者病情危重，免疫功能较低，伴发的感染通常是医院感染有关；而且产ESBLs株对第三代

头孢菌素及氨基糖苷类的耐药率明显高于非产ESBLs的菌株，严重影临床治疗嗜麦芽窄食单胞菌：近年来分离率有上升趋势，与免疫抑制剂的的大量使用和侵袭性诊疗技术的广泛开展有关，也与广谱抗生素(尤其是碳青霉烯类抗生索)的用量日益增多有很大关系，多侵犯免疫缺陷的危重患者，较常引起下呼吸道感染。最常见的基础疾病有AECOPD\免疫功能低下\如恶性肿瘤及接受化疗与放疗\糖尿病\激素治疗后重危病人的生理状况感染灶、病原学抗生素情况恰当初始治疗病例1234520理想的抗生素治疗最好的疗效目标治疗药物优选剂量优化给药方式优化最小的副作用最低的花费;不易导致耐药不改变机体微生态平衡

不导致二重和超级感染可行的优化抗生素治疗措施最有效的治疗目标治疗：窄谱治疗或联合感染治疗PK/PD达标治疗减少选择性耐药的机会窄突变选择窗诱导耐药机会小正确的抗生素干预或轮换PK指pharmacokinetics,即药物代谢动力学。指体内药物浓度与时间的关系。PD指pharmacodynamics即药物效应动力学。指体内药物浓度与作用效应强度的关系。>MIC0Cmax(Peak)浓度依赖AUC/MIC=

AUICTAUCMIC时间依赖MICCmin(Trough)浓度

(mg/L)时间

(小时)A

给药间隔时间B

Time

AboveMICB/ATimeabove

MIC

与给药间隔时间比值，如4h/8h=50%血

中

浓

度MIC时间BA举例氨基糖苷类阿奇霉素氟喹诺酮酮类酯碳青霉烯头孢菌素大环酯类青霉素类预测治疗效果的PK/PD参数疗效参数

Cmax

:MIC

AUC:MIC

T>MICDrusanoGL,Craig

WA..J

Chemother.1997;9:38–44Drusano

G

et

al.Clin

MicrobiolInfect.1998;4:S27–S41Vesga

et

al.37th

ICAAC.1997杀菌方式浓度依赖浓度依赖

时间依赖延长作用时间优化用药最大剂量最大剂量(最小抑

菌浓度)MPC

(正防耐

药突变浓度)MSWMICmutant

prevention

concentration

防突变浓度mutant

selection

window

突变选择窗

minimum

inhibitory

concentration

最小抑菌浓度＞

MPC

疗效佳，无突变

MSW

疗效可，易突变

＜

MIC

无效，亦无突变血清或组织中药物浓度MPC：MSW：

MIC：服药后时间传统抗菌治疗策略的一大弊端是仅仅强调了抗菌

药物对敏感细菌的抑制或杀灭作用，而忽视了抗

菌药物对耐药突变菌株的选择性富集扩增效应抗菌药物对耐药菌的选择和富集作用抗生素抗生素耐药突变菌敏感菌抗生素–发挥它们的最大价值!可以改变用药习惯:•给药途径•剂量•给药频率•输液时间如何改变用药习惯:•理解细菌的耐药机制和类型•理解药代动力学和药效学重危病人的生理状况感染灶、病原学抗生素情况恰当初始治疗耐药与感染控制12345充分的初始治疗降低住院死亡率P<0.001P<0.001Inadequate

Therapy

Adequate

TherapyAll

Causes

感染相关的30

Kollef

MH

et

al.Chest1999;115:462-4746050403020100Hospital

Mortality

%初始选用青霉素小剂量

高性价比低剂量=更少的副反应长疗程≥2周正确的初始治疗，然后降阶

梯治疗重拳猛击低给药剂量

耐药很少超过7天Go

Home优化院内感染的早期诊断和治疗恶化痊愈Go

Hard新观念旧观念什么是经验性治疗某类(种)感染病原谱及其流行病学分布规律临床病情严重程度免疫状态用药限制因素(肝、肾功能)...抗生素知识当地耐药情况循征医学证据----不是凭空的感觉(分析思路)为什么经验性治疗是必须的？❖临床微生物诊断技术发展滞后❖某些部位的感染非创伤性手段难以获得无污染诊断标本❖临床感染本身的复杂性和某些不确定性❖为改善预后，任何感染特别中重症感染都必须及早抗菌治疗经验性抗菌治疗的不足❖抗生素选择盲目性较大，增加选择性压力，也造成资源浪费❖临床判断与决策难度大，受个人因素影响给不规范行为留下空隙❖抗菌治疗不应停留在经验性治疗的水平，需要改善，更需要向靶向治疗转化---经验性治疗不容责难，但需要改善经验性治疗向靶向治疗转换的意义及时经验性治疗以改善预后靶向治疗避免选择性耐药两者之间找到的结合点和平衡点一个目标两步走！同一治疗两步实施！是对传统处方原则与习惯的重大修正有助于澄清目前抗菌治疗的诸多混乱感染部位常见致病菌

药敏情况

医院获得性经验性抗生素治疗需要考虑的各种因素vs.社区获得性宿主因素“降阶梯“的概念抗生素降阶梯概念的提出，是为了平衡高危患

者初始抗生素充分治疗的需要，以及减少抗生素

不恰当使用产生耐药的需要。对于重症感染，适当的治疗方式是降阶梯治疗，即一旦诊断，就要尽快使用高效广谱抗生素治疗，以改善预后(降低死亡率、防止器官功能障碍、缩短住院时间)；治疗一段时间(如24~72小时)后，一旦获得最初病原学培养和细菌敏感性试验结果，就要换用窄谱抗生素或停止治疗(减少耐药发生，提高成本效益比)，但在临床疗效与实验室检查结果不相符合时，应以临床为准，可不理会实验室检查结果。降阶梯起始恰当的广谱抗生素治疗如果感染可能性不大，停用抗生素换成窄谱抗生素尽量单药治疗尽可能缩短抗生素的疗程嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌

对左氧氟沙星、米诺环素敏感，复方磺胺甲嗯唑、头孢哌酮-舒巴坦次之

，对泰能天然耐药。伯克霍尔德菌

对哌拉西林-他唑巴坦、美罗培南、头孢他啶、米诺环素，敏感率较高

;米诺环素虽在体外对嗜麦芽窄食单胞菌和伯克霍尔德菌有良好抗菌活性，但体内和临床资料缺乏，其临床应用价值待定;肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌对阿米卡星的抗菌活性较稳定，细菌耐药率略有下降。革兰阳性细菌尤其是MRSA，更多的是对它的早期认识，目前糖肽

类依然敏感。MRSA菌感染报告原则：NCCLS(美国国家临床实验室标准委员会)指出：凡MRSA菌应对所有

-内酰胺药报告耐药,即使体外试验显

示敏感,也应报告耐药。(青霉素类、头孢类、含酶抑制

剂复方制剂、泰能、氨曲南)美国FDA准许万古霉素(稳可信)可作为MRSA感染症经验用药；可选用药包括氨基糖甙类、喹喏酮、大环内脂类，但必须有药敏依据。抗真菌治疗发病率有上升，实验室早期报告难、特异性低；注意高危人群，以临床为主。预防治疗抢先治疗经验治疗临床治疗确诊治疗如何改善危重感染的救治成功率降阶梯治疗策略起始适当的广谱抗生素治疗其后跟随合理的抗生素降级治疗受益人群：

HAP和重症CAP、脑膜炎菌血症和脓毒血症(包括细菌和真菌病原体)重视抗感染药物之外的综合治疗改善营养状态增强免疫力局部引流防止诱发严重全身炎症反应经验性抗生素治疗不能一成不变感染部位的影响宿主因素的影响即使亚胺培南+万古霉素+大扶康仍无法覆盖所有可能的致病微生物48-72h结合临床和实验室，转向目标治疗重危病人的生理状况感染灶、病原学抗生素情况恰当初始治疗耐药与感染控制12345常见耐药机制生物被膜形成产生染色体与质粒介导的β-内酰胺酶PBP变异(青霉素结合蛋白)

外排机制

(排除多种抗生素底物)

以上因素协同易产生交叉耐药、多重耐药多重耐药--一种微生物对三类(比如氨基糖苷类、红霉素、β－内酰胺类)或三类以上抗生素同时耐药，而不是同一类三种。P-resisitence成为泛耐菌株，对几乎所有类抗菌素耐药。比如泛耐不动杆菌，对氨基糖苷、青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、四环素类、氟奎诺酮及磺胺类等耐药。泛耐药--泛耐药细菌指对所有分类的常用抗菌药物全部耐药，革兰氏阴性杆菌对包括黏菌素和替加环素在内的全部抗菌药物耐药，革兰氏阳性球菌

对包括糖肽类和利奈唑胺在内的全部抗菌药物耐

药。抗生素应用感染有无-在哪-清除-啥菌-选药

(21床患者，

18床SAP患者)EGDT

bundle诊断后1h内，立即静滴广谱抗生素充分的依据，了解PK/PD(注意>MIC、>MPC

)经验性治疗48~72h--目标性治疗7~10d