偏差处理程序培训资料2

偏差处理程序偏差:指与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件等不相符的情况，它包括药品生产的全过程和各种相关影响因素。变更:指以改进为目的而提出的对药品生产质量管理全过程中某项内容的修订或完善。质量事故:指本公司产品不符合法定标准而使公司经济形象或用户受到较大影响的事项。偏差处理程序适用范围：本标准适用于生产过程中影响产品质量的一切偏差的处理。职责：偏差发现人：详细填写偏差发生情况。偏差发生部门负责人：调查偏差发生情况，提出建议采取的措施。QA现场监控员：对偏差处理措施进行核查，并对偏差处理过程进行全面监控。相关部门经理：对偏差处理措施进行审核。质量部QA主任：对偏差处理措施进行审核。质量部经理：对偏差处理措施进行终审。偏差执行部门负责人：按批准的措施组织进行偏差处理。偏差范围及处理预案偏差处理原那么不影响最终产品的质量，符合质量标准，平安、有效。起始物料质量发生偏移，确认不影响内在产品质量按偏差处理后流入下工序。假设影响产品质量那么按?不合格品管理程序?进行。生产过程中发现起始物料质量异常，假设还未用于生产，填写偏差报告表、?质量信息反响单?及时反响质量信息，并将质量异常物料作退库处理；假设已用于生产，那么填写?偏差报告表?。偏差处理过程流程图出现偏差—→偏差发现人描述偏差发生情况—→偏差发生部门负责人提出建议采取的措施—→QA现场监控员确认—→相关部门经理审核—→质量部QA主任—→质量部经理终审—→偏差处理部门实施—→QA现场监控员确认处理结果。偏差处理过程处理前发生偏差时，由偏差发现人填写?偏差报告表?，写明品名、批号、规格、数量、工序、偏差发生情况，并将其上交本部门负责人。由部门负责人组织相关人员调查，并将调查情况和建议采取的处理措施填写于?偏差报告表?上，然后交QA现场监控员。QA现场监控员对偏差发生部门提出的措施进行核实。确认不影响产品最终质量的情况下，可提出继续使用的建议。确认不影响产品质量的情况下，可建议进行返工或采取补救措施。返工时，按照批准的返工方案进行处理。确认不影响产品质量的情况下，可建议采取再回收、再利用。确认中间产品质量符合质量标准的情况下，可建议采取再利用。QA现场监控员将?偏差报告表?交质量部，由质量部QA主任汇同相关部门经理进行审核，确认是否进行偏差调查，通过后，交质量部经理批准，交偏差处理部门。需进行调查的应如实填写?偏差处理〔OOS〕调查表?。偏差处理过程中偏差处理部门负责人按批准措施组织进行偏差处理，并将处理情况填写于?偏差处理调查表?、?偏差报告表?上。QA现场监控员对偏差处理全过程进行重点监控，对处理后产品的批号、质量、处理记录仔细核查，以确保产品符合质量要求。偏差处理过程处理后QA现场监控员对偏差处理结果进行确认后，将其填写于?偏差处理调查表?、?偏差报告表?上，并上交质量部QA。QA质量管理员根据需要将?偏差报告表?复印数份送相关部门留存〔如偏差的出现及处理影响了某批次产品的正常生产，?偏差报告表?应放在相应的批生产记录中〕，原件由QA室归档保存，并建立?偏差处理台账?。相关事宜假设调查发现偏差发生不仅影响当批的产品，还有可能与其前后生产批次有关，那么必须立即通知质量部经理，采取措施停止相关批次的放行，直至调查确认不受其影响前方可放但凡预防措施涉及永久性变更的，就需按变更控制的要求进行变更。同时根据需要进行必要的培训和/或验证。对于无需调查、或纠正和预防措施都已确定的偏差，还应当记录相关物料的处理意见，是继续生产，还是返工、废弃或作其它处理。相关文件?偏差报告表??偏差处理台账??洁净区洁净度偏差处理程序??偏差处理〔OOS〕调查表?生产偏差主要指生产过程中出现的偏离规定限度的情况。案例1:根据以往生产经验或工艺验证结果制定的压片收率在99%~102%，但实际收率只有95%，那么这个时候就出现了偏差，而这个偏差已经排除了检验出现问题的可能，那么这个偏差就叫做生产偏差，就需要进行生产上的偏差分析。

检验偏差主要指检验过程中出现的偏离规定限度的情况。有两局部组成，一局部指检验精密度偏差，一局部为检验准确度偏差。对于第一局部需要对设备仪器进行系统的分析，比方说在检验过程中出现平衡数据差异很大或相对标准偏差大大超过规定限度等；对于第二局部需要对检测样品的处理过程进行分析，确定是否在样品处理过程中出现问题。比方检测数据与理论数据差异大，严重超过理论投料数据等。偏差主要指整个过程中偏离预期的结果的活动。如果发生在生产过程中，比方物料的异常，生产过程中设备的异常，收率超过规定范围等等。而发生在检验中的，首先要填写OOS，根据实际情况，调查，究竟是检验仪器，人为方面的原因，还是取样，还是样品本身的问题。所以偏差不能真正区分为生产偏差和检验偏差,而仅仅是按照影响因素的严重程度或主要环节进行管理.产品的制剂生产必然会存在物料平衡问题1、首先考察配料的投料量，看是否与方案相符；

2、生产各工序控制，如配剂含量偏差、灌装总量、个体灌装差异、其他工序的损耗、是否存在计数误差、是否有物料的上下流转；

3、是否有最后的物料残留，对残留是否有准确计量；

4、生产过程中是否有含量下降情况〔影响原料收率〕；

5、物料平衡的计算公式是否正确，是否包含了生产中的所有情况；

6、产生的废品是否回收，如回收是否计数并计入物料平衡。

总之，情况有很多种，主要看是什么剂型、什么样的设备生产，规格越大，物料平衡误差越小；同样，设备越精确，物料平衡误差也越小。偏差处理〔oos〕调查从oos调查规程看，oos好象只对稳定性试验的检验结果异常规定了处理程序，对稳定性试验过程中出现的偏差并未说明，但此偏差也不是生产异常，虽然找不到适宜的法规，但本人认为首先它是偏差，是偏差就应该调查，就应该遵照?偏差处理程序?执行，首先作出现场应急措施，也就是纠正错误的参数到正常值，然后报告偏差到质量部QA，由QA主管召开会议，评估偏差，并根据此偏差产生的后果采取纠正和预防措施〔如留样室温度不符合要求,此现象是温度超出范围，一般是破坏性的，有加速实验的可能，只会导致有效期缩短，如果超出温湿度范围大，时间长，可根据加速实验的结果判断导致的影响，决定继续进行稳定性试验与否，可以重新取另批样品进行稳定性试验，反正每年至少有一批产品要进行长期稳定考察〕。实验室出现异常必须查明原因,是否进行偏差调查由QC主管和质量部经理根据影响因素的性质,可能潜在的质量危害大小来决定.偏差案例分析首先应建立偏差调查的SOP。调查评价内容包括：偏差发生的原因分析；评定的标准；偏差造成的影响；采取的措施等等。

例:发生在玻璃药瓶灭菌用烘箱上的温度偏差分析

偏差案例分析烘箱验证方案中可接受标准在设定180℃运行时，最高温度与最低温度差不得超过5℃；平均温度不低于180.0℃。

三次运行的结果为：最高温度与最低温度差为5.8℃、6.1℃、6.2℃；平均温度183.5℃、182.4℃、183.3℃。

偏差现象：最高温度与最低温度差为5.8℃、6.1℃、6.2℃。

偏差案例分析调查：

1、对温度分布各点进行统计：发现温度最高点在靠近层流送风口处；而温度最低点在送风口下两侧、回风口的上端〔最好画图示意〕。

2、分析：由于气流组织，导致送风口下两侧、回风口的上端处空气对流较差。造成枯燥灭菌时该处玻璃药瓶温度较其他点低。

偏差案例分析评估：

1、在温度分布中，发现最高温度与最低温度差超过5℃，经过分析发现是由于烘箱热空气对流不好导致偏差的发生。

2、烘箱灭菌后的玻璃药瓶用于药品的分装生产，要求无菌、除热原，拟采用180℃，3h的工艺进行处理。其最终应通过挑战性实验来确认其工艺是否可行。偏差案例分析采取措施：

1、在使用该灭菌柜灭菌时，摆放灭菌物品时尽可能不要放置在冷点处〔修订SOP〕；

2、继续进行性能确认，在性能确认时应将指示剂放置在冷点处，并保证细菌内毒素单位能有效下降2个对数单位；否那么应考虑改变灭菌工艺。偏差案例分析洁净车间沉降菌不合格,如何进行偏差处理沉降菌不合格，产品出厂前的菌检结果是否合格呢？如合格,那说明空气的沉降菌虽不合格,但最终并没影响到生产的产品，纠偏主要是针对这次不合格,找出其原因，采取措施,让空气的沉降菌恢复到合格水平。按照GMP精神，从这一次沉降菌检测不合格追溯至前一次合格的时期内的产品批次均为应被调查的对象，虽然这些批次的成品微生物检测可能都是合格的，但以检验结果合格为理由来说明不合格的空气未对产品质量造成影响,这也不完全正确,实际生产控制指标的建立是需要大量人力物力去完成的,目前只能以检验结果来判定.偏差案例1、某工艺步骤规定的反响在80～90C进行一小时，但是操作时温度只能升到78C；检查批生产记录时发现，温度记录为10:15 10:35 10:35 10:55 11:1581C 85C 88C 91C 87C而且没有任何说明；2、某工艺步骤规定的收率为60～70％，但是实际收率仅为58％。3、在内部自查时发现，用于包装原料药成品的塑料袋没有批号；4、一共领了60张桶贴，包装了50桶原料药，用去50张，两张在从粘纸上撕下时损坏，一张归入批记录中，但只剩5张，少了两张。5、接受物料时或在审核批生产记录时发现一主要原料的供给商不在该物料的核准供给商的名单上。6、在自查时发现生产现场的中间体的容器上既没有名称，也没有编号、批号。偏差案例偏差是否均应进行调查?重大偏差可能会对工艺、产品或平安、环境造成不良影响，而且必须进行调查才能确定其原因，并制定纠正或预防措施。例如，OOS以及OOS调查后确认的产品质量问题等。非重大偏差那么可能对工艺、产品或平安、环境没有不良影响。它们也可以通过调查来确定其原因和纠正或预防措施。例如，某处架空热水管道渗漏，既没有影响使用热水工段的生产，也没有因渗漏而污染物料或环境，或对人员造成伤害。该渗漏可能很明显，如是接口法兰垫片老化，也可能不明显，可以经调查来确定其原因。偏差调查-偏差分类偏差虽然都是对批准的指令或规定的标准的偏离。但是，从它们的发生因素来看通常有三种。第一种偶发事故，这是由操作者无法控制的因素造成的。例如，突然停电、原料中的异物等。第二种有意偏差，这是因为某种原因无法按原有规定操作而经批准所造成的偏差。如，冷冻机故障，短期内无法修好，致使某中间体的结晶温度不能降到规定的范围，经研究决定结晶温度可提高3C，并延长结晶时间使收率只减少5％。第三种无意偏差，是由操作者的疏忽或过失造成的。如，因疏忽使原来规定30分钟的反响，在反响了38分钟后才降温终止。无意偏差通常是在自查或批记录审核中发现的。按照事件性质分类:重大偏差和非重大偏差按照事件发生工序分类:检验偏差和生产偏差偏差报告表偏差报告表主管一收到交来的?偏差报告表?就对照相关的已获得批准的程序、规定或标准，审查该偏差，初步确定偏差的性质和类别，是偶发事故、无意偏差还是有意偏差；属重大偏差还是非重大偏差，并记录在表上。重大偏差总是需要调查，或者立即采取措施。对于需要调查或需要后续检查的非重大偏差，应在表中的“是否需要调查？〞栏下，选“是〞；对于不需要调查的非重大偏差，那么选“否〞，并记录可指明的偏差原因及其纠正措施和／或预防措施。偏差处理〔OOS〕意见偶发事故：原因已经知道，影响较大－非重大偏差影响明显，纠正、预防措施和物料处置已确定－可不调查影响不明显，纠正、预防措施或物料处置未确定－可调查原因已经知道，影响较小－非重大偏差，不需调查原因尚未知道，影响较小－非重大偏差，可调查原因尚未知道，影响较大－重大偏差，需要调查有意偏差－原因应当知道：非重大偏差影响较大影响明显，纠正、预防措施和物料处置已确定－可不调查影响不明显，纠正、预防措施或物料处置未确定－可调查影响较小－可不调查无意偏差：原因已经知道，影响较大－非重大偏差影响明显，纠正、预防措施和物料处置已确定－可不调查影响不明显，纠正、预防措施或物料处置未确定－可调查原因已经知道，影响较小－非重大偏差，不需调查原因尚未知道，影响较小－非重大偏差，可调查原因尚未知道，影响较达－重大偏差，需要调查 但凡预防措施涉及永久性变更的，就需按变更控制的要求进行变更。同时根据需要进行必要的培训和/或验证。偏差处理〔OOS〕意见对于无需调查、或纠正和预防措施都已确定的偏差，还应当记录相关物料的处理意见，是继续生产，还是返工、废弃或作其它处理。主管在作出前面那些决定前可以向有关人员咨询，如研发人员、工艺员等。主管在作出上述决定后，应在?偏差报告表?上签名、署日期，并按处理偏差的程序的规定，流转审核。如果主管在?偏差报告表?中初步认定该偏差为重大偏差，或者无法确定可归属的原因或不会造成不良影响，该主管应立即会同质量部门开展调查。质量部门根据处理偏差的程序的规定发出一份经登记的?偏差处理〔OOS〕调查表?，除了在表中记录偏差及其相关的信息外，应根据偏差的实际情况，对局部或全部内容作调查，并记录在?偏差调查表?上。制药行业中偏差举例偏离验证/注册范围偏离程序设备故障校正超标产量超标自动控制故障原材料超标

成品不合格水测试超标环境监控超标稳定性结果超标GMP根本要求:要求完全记录并调查任何重要偏差对于严重偏差或中间体或原料的超标，应建立并遵循书面程序，调查应延伸至与此超标或偏差相关的其他批次。应尽可能防止与操作程序或指示的偏离，一旦发生偏离，必须经能胜任的人员审批，必要时，质量部门应参与。任何偏差、调查及超标报告应作为批报审核的一局部，在产品释放前予以审核后，方可放行。偏差调查-根本原因分析很强的根本原因分析技能以数据为依据多部门参与(流程主人/质量部/功能块专家…)良好的记录偏差描述〔背景，日期〕、影响批次、补救措施、参与人员、数据收集过程、可能原因分析、最有可能原因分析、根本原因的验证、CAPA方案、受影响批次/产品的处理决定、调查人员、流程主人及质量部的签字及时性偏差调查-根本原因分析根本原因最根底的原因，如果消除的话，可以防止再次发生。根本原因分析寻找并处理问题的真实原因，而不是简单地反复处理外表现象。根本的问题分析流程偏差调查-5个为什么1)是否解释所定义的范围内的问题？2)是否需要额外数据？--与相关人员面谈--历史数据分析--其他测试一些实用的工具:5个为什么-5Whys因果图〔鱼骨图〕:用于整理和展开关于某个问题的根本原因的各种假设之间的相互关系柏拉图:将影响因素划分优先次序、区分“关键的少数〞和“有用的多数〞散布图:用来确定两变量之间是否存在着可能为因果关系的相关关系错误树分析:以树状图的形式来确定引起错误的根本原因。故障模式与影响分析偏差调查-5个为什么案例:车间地面发现油污5个为什么:为什么地面有油污?因为其上方一管道连接处的垫圈渗漏为什么垫圈渗漏?最近购置的一批质量不好为什么购置质量不好的垫圈?因为该供给商的报价最低.为什么采购部门采购报价最低的垫圈?因为公司高级管理层要求尽可能关注经费的使用偏差调查-因果图设备方法材料测量人员环境问题原