少见类型的先天性出血性疾病

少见类型的先天性出血性疾病病例n

F

，

32y

，拟行

IVF

术，常规检查发现

PT

延长来诊n

平素无出血表现

，经量不多。n

既往：

2016

年行畸胎瘤

+

右卵巢异位妊娠手术；

2019

年行右输卵管结扎术，外院检查

PT

无异常，过程均顺利。n

否认家族史及特

殊用药史n

凝血检查：

PT

14.2s

（

10.4-12.6s

），余正常n

如何诊断与处理

？正常凝血机制XIIXIaXIXIIaIX组织损伤TFVII

/TFVIIa

/

TFXaVa凝血酶原

纤维蛋白原

XIII凝血酶

纤维蛋白

XIIIa

交联的纤维蛋白内源性凝血途径

IXa

VIIIa

VIII

X

凝血共同途径外源性凝血途径

VXII

IXaVIIIa组织损伤VIIa

/

TFXaVVa凝血酶原

纤维蛋白原

XIII凝血酶

纤维蛋白

XIIIa

交联的纤维蛋白

X凝血共同途径外源性凝血途径血友病

A血友病

B

XIIa无出血表现

XIa

XI

内源性凝血途径

X

VIII

正常凝血机制X

IX

VII

/TF

TFX概述l

罕见遗传性出血性疾病：包括纤维蛋白原、

FII

、

FV

、

FV

合并

FVIII

、

FVII

、

FX

、

FXI

、

FXIII

遗传性缺陷以及先天性维生素

K

依赖性凝血因子（

VKCFDs

）

缺陷l

多为常染色体隐性遗传：少数

FXI

缺乏和异常纤维蛋白原血症为常显l

发生率：

1/300

万

~

1/50

万；常有近亲结婚史l

无明显种族

/

人种差异：除

FXI

多见于

Ashkenazi

犹太人维生素K依赖因子<50家庭GGCX(2p12)VKORC1(16p11.2)流行病学凝血因子缺陷类型纤维蛋白原凝血酶原FVFV

和

FVIII

联合缺陷FVIIFXFXIFXIII

患病率1/100

万1/200

万1/100

万1/100

万

1/50

万1/100

万1/100

万1/200

万

基因（染色体）FGA,

FGB,

FGG

(4q28)

F2

(11p11–q12)

F5

(1q24.2)

LMAN1

(18q21.3–q22)

MCFD2

(2p21–p16.3)

F7

(13q34)

F10

(13q34)

F11

(4q35.2)

F13A1

(6p24–p25)

F13B

(1q31–q32.1)Blood.

2015;

125(13):2052-2061临床表现：

出血

l

出血表现差异显著，即使同一疾病的不同患者

l

与血友病不同，因子水平常不能准确预测

RBD

患者出血表现因子水平与出血表现强相关弱相关不相关RBD

类型FI、FX、FXIIIFV、FVIIFXIl

出血评估工具（

BAT

）：评估出血表现，协助

RBD

的诊断

•

基于

EN-RBD

数据的评估工具：

BS

1.5

分

敏感性

67.1%

特异性

73.8%

J

Thromb

Haemost

2012;

10:

615–21.

Thromb.

Res.

2016;148:128–134.出血严重程

度与疾病分型

临床出血

严重程度无症状I

级II

级III

级

定义无出血发作创伤或用药后出血自发性小出血

：皮肤瘀斑、小伤口、口腔出血、鼻衄、月经增多等自发性大出血

：血肿、关节出血、

CNS

、

GI

或脐带断端出血凝血因子纤维蛋白原FIIFVFV+FVIIIFVIIFXFXIII重型测不出测不出测不出<

20%<

10%<

10%测不出凝血因子活性

中间型

0.1-1

g/L

≤

10%

<

10%

20%

-

40%

10%

-

20%

10%

-

40%

<

30%轻型>1

g/L>

10%≥

10%>

40%>

20%>

40%≥

30%

J

Thromb

Haemost

2012;

10:

615–21.J

Thromb

Haemost

2012;

10:

1938–43.其它临床表

现l

血栓：如异常纤

维蛋白原血症l

反复流产：如纤维蛋白原与

FXIII

缺陷l

非凝血相关异常：如

VKCFD

患者可有骨骼异常等实验室诊断l

凝血筛查试验：

•

凝血时间延长：

APTT

、

PT

及

TT

•

凝血时间正常

+

出血：

FXIII

筛查试验l

正浆纠正试验可

完全纠正l

凝血因子活性检

测l

抗原检测：考虑纤维蛋白原或

FII

缺陷时TT实验室诊断l

APTT

延长：l

PT

延长：l

APTT&PT

延长：l

APTT&PT

正常：l

TT

延长±

PT/APTT

延长：VIIIXIIXXIIVIIIIXVXIII12119871052纤维蛋白原分子诊断l

确定相关致病基

因突变•

非凝血因子基因自身突变：

FV+FVIII

联合缺乏；

VKCFDl

突变类型：•

错义突变最为常见（

>50%

），其次包括插入

/

缺失突变、剪切和无义突变等•

约

5%~10%

可无突变检出l

二代测序处理：替代

治疗l

依据疾病严重程

度、出血事件严重程度、因子水平、手术部位及出血风险、患者既往出血史

/

家族史决定替代治疗的原则l

按需治疗与预防

治疗l

替代治疗的制剂

：•

凝血因子浓缩物

：血浆源性或基因重组制剂，如纤维蛋白原浓缩物•

血浆制品：

FFP

、

PCC

、冷沉淀等处理：其它

止血治疗措施l

其它止血治疗：•

抗纤溶药物：

氨甲环酸•

激素治疗：月

经增多女性患者•

VitK

：

VKCFD

患者l

新治疗策略：抗凝途径抑制剂？纤维蛋白原缺陷XIIXIaXIXIIaIX组织损伤TFVII

/TFVIIa

/

TFXaVa凝血酶原

纤维蛋白原

XIII凝血酶

纤维蛋白

XIIIa

交联的纤维蛋白内源性凝血途径

IXa

VIIIa

VIII

X

凝血共同途径外源性凝血途径

VX遗传性纤维

蛋白原缺乏症l

包括纤维蛋白原的质（异常纤维蛋白原血症）或量的异常（无纤维蛋白原血症

/

低纤维蛋白原血症）l

常

染

色体（

4

号）隐性或显性遗传；l

肝

脏

合成；由

3

对二硫键连接的Ａ

α

、Ｂ

β

和

γ

多肽链组成的二聚体结构l

血浆半衰期：

~4d纤维蛋白原

主要生理功能l

凝血酶作用下转

变为纤维蛋白，参与血凝块形成l

血小板聚集l

抗凝作用：纤维

蛋白可与游离凝血酶结合l

其它：胎盘植入

；伤口愈合临床表现患病率纤维蛋白原水平症状治疗

无纤维蛋白原血症

1/100

万

检测不出出血，少数血栓事件

纤维蛋白原替代低纤维蛋白原血症未知，较前者常见

≤1g/L

通常无症状

少许需替代

异常纤维蛋白原血症

未知，较前者常见

1.5~3.5g/L无症状；出血和

/

或血栓替代治疗和

/

或抗凝治疗

无纤维蛋白原血症与低纤维蛋白原血症•

出血表现：出生时脐

带断端出血；皮肤、

泌尿生殖系、中枢神

经系统及术后出血、

月经增多等；肌肉关

节出血少见•

可发生有动、静脉血

栓事件•

其它表现：习惯性流

产、产前或产后出

血等产科并发症；伤

口不愈；脾破裂；

肝病•

低纤维蛋白原血症常

无症状或仅有轻微

出血表现

异常纤维蛋白原血症•

约

55%

无临床表现•

约

26%

可有出血表现，以创伤、术后或

产后出血为常见•

约

20%

表现为血栓事件，以静脉血栓为

常见（遗传性易栓症）•

血栓和出血事件可见于同一患者血栓事件发

生机制l

与凝血酶结合

↓

→

凝血酶水平

↑l

异常纤维蛋白原

→

纤溶抵抗l

替代治疗l

合并其它易栓因

素实验室检查

及诊断l

TT

、

PT

、

APTT

不同程度

↑

，以

TT

最为敏感l

无

/

低纤维蛋白原血症：纤维蛋白原活性（

Clauss

法）与抗原水平平行下降或缺乏l

异常纤维蛋白原血症：活性下降而抗原水平正常（活性

/

抗原

≤0.7

）l

低异常纤维蛋白原血症：活性与抗原水平均下降（活性

/

抗原

≤0.7

）l

基因突变分析l

除外获得性因素：肝病、

DIC

、药物以及获得性异常纤维蛋白原血症处理l

替代治疗：可选择纤维蛋白原浓缩物（

50mg/kg

约可使血浆水平增加

1g

）、冷沉淀或

FFP

；•

轻微出血或小手

术：可仅给予抗纤溶药物•

严重出血或大手术：建议维持纤维蛋白原水平

>1g/L•

长期反复严重出血患者可给予长期预防性输注：每周给予

50~100mg/kg

，维持其谷浓度

>0.5g/L•

纤维蛋白原

<0.5g/L

或既往不良孕史的妊娠妇女，可在妊娠期给予预防性输注（目标值>1g/L

；分娩期间

>1.5g/L

）l

抗凝：

既往有血栓史者，在血栓高危因素情况下（如妊娠、术后等）应考虑

LMWH

预防性抗凝遗传性纤维

蛋白原缺乏症：小结l

异质性疾病：量和

/

或质的缺陷l

血栓事件：异常

纤维蛋白原血症和部分无纤维蛋白原血症l

产科并发症及妊

娠期处理l

纤维蛋白原活性

减低患者有条件应同时进行抗原水平检测l

异常纤维蛋白原

血症患者其处理主要应依据其既往临床表现及家族史凝血酶原缺陷XIIXIaXIXIIaIX

IXaVIIIa组织损伤TFVII

/TFVIIa

/

TFXIII

XIIIa交联的纤维蛋白

X

Xa凝血共同途径

Va

V

凝血酶原

凝血酶

纤维蛋白原

纤维蛋白内源性凝血途径

VIII外源性凝血途径遗传性凝血酶原（

FII

）缺乏症l

罕见，患病率约

1/200

万l

可有数量（低凝

血酶原血症）和质量（异常凝血酶原血症）的缺陷l

常染色体（

11

号）隐性遗传l

肝脏合成的维生素

K

依赖性凝血因子l

T1/2

约

70hCardiovasc

Res.

2009

Jun

1;82(3):392-403Cardiovasc

Res.

2009

Jun

1;82(3):392-403临床表现l

重

度

缺乏患者常有严重出血表现：包括创伤后持续出血、皮下粘膜出血、肌肉

血

肿、关节出血和月经增多；少见胃肠道及中枢神经系统出血l

异

常

凝血酶原血症：差异显著，通常出血表现较轻实验室检查

及诊断l

PT↑

APTT

↑

TT—l

FII

活性减低，有条件应同时进行抗原测定（

ELISA

）l

除外获得性

FII

缺乏：如

抗磷脂综合征处理l

可选择凝血酶原复合物（

PCC

）或

FFPl

严

重

出

血

或

拟

行

大

手

术

患

者

：

PCC

20~40U/kg

，

随

后

每

48h

予

10~20U/kg（

FII

目标值

>20%)

或

FFP

15~25ml/kgl

对于反复严重出血患者可考虑预防性输注：

PCC

20~40U/kg

，每周

1

次（目标值

>10%)l

妊

娠

妇

女

：

产

前

予

PCC

20~40U/kg

，

48h

后

再

予

10~20U/kg

（

分

娩

前

后FII>20%

至少

3d

）FV

缺乏症XIIXIaXIXIIaIX

IXaVIIIa组织损伤TFVII

/TFVIIa

/

TFXa

V

凝血酶Va纤维蛋白原

XIII

纤维蛋白

XIIIa交联的纤维蛋白

X凝血共同途径

凝血酶原内源性凝血途径

VIII外源性凝血途径XFV

缺乏症l

患病率：

1/100

万l

多为数量缺乏，极少

为功能缺陷l

常染色体（

1

号）隐性遗传l

肝脏合成，约

80%

存在于血浆中，

20%

存储于血小板

α

颗粒l

t1/2

：

12~36hl

生理功能：•

辅因子参与凝血酶

原的活化•

下调

FVIII

活性而参与

PC/PS

抗凝机制无症状

,

32%

轻度自发出血

,

34%临床表现l

出血表现多见于

重度缺乏患者，但临床差异性很大

继发性出血

,

20%

创伤或术后出血；抗血小板

或抗凝治疗后出血严重自发出血

,

14%

中枢神经系统出血、消化道

出血、肌肉血肿、关节出血、

脐带出血

皮肤、口腔粘膜出血、鼻衄、

月经增多等血小板中的

V

因子可发挥重要的止血功能实验室检查

及诊断l

PT↑

APTT

↑

TT—l

FV

活性减低l

应除外

FV

与

FVIII

联合缺乏

&

获得性的

FV

抑制物处理l

严重出血或大手术：

FFP

15~25ml/Kg

，其后根据需要每

12h

予

10ml/kg

（目标值

>15%~20%

）l

对

于

反

复

严

重

出

血

患

者

可

考

虑

预

防

性

输

注

：

FFP

20ml/kg

，

每

周

至

少

2

次（目标值

>5%

）l

妊娠妇女（

FV

<20%

）：产前予

FFP

15~25ml/kg

（目标值

205~40%

），其后每

12h

予

10ml/kg

（目标值

>20%

至少

3d

）l

严重出血患者亦

可在血浆输注的同时予血小板输注

先天性

FV

缺乏患者有

FFP

输注后发生相关抑制物的报道！FV

与

FVIII

联合缺乏症XIIXIaXIXIIaIX组织损伤TFVII

/TFVIIa

/

TFVa纤维蛋白原

XIII

纤维蛋白

XIIIa交联的纤维蛋白内源性凝血途径

IXa

VIII

VIIIa

X

凝血共同途径

凝血酶原

外源性凝血途径Xa

V

凝血酶XXFV

和

FVIII

联合缺乏症l

常染色体隐性遗传，患病率

1/200

万l

发病机制：

LMAN1

基因（

18q21

）或

MCFD2

基因（

2P21

）突变，导致

FV和

FVIII

的早期分泌途径缺陷•

凝集素甘露聚糖结合蛋白

-1

（

LMAN1

）与多个凝血因子缺陷蛋白

-2

（

MCFD2

）形成的复合物是

FV

和

FVIII

蛋白合成后由内质网转运至高尔基体的特异性的转运受体。临床表现与

诊断l

轻度至中度出血

表现，主要为粘膜出血、创伤后术后出血以及月经增多；其出血表现并不严

重于单个因子的缺乏；l

临床表现与因子

水平不相关；l

PT↑

APTT

↑

TT—l

FV

与

FVIII

活性减低（

5%~30%

）处理l

出血表现轻微，

多仅需按需治疗l

严重出血或高出血风险手术：

FFP

15~25ml/kg

；因

FV

与

FVIII

半衰期不同

（

FV

36h

FVIII

10~14h

），常需额外补充

FVIII

（

DDAVP

或

FVIII

浓缩物）•

目标值

:

FV>15%;

FVIII>50%l

妊娠期妇女：•

如

FV<20%,

产前予

FFP

15~25ml/kg

（

FV

20%~40%

），其后每

12h

予

FFP

10ml/kg（

FV

>20%

至少

3

日）•

如

FVIII<50%

，产前需考虑给予

FVIII

浓缩物FVII

缺乏症XIIXIaXIXIIaIX组织损伤TFVII

/TFVIIa

/

TFXaVa凝血酶原

纤维蛋白原

XIII凝血酶

纤维蛋白

XIIIa

交联的纤维蛋白内源性凝血途径

IXa

VIIIa

VIII

X

凝血共同途径外源性凝血途径

VXFVII

缺乏症l

最为常见，患病率约

1/50

万l

常染色体（

13

号）隐性遗传，可有质或量的缺陷l

肝脏合成，

t1/2

4~6hl

其活性及抗原水

平受遗传及环境因素影响：•

基因多态性、性

别、年龄、血脂水平临床表现及

诊断l

差异显著，与因

子水平不完全平行l

常见出血表现包

括鼻衄、月经增多、软组织和关节出血、胃肠道出血，致命性出血罕见l

有自发性血栓事

件和替代治疗后血栓事件的报道l

PT↑

APTT—

TT—l

FVII

活性或抗原水平下降处理l

替代治疗的选择：

rFVIIa

；

PCC

（

4

因子）；

FFPl

对于严重出血或进行大手术的患者，推荐予

rFVIIa

15~30ug/kg

，每

4~6h

重复

1

次（通常需要至少

3

剂）l

反复严重出血或

FVII<1%

的患者，可考虑予长期预防：

rFVIIa

20~40ug/kg

，每周

3

次l

FVII<20%

的妊娠妇女，产前予

rFVIIa

15~30ug/kg

，每

4~6h

重复

1

次，维持

至少

3d

；而既往无出血史且

FVII>20%

的妊娠妇女，可仅在出血时给予按需

治疗FX

缺乏症XIIXIaXIXIIaIXIXaVIII组织损伤TFVII

/TFVIIa

/

TFXaVVa凝血酶原

纤维蛋白原

XIII凝血酶

纤维蛋白

XIIIa

交联的纤维蛋白

VIIIa

X凝血共同途径内源性凝血途径外源性凝血途径XFX

缺乏症l

常染色体（

13

号）隐性遗传，患病率

1/100

万，包括质或量异常l

肝脏合成，

t1/2

40~60hl

常见出血表现包

括鼻衄、肌肉及关节出血、月经增多以及消化道出血l

PT↑

APTT

↑

TT—

；

FX

活性或抗原水平

↓l

应除外获得性

FX

缺乏：

淀粉样变性

、感染、药物及肿瘤处理l

替代治疗：可给予

PCC

（首选）或

FFPl

严重出血或拟行大手术者：

PCC

20~30U/kg

，随后每

12h

予

10~20U/kg

（

FX目标值

>20%

）；亦可选用

FFP

15ml~25ml/kgl

既往反复严重出血或

FX<2%

的患者可酌情予长期预防：

PCC

20~30U/kg

，每周

2~3

次l

妊娠妇女（

FX<30%

且有出血史或拟行剖宫产）：

产前予

PCC

20~40U/kg（

FX>40%

），随后

10~20U/kg

QD

（

FX>30%

至少

3d

）FXI

缺乏症XIIXIIaIX

IXaVIIIa组织损伤TFVII

/TFVIIa

/

TFXaVVa凝血酶原

纤维蛋白原

XIII凝血酶

纤维蛋白

XIIIa

交联的纤维蛋白

X凝血共同途径

XI

XIa内源性凝血途径

VIII外源性凝血途径XFXI

缺乏症l

普通人群患病率约

1/100

万（犹太人

↑

）l

常染色体（

4

号）隐性遗传，但存在显性负效应；以量缺乏为主l

主要与肝脏合成

，呈同源二聚体结构l

T1/2

约

50hFXI

功能l

凝血：•

接触性激活：

FXIIa

→

病理性血栓生成？•

反馈性激活：

FIIa

→

生理性止血？•

自身激活：

FXIal

纤溶：

TAFI↑

纤溶

↓•

FXI↓

→

纤溶活跃部位出血；•

FXI↑

→

静脉血栓和脑卒中临床表现及

诊断l

出血表现与因子

活性水平不平行，难以预测•

通常轻微，常常因出血表现或术前检查

APTT

延长而发现•

自发出血少见，

通常发生于高纤溶活性部位如口鼻腔、泌尿生殖系的创伤或手术后•

出血风险可能受到止血途径其它因素如

vWF

或血小板缺陷的影响l

APTT

↑

PT—TT—l

FXI

活性减低处理原则l

个体化治疗方案

：根据患者既往出血史、手术的类型及部位、血栓发生的风险综合判断是否

需要预防性输注l

出血高危人群：

FXI<10%

；合并其它出凝血异常；既往出血史；拟行高纤溶活性部位手术l

严重缺乏患者可

有抑制物发生：•

无出血表现时应尽可能避免暴露于

FXI•

手术或分娩

前应行抑制物筛查l

过度替代治疗有

引起血栓事件的风险处理l

治疗选择：抗纤溶药物；

FFP

；

FXI

浓缩物；

rFVIIal

对于低危出血风

险、次要出血事件或拟行小手术者：仅予抗纤溶药l

高出血风险患者严重出血或拟行大手术：

FFP

15~25ml/kg

并联合给予抗纤溶药物（

FXI

20%~40%

）l

妊娠妇女：仅在

重度缺乏患者分娩前给予替代治疗；其它患者可仅予抗纤溶药（既往有出血

史）或给予密切观察（既往无出血史）l

伴抑制物的

FXI

缺乏患者：

rFVIIa

（

15–30

μg/kg

）FXIII

缺乏症XIIXIaXIXIIaIX组织损伤TFVII

/TFVIIa

/

TFXaVa凝血酶原

纤维蛋白原

XIII凝血酶

纤维蛋白

XIIIa

交联的纤维蛋白内源性凝血途径

IXa

VIIIa

VIII

X

凝血共同途径外源性凝血途径

VXFXIII

缺乏症l

较罕见（

1/200

万），常有漏诊l

常染色体隐性遗

传，主要为数量缺陷l

FXIII

为异源四聚体结构（

2*

催化

A

亚单位

+2*

载体

B

亚单位），其中

FXIII-A

由

骨髓来源细胞合成，而

FXIII-B

由肝脏合成。

FXIII-A

相关基因缺陷为先天性

FXIII

缺乏主要原因l

T1/2

11~14dFXIII

生理功能p

“纤维蛋白稳定因子”使

纤维蛋白间交联形成稳定

的血凝块p

组织修复p

胎盘植入临床表现l

FXIII

因子水平

>3%~5%

时通常无自发出血l

常见出血表现：

出生后脐带断端出血、关节软组织血肿，严重时可有

颅内出血

（常致命）l

其它表现还包括

伤口不愈、妊娠并发症如自然流产等。l

FXIII-B

缺陷出血表现轻于

FXIII-A

缺陷患者实验室检查

及诊断l

早期诊断至关重

要：长期预防可有效避免致命性出血事件的发生l

APTT

、

PT

及

TT

均正常l

传统的定性筛查

试验（尿素溶解试验）：仅可检出重度缺乏患者l

有条件应行定量检测：功能学检测和

/

或抗原检测l

注意除外继发性病因：肝衰、术后、炎症性肠病、

SLE

、药物相关以及获得性

FXIII

抑制物处理l

替代治疗：血浆源性或基因重组

FXIII

制剂、

FFP

或冷沉淀l

对于

FXIII<10%

或既往有出血史或出血家族史的患者，应给予长期预防性替

代治疗：每

4~6W

予

FXIII

浓缩物

20~40U/kg

（或

FFP15~20ml/kg

或冷沉淀

2U

）l

严重出血或拟行大手术者：

FXIII

浓缩物

10~40U/kg

（依近期有无替代以及手术类型而定）l

妊娠妇女：应给予预防性输注以防止早期流产（

FXIII

目标值

>20%

）。随孕期进展，应考虑

增加输注的频率临床表现无纤维蛋白原血症；低/异常纤维蛋白原血症FII缺乏FV缺乏出血表现（严重缺乏）常见脐带出血；鼻衄；妊娠早期流产皮下及肌肉血肿；创伤后持续出血；粘膜出血；关节血肿；月经增多鼻衄、月经增多、皮肤粘膜出血、术后出血较少见皮肤、消化道、泌尿生殖系、中枢神经系统出血；月经增多术后出血脐带出血、血肿、关节出血少见肌肉关节出血中枢神经系统、消化道出血中枢神经系统、消化道出血血栓风险无纤维蛋白原血症及异常纤维蛋白原血症：有报道FIIG20210A突变—小结：临床表现临床表现FV&FVIII联合缺陷FVII缺乏FX缺乏出血表现（严重缺乏）常见皮肤；鼻衄、齿龈出血；拔牙后出血；包皮环切术后出血；月经增多；产后皮肤；鼻衄、齿龈出血；术后出血；月经增多；脐带出血、鼻衄、月经增多、关节出血、血肿、术后或创伤后出血较少见关节出血；脐带出血关节出血、血肿、血尿、中枢神经系统及消化道出血中枢神经系统、消化道出血、血尿少见中枢神经系统、消化道出血血栓风险—治疗后血栓事件特别是DVT可见于3%~4%患者；亦有自发性血栓事件—临床表现FXI缺乏FXIII缺乏维生素k依赖凝血因子缺乏出血表现（严重缺乏）常见口腔出血；术后出血；月经增多；脐带出血；中枢神经系统出血；瘀斑、皮下血肿、口腔出血、创伤后出血；月经增多；流产及腹腔内出血出生时颅内出血；脐带出血、腹膜后软组织出血、皮肤粘膜出血、术后出血；儿童可出现骨骼发育异常较少见伤口愈合不良；关节出血；肌肉血肿；鼻衄；消化道出血；术后出血少见血栓风险有心梗及静脉血栓事件的报道（自发或治疗后）—尽管PC/PS降低，无血栓事件报道缺乏因子血浆半衰期推荐最低止血因子水平按需治疗剂量既往报道EN-RBD纤维蛋白原2~4d0.5~1g/L1g/L冷沉淀15~20ml/kgFFP15~30ml/kg纤维蛋白原50~100mg/kg凝血酶原3~4d20%~30%>10%FFP15~25ml/kgPCC20~40U/kgFV36h10%~20%10%FFP15~25ml/kg；必要时PLT输注FV&FVIIIFV36h10%~15%40%同上；轻度FVIII缺乏DDAVP；中重度缺乏FVIII制剂FVIII10~14hFVII4~6h10%~15%>20%PCC(4因子）20~30U/kgrFVIIa15~30ug/kgQ4~6hFX40~60h10%~20%>40%FFP10~20ml/kgPCC20~30U/kgFXI50h15%~20%-FFP15~20ml/kgFXIII9~12d2%~5%30%FFP3~5ml/kgVK依赖凝血因子轻度出血VitK10mgIV或SC严重出血或大手术：PCC20~30U/kg或FFP15~25ml/kg+VitK5~20mg小结：按需治疗缺乏因子血浆半衰期长期预防剂量纤维蛋白原2~4d冷沉淀1袋/10kg/7~10d纤维蛋白原20~30mg/kg/w凝血酶原3~4dPCC20~40U/kg/wFV36hFFP20ml/kg，每周2次FV&FVIIIFV36h通常不需预防FVIII10~14hFVII4~6hFFP10~15ml/kg，每周2次PCC(4因子）30~40U/kg，每周3次rFVIIa20~40ug/kg，每周2~3次FX40~60hPCC20~40U/kg，每周2次FXI50h不需预防FXIII9~12d冷沉淀1袋/10kg，每周3次VK依赖凝血因子VitK15~20mg每日口服5~20mg每周IV/SC小结：长期预防治疗缺乏因子维持水平小手术大手术纤维蛋白原>1g/L,直至纤维蛋白原：术前50~100mg/kg，qd或qod共4~6d，随后延长给药间隔早期应检测Fbg水平，防止过量应用伤口愈合凝血酶原3~4dPCC：术前20~40U/kg，随后每48h予10~20U/kg；早期应给予实验室监测FV36hFFP：术前15~25ml/kg，随后每12h予10ml/kg早期应给予实验室监测FV&FVIIIFV36