来那度胺规范治疗与探索

来那度胺为主联合治疗的优化南方医科大学南方医院徐兵一、瑞复美(来那度胺)作用机制瑞复美:新一代的免疫调节药物瑞复美是新一代的免疫调节药物(通常称之为IMiD®

化合物1)与化疗不同，来那度胺具有双重作用机制1,2:直接导致肿瘤细胞死亡的肿瘤杀伤作用将肿瘤控制在缓解状态的免疫调节作用瑞复美2013年1月在中国获批,与地塞米松合用，治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者31.Chanan-KhanA,etal.JClin

Oncol.2008;26:1544-1552;

2.SchuttP,etal.LeukLymphoma.2006;47:1570-1582.

3.Lenalidomide[packageinsert].Summit,NJ:CelgeneCorporation;2009.NNHOOONH2Lenalidomide来那度胺双重作用机制：肿瘤杀伤和免疫调节瑞复美（来那度胺）时间降低肿瘤负荷3,5,11,16-17改善免疫功能和肿瘤杀伤作用8-9,11,13阻滞细胞周期2-4诱导肿瘤抑制基因表达2-3诱导肿瘤细胞凋亡5-6活化Caspases5-6活化DC,

T细胞,NK细胞及

NKT细胞7-9提高NK细胞介导的肿瘤杀伤作用10-13提高机体对疫苗的反应15改善体液免疫14阻断基质细胞对MM细胞支持1肿瘤负荷aa

根据骨髓浆细胞比例、M蛋白水平、

2微球蛋白浓度或LDH浓度来估计肿瘤负荷.17DC,树突细胞;NK,自然杀伤细胞.沙利度胺在人体内的血浆浓度仅能发挥其抗血管新生的作用血管新生IC50(28ng/mL)TNF-aIC50>50,000ng/mLIL-2EC50>50,000ng/mLMM增殖IC50>50,000ng/mLCelgeneCorporation:dataonfile.沙利度胺在人体内的血浆浓度仅能发挥抗血管新生的作用ADCC,antibody-dependentcellularcytotoxicity;Cmax,peakdrugconcentrationfollowingadministration;EC50,50%enhancingconcentration;IC50,50%inhibitoryconcentration;IL,interleukin;MM,multiplemyeloma;TNF,tumornecrosisfactor.来那度胺每日剂量(mg)72216991020040060080052550Cmax(ng/mL)521101000185MM患者MDS患者10血管生成IC50(490ng/mL)T细胞IL-2EC50(18ng/mL)MM细胞增殖IC50(200ng/mL)增强ADCC(50-500ng/mL)TNF-aIC50(124ng/mL)CelgeneCorporation:dataonfile.来那度胺在人体内的血浆浓度能发挥其肿瘤杀伤和免疫调节作用来那度胺在人体内的血浆浓度能发挥肿瘤杀伤和免疫调节的双重作用沙利度胺来那度胺作用强度EC50(mM)肿瘤杀伤作用1(抑制MM.1S细胞株生长)>1000.1-1.0免疫调节作用2(提高IL-2浓度)>1000.15抗血管生成作用30.11.0来那度胺肿瘤杀伤作用可直接杀伤肿瘤细胞，强度比沙利度胺提高100-1000倍其免疫调节作用可使肿瘤处于持续缓解，免疫调节强度比沙利度胺提高近700倍来那度胺的肿瘤杀伤和免疫调节作用是沙利度胺的近千倍NOOOONHNNHOOONH21.HideshimaT,etal.Blood.2000;96:2943-2950.

2.CorralLG,etal.JImmunol.1999;163:380-386.

3.LuL,etal.MicrovascularRes.2009;77:78-86.Rd方案：来那度胺激活骨髓瘤细胞中caspase级联反应

——地塞米松可协同增强这一作用MM细胞系时间(h)来那度胺Dex

联合治疗KARPAS-620243,8,9-3a,8a,9a483,8,93,83,8,9KMS-12-BM243,8,983483,83,83,8NCI-H92924---48-3,83a,8aLP-124---48--3aU266B1248--48--3a,9aJJN-324-3,8,93,8,948-3,8,93a,8a,9aRPMI-82262489848--3最小来那度胺敏感度最大a协同联合治疗。Len+Dex，来那度胺，地塞米松；MM，多发性骨髓瘤。GandhiAK,etal.CurrCancerDrugTargets.2010;10:155-167.二、Rd方案优化：

足剂量持续治疗*患者因PD以外的其他原因中断治疗1.SanMiguelJF,etal.ClinLymphomaMyelomaLeuk.2011;11:34-43.

2.OehrleinK,etal.Blood.2012;120:[abstract4069]0203050701040602550751000时间（月）20.5个月Len>12个月(n=45)Len<12个月和AE*

(n=22)p=0.00342.9个月回顾性单中心分析，67例RRMM患者2

p=0.05941008060402000102030405060时间（月）患者持续治疗(n=174)患者中断治疗*(n=38)MM-009/MM-010汇总数据的亚组分析150.9个月35.0个月持续瑞复美治疗可使患者获得更长OS生存比例（%）患者比例（%）PD，疾病进展。瑞复美治疗持续时间与起始剂量显著相关2009年7月至2010年9月间，UKTCS项目纳入患者进行前瞻性分析1286例既往≥2种治疗随后接受LEN治疗的RRMM患者数据可用中位年龄：69岁(23-91)<65岁：35%；≥65to<75岁：40%；≥75岁：25%较长治疗时间显著与以下方面相关：LEN较高起始剂量(P<0.0001)多变量分析显示，治疗≥24个周期与以下方面相关：LEN起始剂量25mg/天vs.10mg/天(OR=0.63;P=0.02)LEN：来那度胺；RRMM：复发/难治多发性骨髓瘤；TCS：持续治疗项目；NICE：英国国家卫生与临床优化研究所；PAF：处方授权书WilliamsCD,SimcockM,LodhiI,RobinsonSK,DaviesFE.Experiencewithlong-termlenalidomidetreatmentintheclinicalsetting:resultsfromtheUKRevlimid®TreatmentContinuationScheme™(TCS).Posterpresentedat:AnnualMeetingoftheAmericanSocietyofHematology.2012;December8-11;Atlanta,GA.11ADCC，抗体依赖性细胞毒性；Cmax，药峰浓度；EC50，半数效应浓度；IC50，半数抑制浓度；IL，白细胞介素；MM，多发性骨髓瘤；TNF，肿瘤坏死因子。来那度胺每日剂量(mg)72216991020040060080052550Cmax(ng/mL)521101000185MM患者MDS患者10血管生成IC50(490ng/mL)T细胞IL-2EC50(18ng/mL)MM细胞增殖IC50(200ng/mL)增强ADCC(50-500ng/mL)TNF-aIC50(124ng/mL)CelgeneCorporation:dataonfile.来那度胺在人体内的血浆浓度能发挥其肿瘤杀伤和免疫调节作用足剂量来那度胺治疗可发挥最大效力在12个疗程内，25mg均是主要剂量Du,etal.IMW2013P-213MM-021：中国患者可良好耐受25mg起始剂量不同来那度胺剂量治疗的患者比例（%）周期在APEX试验中，万珂®单药治疗复发MM患者，随着疗程的延长，获得最大M蛋白降低的患者比例不断增加22%的CR在第8个疗程时或之后获得RichardsonP.etal.ASH2005(Abstract2547)APEX:50%以上CR属于晚CR(即在万珂使用5个疗程或以上获得的)瑞复美提供快速缓解RRMMRDRADVVDoxDimopoulos/Weber1Knop2Richardson3Orlowski4中位起效时间（首次缓解时间）月2.111.41.4疗程数21221.WeberD,etal.Blood.2007;110:[abstract412].2.DimopoulosNEnglJMed2007;357:2123-32.

3.KnopS,etal.Blood.2009[Epubaheadofprint];DOI:10.1182/blood-2008-10-184135.

4、RichardsonPG,etal.NEnglJMed.2005;352:2487-98.5.OrlowskiRZ,etal.JClin

Oncol.2007;25:3892-901.Dox=多柔比星;nCR=接近完全缓解;RAD=来那度胺，多柔比星，地塞米松;RD=来那度胺，地塞米松;V=硼替佐米

瑞复美和硼替佐米的首次起效时间均为2个疗程MM-009/010：

93%的CR/VGPR可在瑞复美治疗1年内获得Harousseau

JL,etal.Hematologica2010;95:1738-1744.2.6（3）34.2（39）20.2（23）7.0（8）7.0（8）3.5（4）4.4（5）7.0（8）8.8（10）5.3（6）MM-009/010(既往治疗数：2)MM-009/010首次复发MM-021(既往治疗数：4)中位治疗时间（月）10138缓解持续时间（月)16NR10中位TTP（月）13178中位OS（月）384221MM-009/010/021:瑞复美中位治疗时间约1年

癌基会3+9援助项目保证患者足疗程治疗456781239援助期自费购药期11121.DimopoulosMA,etal.Leukemia.

2009;23(11):2147-52.2.StadtmauerEA,etal.EurJHaematol.2009;82:426-32.3.CelgeneDataonfile.10*指经过癌基会批准进入3+9援助项目的患者三、常见副作用及剂量的调整发生率≥5%的3/4级不良事件MM021REV/DEXN=199MM009/010REV/DEXN=353血液学毒性，n(%)

贫血52(26.1)38(10.8)

中性粒细胞减少50(25.1)125(35.4)

血小板减少29(14.6)46(13.0)非血液学毒性，n(%)肺炎26(13.1)32(9.1)深静脉血栓（DVT）1(0.5)33(8.2)*DimopoulosM,etal.Leukemia

2009;23:2147-2152

*MM021中所有受试者采用来那度胺联合低剂量地塞米松方案且依据方案均接受了抗血栓预防治疗

MM-021和MM-009/010:主要3/4级不良事件发生情况*CelgeneDataonfile.3/4级不良事件发生率随时间递减药物不良事件是可预期的绝大部分发生在治疗的前3个月内药物不良事件反应随着时间推移而递减San-MiguelJF,

etal.ClinLymphoma

Myeloma

Leuk.

2011;11(1):38-43.时间（月）中性粒细胞减少血小板减少血栓栓塞事件平均风险率（/100人月）036912151821242701233/4级中性粒细胞减少的剂量调整暂停来那度胺治疗，每周检查一次全血细胞计数中性粒细胞首次降至<0.5×109/L时恢复到≥0.5×109/L，但还观察到其他剂量依赖性血液学毒性时恢复到≥0.5×109/L，中性粒细胞减少为唯一观察到的毒性

可以按低一级剂量水平重新开始来那度胺每日一次的治疗按原起始剂量重新开始新一疗程的治疗此后每当降至<0.5×109/L时，暂停来那度胺治疗恢复到≥0.5×109/L，可以按下一个更低的剂量水平重新开始来那度胺每日一次的治疗每日一次的给药剂量不得低于5mg来那度胺胶囊说明书.批准日期2013年1月22日.MM-021研究中，当发生4级中性粒细胞减少时需要中断治疗和剂量调整（见下图），可供参考。若患者发生3级中性粒细胞减少时，同样可考虑参照下图的调整步骤3/4级血小板减少的管理方案暂停来那度胺治疗血小板计数首次降至<25×109/L时恢复到≥25×109/L在下一周期恢复治疗时，可按低一级剂量水平重新开始来那度胺治疗此后每当降至<25×109/L时，暂停来那度胺治疗暂停来那度胺治疗，直至血小板计数恢复到≥25×109/L恢复到≥25×109/L时，可以按下一个更低的剂量水平重新开始来那度胺每日一次治疗。每日一次的给药剂量不得低于5mg来那度胺胶囊说明书.批准日期2013年1月22日.MM-021研究中，当发生4级血小板减少时需要中断治疗和剂量调整（见左图），可供参考。若患者发生3级血小板减少时，同样可考虑参照左图的调整步骤根据患者肌酐清除率调整瑞复美®起始剂量

a根据Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率。来那度胺胶囊说明书.批准日期2013年1月22日.肾功能a来那度胺剂量肾功能正常至轻度肾功能不全

（肌酐清除率≥60mL/min）每28天周期第1-21天，口服25mg/日。中度肾功能不全（肌酐清除率≥30mL/min但<60mL/min）每28天周期第1-21天，口服10mg/日b。重度肾功能不全

（肌酐清除率<30mL/min，不需要透析）每28天周期，隔日（即1、3、5、7、9、11、13、15、17、19和21天）口服15mg/日，治疗3周。重度肾功能不全

（肌酐清除率<30mL/min，需要透析）终末期肾病（ESRD）每28天周期第1-21天，口服5mg/日。透析治疗当日，应透析结束后口服。四、Rd方案增强：三药联合探索RCD治疗RRMM：研究设计31例复发/难治性（6%/94%）多发性骨髓瘤（RRMM）患者*确定环磷酰胺与来那度胺和地塞米松联合治疗时的疗效和安全性来那度胺25mg，1-21天；地塞米松20mg，1-4，8-11天环磷酰胺MTD600mg，1，8天28天为一个周期*入组患者既往中位接受3线治疗，既往接受ASCT治疗患者为65%，沙利度胺为90%，硼替佐米为26%RCD：环磷酰胺，来那度胺，地塞米松；MTD：最大耐受剂量；ASCT：自体干细胞移植ScheySA,etal.BrJHaematol.

2010;150(3):326-33.PRVGPRCR≥PR患者比例（%）25例（81%）患者达到≥PR，估计的2年无进展生存率为56%，30个月时的总生存率为80%MTD组3-4级不良反应（AEs）包括血细胞减少（32%），中性粒细胞减少（10%），心律不齐（6%）和血小板减少（3%）ScheySA,etal.BrJHaematol.

2010;150(3):326-33.PR：部分缓解；VGPR：非常好的部分缓解；CR：完全缓解；MTD：最大耐受剂量RCD治疗RRMM：疗效与安全性32例复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者*评估CRP治疗RRMM的疗效和安全性来那度胺15/25mg，1-21天；环磷酰胺150/300mg/m2，1，8，15天泼尼松100mg，隔天28天为一个周期入组患者既往中位接受2种方案治疗，既往ASCT（单次治疗为91%，双次治疗为19%）治疗，沙利度胺为28%，硼替佐米为50%阿司匹林81mg/d预防深静脉血栓RCP：来那度胺，环磷酰胺，泼尼松3x3剂量递增ReeceDE,etal.ASH2010[Abstract3055].RCP治疗RRMM–研究设计所有剂量组客观缓解率（≥MR）为94%，1年OS为93%，PFS为78%3-4级血小板减少和中性粒细胞减少的发生率为7例（22%）和9例（29%）在剂量水平3，其他3-4级AEs为腹痛（n=1），菌血症（n=1），低血钾（n=1），疲劳（n=1），病态窦房结综合征（n=1），心肌淀粉样变性（n=1），憩室穿孔（n=1）和深静脉血栓（DVT）（n=2）最佳缓解剂量水平1剂量水平2剂量水平3环磷酰胺150mg，来那度胺15mg，泼尼松100

mg（N=3）环磷酰胺150mg，来那度胺25mg，泼尼松100

mg（N=3）环磷酰胺300mg，来那度胺25mg，泼尼松100

mg（N=32）CR，n104VGPR，n0114PR，n2211ReeceDE,etal.ASH2010[Abstract3055].CR：完全缓解；VGPR：非常好的部分缓解；PR：部分缓解；MR：微小缓解；OS：总生存率；PFS：无进展生存率RCP治疗RRMM–疗效与安全性RAD治疗RRMM–研究设计I期：确定来那度胺的MTDII期：评估RAD的安全性和有效性来那度胺25mg/天，第1-21天；阿霉素9mg/m2，IV，第1-4天；地塞米松40mg/天，第1-4，17-20天；28天为一个周期，共6个周期69例RRMM患者Knop,etal.Blood2009(113):4137-4143患者中位年龄65岁，53例(77%)的患者既往治疗次数≥2次：既往移植治疗（72%）、既往硼替佐米治疗(57%)和沙利度胺治疗（20%）37例有细胞遗传学信息的患者中，del(13q)41%,t(4:14)11%,del(17p)14%所有患者接受阿司匹林100mg/d或标准剂量LWMH预防性抗血栓治疗

RAD治疗RRMM–疗效与安全性疗效可评估患者（n=66）,%ORR73CR15VGPR45PR13中位随访时间：14.6个月

中位TTP：45周(约9个月)；1年OS率：88%

RAD治疗后，del(13q)和t(4:14)对ORR无显著不良影响(P=0.4和0.176)

最常见的3-4级AEs，中性粒细胞减少48%，血小板减少38%，贫血17%；仅有1例患者发生3级的血栓栓塞

4.5%的患者因不良事件导致治疗终止Knop,etal.Blood2009(113):4137-4143主要研究终点：缓解率(IMWG)次要研究终点：PFS，OS，毒性维持治疗：来那度胺10mg，第1-21天，28天为一个周期 MTD：硼替佐米1.6mg/m2，每周一次，共三周

来那度胺20mg，第1-21天

地塞米松20mg，第1-2，8-9，15-16，28天为一周期，共8个周期

症状性MMISS分期1-3，年龄18-80岁，初始治疗后首次复发。

RVD治疗RRMM–研究设计Sonneveld2012 中位TTR:1.1个周期中位随访:14个月ORR(2期):92%18个月PFS:52%18个月OS:76%¾级神经病变：19%缓解，n(%)2期(N=42)CR/nCR30%≥VGPR64%≥PR92%Sonneveld2012

RVD治疗RRMM–疗效与安全性瑞复美为基础的方案治疗RRMM疗效DimopoulosM,etal.NEnglJMed.2007;357:2123-32.;ScheySA,etal.BrJHaematol.

2010;150(3):326-33;ReeceDE,etal.ASH2010[Abstract3055];Sonneveld2012;

Knop,etal.Blood2009(113):4137-4143方案临床试验

例数ORR,%CRornCR,%TTP