儿童气道过敏性疾病的变应原特异性免疫治疗

儿童气道过敏性疾病变应原特异性免疫治疗内容提要一、概述二、免疫机制和治疗途径三、适应症和禁忌症四、治疗方案和疗程五、不良反应六、疗效评价和预后七、综合管理八、发展Today’sAllergiesRequire

NewTreatmentStrategiesPollutionSensitisation

ResponsivenessAllergenicityIndoorlifestyle/NovelAllergensPerennialexposurePolysensitisationNeuroimmunologicalfactorsSensitisationManifestationSeveresymptomsPersistentsymptomsNeedfornewtreatmentstrategies气道过敏性疾病需要新的治疗策略污染

致敏

反应性

变应原性户内生活方式/新变应原常年暴露多种致敏神经免疫元素

致敏

表现严重症状持续症状需要新的治疗策略变应原特异性免疫治疗-定义(AllergenspecificImmunotherapy,AIT)

对于某些变态反应疾病，确定患者致敏变应原后，用逐渐增加剂量的变应原提取液长时间给予暴露，提高患者对致敏变应原的耐受能力，使患者再次接触致敏变应原后，症状减轻甚至不出现症状。过敏原特异性免疫治疗患者反复接触变应原提取物剂量逐渐增加，患者逐渐适应免疫耐受降低过敏性鼻炎/哮喘症状评分减少症状控制药物的剂量提高患者生活质量药物治疗特异性免疫治疗起效时间快（几分钟–几小时）慢（通常几星期后）对症状的改善+/++++/+++主要给药方式片剂（口服）

，局部喷雾皮下注射，舌下滴剂或片剂,长期疗效-+改变疾病进程-+药物治疗和特异性免疫治疗的不同百年历史ImmunolAllergyClinNorthAm.2016Feb;36(1):1-12.脱敏治疗发展历史1911英国医师Noon和Freeman在伦敦用皮下注射花粉浸出液的方法治疗季节性变应性鼻炎（枯草热），开创了变应性鼻炎特异性免疫治疗的新纪元1973--1984北美检测到了皮下注射脱敏治疗发生了24例全身性的致死不良反应。每280万次注射就会发生1例致死反应。1986第一个SLIT治疗的随机对照研究发表，标志着舌下含服特异性免疫治疗(SLIT)的开端1998WHO指出：免疫治疗是唯一可能影响变应性疾病自然病程的治疗措施，可以预防变应性鼻炎患者发生哮喘；推荐舌下脱敏可替代传统皮下注射脱敏治疗发展历史脱敏治疗定位的转变1998WHO意见书指出，ASIT适用于药物治疗无效或不能耐受时。2001ARIA指南建议，ASIT可作为避免变应原的一种补充措施，最好用于疾病的早期，以减少发生副作用的危险和预防进一步发展为严重疾病。2006EAACI标准指出，ASIT是一种改变疾病发展过程的对因疗法，应该尽早使用，以防止受累器官的黏膜发生不可逆损伤。2013WAOSLITPositionPaper指出在呼吸道变应性疾病的治疗策略中，SLIT应作为初始、早期的治疗手段应用于临床，不以药物治疗失败为前提。发展历史免疫治疗疗程3～5年，可改善哮喘症状、减少缓解药物应用需求、降低吸入糖皮质激素的每日需用剂量、减少急性哮喘发作在疾病过程的早期开始治疗可能改变其长期病程，预防新增致敏变应原2016年，儿童支气管哮喘诊断与防治指南：免疫治疗是目前可能改变过敏性疾病自然进程的唯一治疗方法。AIT纳入到2017更新的哮喘防治指南!

GINAUpdate2017©GlobalInitiativeforAsthmaGINA2017,Box3-5(1/8)SymptomsExacerbationsSide-effectsPatientsatisfactionLungfunctionOther

controller

optionsRELIEVERREMEMBER

TO...• Provideguidedself-managementeducation(self-monitoring+writtenactionplan+regularreview)• Treatmodifiableriskfactorsandcomorbidities,e.g.smoking,obesity,anxiety• Adviseaboutnon-pharmacologicaltherapiesandstrategies,e.g.physicalactivity,weightloss,avoidanceofsensitizerswhereappropriate• Considersteppingupif…uncontrolledsymptoms,exacerbationsorrisks,butcheckdiagnosis,inhaler

techniqueandadherencefirst• ConsideraddingSLITinadultHDM-sensitivepatientswithallergicrhinitiswhohaveexacerbationsdespiteICStreatment,providedFEV1is>70%predicted• Considersteppingdownif…symptomscontrolledfor3months+lowriskforexacerbations.

CeasingICSisnotadvised.STEP1STEP2STEP3STEP4STEP5LowdoseICSConsiderlowdoseICSLeukotrienereceptorantagonists(LTRA)Lowdosetheophylline*Med/highdoseICSLowdoseICS+LTRA(or+theoph*)As-neededshort-actingbeta2-agonist(SABA)As-neededSABAor

lowdoseICS/formoterol#Lowdose

ICS/LABA**Med/high

ICS/LABADiagnosisSymptomcontrol&riskfactors

(includinglungfunction)Inhalertechnique&adherencePatientpreferenceAsthmamedicationsNon-pharmacologicalstrategiesTreatmodifiableriskfactorsPREFERRED

CONTROLLER

CHOICEAddtiotropium*

HighdoseICS

+LTRA

(or+theoph*)Addlowdose

OCSReferforadd-ontreatmente.g.tiotropium,*

anti-IgE,

anti-IL5*SLITTABLET

addedasanoption今年7月更新的GINA指南2017，第一次推荐了特异性治疗。该推荐正是基于舌下螨含片的上市临床数据而得出。临床诊断明确的AR患者即可以采用脱敏治疗，而不需要以药物治疗无效为前提条件。舌下免疫治疗操作相对简便、安全性和耐受性良好，可以通过医生的指导由患者（监护人）在家中自行使用变应原疫苗，更适合于低龄患儿。最新的《变应性鼻炎诊断和治疗指南》(2015)：脱敏治疗提升为变应性鼻炎的一线治疗方法。诊断为变应性鼻炎进行哮喘相关检查，特别是对重度和/或持续性鼻炎患者症状间歇变应性鼻炎的治疗流程轻度无优先顺序口服H1抗组胺药或鼻用H1抗组胺药和/或减充血剂或LTRA中至重度轻度无优先顺序口服H1抗组胺药或鼻用H1抗组胺药和/或减充血剂或鼻用CS或LTRA（或色甘酸类）如治疗失败：治疗升级如症状改善：继续治疗1个月

中至重度

按优先顺序鼻用CSH1抗组胺药或LTRA避免接触变应原和刺激因素可能有益症状持续考虑特异性免疫治疗儿童变应性鼻炎国际会议儿童变应性鼻炎管理治疗原则1.避免接触变应原或污染源2.特异性免疫疗法3.药物治疗药物类型1.抗组胺药2.色酮3.类固醇给药方式1.局部2.口服3.皮下指南肯定AIT在过敏性疾病治疗的地位国际指南国内指南特异性免疫治疗是唯一可预防过敏性疾病进展的治疗方法2006

EAACISIT是一种可以改变疾病的治疗方法2008

ARIASIT改变变应性疾病的长期自然病程2013WAO白皮书SIT可改变过敏性疾病的自然病程2015变应性鼻炎诊断和治疗指南SIT为AR的一线治疗方案，临床推荐使用。2015过敏性鼻炎皮下免疫治疗专家共识早期进行SIT对儿童过敏性鼻炎尤为重要2016儿童支气管哮喘诊断与防治指南SIT是目前可能改变过敏性疾病自然进程的唯一治疗方法1998WHO意见书SIT是唯一可改变过敏性疾病自然进程的对因治疗最新过敏症免疫治疗国际共识I&IIJournalofAllergyandClinicalImmunology

2015

IF:11.47脱敏治疗是唯一可能影响过敏进程的治疗措施（对因治疗）脱敏治疗对过敏性鼻炎和哮喘的治疗作用已毫无争议从健康经济学角度来看，脱敏治疗可减少日常损失、降低药物花费以及节约成本亟待通过协调和宣传就规范化脱敏治疗达成国际共识AIT（特异性免疫治疗）：

更好的控制过敏症状，预防疾病进展回归分析显示AIT与哮喘发生危险比为0.6（P=0.003）其中，SCIT降低哮喘发生危险比至0.57（P=0.005）JAllergyClinImmunol2011;128(4):791-799.e6.Schmitt,J.etal,JACI2015.大型回顾性队列研究：过敏性鼻炎SIT显著降低哮喘发生风险2孟鲁司特（525vs530）孟鲁司特SCIT（474vs348）孟鲁司特（1584vs1677）莫米松（783vs716）SCIT（349vs236）Meta分析：SIT较药物更好的控制过敏症状1TSS，总状评分；TNSS，总鼻部症状评分；RCI，相对临床影响儿童AIT获益2010年

ARIA指南(修订版)明确指出2：Wallaceetal.JALLERGYCLINIMMUNOL.2008;122(2):S1-S84.JanL.Bro_zeketal;JAllergyClinImmunol;2010;126:466-76.中国耳鼻咽喉头颈外科.2015;22(8):379-404.2015年过敏性鼻炎皮下免疫治疗专家共识32008年AAAAI和ACAAAI过敏性鼻炎诊断与治疗指南1特异性免疫治疗可以预防新过敏原致敏进展和降低过敏性鼻炎患者进展为哮喘的风险。过敏性鼻炎进行特异性免疫疗法可以阻止儿童或成人患者进展为哮喘风险。皮下特异性免疫治疗(SCIT)对儿童患者可以阻止过敏性鼻炎发展为哮喘，并避免不良反应，节约成本。内容提要一、概述二、免疫机制和治疗途径三、适应症和禁忌症四、治疗方案和疗程五、不良反应六、疗效评价和预后七、综合管理目前研究证实的AIT免疫应答机制JAllergyClinImmunol2007;119:881-91.胡亚琼.国际儿科学杂志.2011;38(3):238-244.Th1/Th2细胞的平衡调节通过多次少剂量给予变应原，调节患者Th1/Th2型淋巴细胞之间的平衡，减少IgE生成及其与肥大细胞的结合，阻断变应原诱导的变态反应的发生。“封闭抗体”与“抗体竞争”理论诱导机体产生特异性IgG类循环抗体，sIgG与IgE竞争过敏原，阻断再次进入体内的变应原与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面相应的IgE结合，抑制免疫效应细胞的活化和炎症介质的释放，从而阻断I型变态反应。此外，还有如下SIT免疫应答机制研究热点：CD4+调节性T(Treg)细胞亚群Th细胞家族的新成员一Th17突状细胞(DC)的免疫调节肥大细胞亚型与脱颗粒信号自身放大机制假说趋化因子的免疫调节Toll样受体(TLR)蛋白酶活化受体(PAR)AIT治疗引起的免疫细胞及分子的变化JAllergyClinImmunol2016;137:358-68.JAllergyClinImmunol,2014:133:621-31早期：肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱敏（-）组胺释放（-）皮肤反应性（-），个体耐受性（+）中期：Treg（+）Breg（+）变应原特异性T细胞反应（-）Th1/Th2失衡调节后期：炎症组织中肥大细胞、嗜酸性粒细胞数量及其介质释放能力（-）AIT的免疫学机制AIT早初期，会出现IgE一过性增高，与变应原自然暴露有关在AIT进行的数月或数年中，IgE抗体水平呈现逐渐下降趋势因此，不推荐将IgE浓度变化作为AIT疗效评判指标“However,thechangesinIgElevelscannotaccountforthediminishedresponsivenesstospecificallergencausedbyAITbecausethedecreaseinserumIgElevelsislate,relativelysmall,andpoorlycorrelatedwithclinicalimprovementafterAIT.”抑制IgE合成>促进封闭抗体IgG4合成(IgG4/IgE)JAllergyClinImmunol,2014:133:621-31AIT中的抗体水平变化仍需进一步明确SIT免疫应答机制EAACI（欧洲过敏及免疫学会）的总结报告“进一步明确SIT免疫应答机制十分必要，这将改进疾病本身和治疗方案；只有这样，SIT才有可能从“慢病管理”的治疗模式转变为对过敏疾病的预防治疗。——anEAACIpositionpaper,incollaborationwithEFAClinTranslAllergy.2012Nov2;2(1):21.doi:10.1186/2045-7022-2-21.屋尘螨变应原SQ®治疗产生特异性IgG4肖晓雄等.J中华临床免疫和变态反应杂志2009;3:34-38安脱达SQ®治疗产生特异性IgG4LaiXetal.JInternationalArchivesofAllergy&Immunology,2012,160(1):37-46.安脱达SQ®治疗第10周后IgG4开始上升，并持续上升至第2年，在第3年保持高水平。Whatisnew?Firstdataonasthmapreventionbasedoninsurancedata预防哮喘的第一个医保数据研究：基于保险的数据SchmittJetal:Allergyimmunotherapyforallergicrhinitiseffectivelypreventsasthma:Resultsfromalargeretrospectivecohortstudy.JALLERGYCLINIMMUNOL/10.1016/j.jaci.2015.07.038

DrivenbyAlutard基于屋尘螨变应原SQ®的数据安脱达SQ®治疗IL-13的变化肺功能改善急诊访视的次数减少IL-4和IL-13水平降低ChenZGetal.J中华医学杂志(英文版),2009,122(10):1157-1161.安脱达SQ®治疗IL-10和Treg的变化

上调Treg细胞分泌IL-10WangWetal.J中华医学杂志(英文版),2010,123(15):2099-2104.皮下特异性免疫治疗subcutaneousimmunotherapy(SCIT)舌下特异性免疫治疗

：sublingualimmunotherapy(SLIT)AIT主要临床应用途径

–皮下与舌下内容提要一、概述二、途径和免疫机制三、适应症和禁忌症四、治疗方案和疗程五、不良反应六、疗效评价和预后七、综合管理适应症AIT适用于症状持续、采取变应原避免措施和控制药物治疗不能完全消除症状的轻、中度哮喘或哮喘合并变应性鼻炎患儿临床诊断明确的AR患者、不需要以药物治疗无效为前提条件主要由尘螨过敏导致的中-重度持续性AR和/或轻中度哮喘，合并其他变应原数量少（1-2个），最好是单一尘螨过敏的患者起始年龄皮下免疫治疗通常在5岁以上患者中进行，舌下免疫治疗适用于3岁以上人群伴有严重的或未控制的哮喘（FEV1<70%预计值）以及不可逆的呼吸道阻塞性疾病—绝对禁忌症正在使用β受体阻滞剂或血管紧张素转化酶（ACE）阻滞剂进行治疗。严重的心血管疾病严重的免疫性疾病。包括自身免疫性疾病和免疫缺陷性疾病。严重的心理障碍或患者无法理解治疗的风险性和局限性恶性肿瘤几种特殊情况：季节性AR（花粉症）患者在花粉播散期禁止开始免疫治疗。皮下免疫治疗单次注射前有急性感染、发热或接种其他疫苗等情况应暂停注射禁忌证内容提要一、概述二、途径和免疫机制三、适应症和禁忌症四、治疗方案和疗程五、不良反应六、疗效评价和预后七、综合管理起始治疗阶段（1~15周）变应原剂量：20100000SQ-U维持治疗阶段（17~51周）变应原剂量：100000SQ-U维持如果以螨变应原注射液，则根据相应操作说明皮下特异性免疫治疗（SCIT）（标准化户尘螨变应原提取液）舌下特异性免疫治疗（SLIT）（舌下含服粉尘螨滴剂）剂量递增期（1~3周）每日舌下含服滴数：1、2、3、4、6、8、10滴剂量维持期（4~51周）每日舌下含服滴数：4号浓度3滴或者5号浓度2滴（依据年龄）治疗方案和疗程常规方案-

SCIT1级的最低剂量开始，初始治疗最快需要4个月注射方法无菌条件上臂伸侧肘上一手宽处缓慢皮下深部注射注射后压迫注射部位5分钟下次换臂注射注射前回抽，避免血管内注射（有呼吸困难危险！）41初始治疗注意事项开始治疗的时机选择：尽可能在症状轻微时开始注射间隔时间：剂量递增期间注射间隔不得少于7天，不得超过14天中断治疗的处理：距离上次注射2周以上（最多4周）

治疗应继续，作为安全性预防措施，剂量最高为上次给药剂量的50％

。4周以上

从最低浓度（1级或0级）的最低剂量重新开始初始治疗。42维持治疗注意事项维持期的注射剂量：即个体最大耐受剂量注射间隔时间：初始治疗结束后可逐渐延长到4-6周中断治疗的处理：≤2周：上次剂量的50％继续治疗>2周：上次剂量的5％继续治疗>1年：重新开始初始治疗43注射前注意事项详细询问患者近期健康状况，然后由研究者处方螨变应原制剂的浓度和剂量。PEF必须≥预计值的80%才能进行注射，否则需要延迟注射至PEF≥预计值的80%，每次注射前PEF检测值需记录于注射记录表中。44注射后注意事项注射后，至少要监护病人30分钟，并检测PEF（需大于或等于预计值的80%），随后由研究者作出评价。

休克病人必须由医生监护24小时注射当天，病人应避免体力活动（饮酒、桑拿浴、热水淋浴等）注射后偶见疲乏，开车、从事机器操作或悬空作业的病人尤其需要注意粉尘螨SLIT治疗剂量治疗时间瓶号总蛋白浓度(µg/ml)每日舌下含服滴数每日含服粉尘螨总蛋白含量剂量递增期第1周11第1-7天按1、2、3、4、6、8、10滴逐天增加第1-7天按0.048μg、0.096μg、0.144μg、0.192μg、0.288μg、0.384μg、0.480μg递增第2周210第8-14天按1、2、3、4、6、8、10滴逐天增加第8-14天按0.48μg、0.96μg、1.44μg、1.92μg、2.88μg、3.84μg、4.80μg递增第3周3100第15-21天按1、2、3、4、6、8、10滴逐天增加第15-21天按4.8μg、9.6μg、14.4μg、19.2μg、28.8μg、38.4μg、48.0μg递增剂量维持期第4~52周4333每日舌下含服3滴每日47.952μg内容提要一、概述二、途径和免疫机制三、适应症和禁忌症四、治疗方案和疗程五、不良反应六、疗效评价和预后七、综合管理不良反应AIT的不良反应包括局部不良反应和全身不良反应。SCIT的局部反应主要为变应原疫苗注射部位瘙痒、红肿、硬结甚至坏死等。SLIT的局部不良反应主要为舌下瘙痒、红肿等，另可因变应原疫苗吞咽后发生腹痛、腹泻等胃肠道反应；局部不良反应一般24h自行消退，不影响治疗。全身不良反应一般可分为5级：中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2016,51(1):6-24.SCIT局部反应(localreaction,LR):0.062%严重反应

(severereaction,SR):0.078%SLIT较SCIT安全LR

0.7–92%SR0.056%OITPeanut:SR:42%GI:49%ArasiSetal.ExpertRevClinImmunol.2016;12(1):49-56.

KartalOetal.ImmunpharmacolImmunotoxicol.2015Jun;37(3):280-6.VirkudYVetal.JAllergyClinImmunol.2016Sep5不良反应多中心、开放性、单臂、观察性研究；全国9家中心医院共272例过敏性鼻炎和/或过敏性哮喘患者；患者年龄4-55岁，平均(24.3±14.10)岁评价SLIT治疗中国过敏性鼻炎和/或过敏性哮喘患者1年的有效性和安全性。发生严重不良反应的风险极低与SIT相关的不良反应发生率（%）LiX,WangX,LinX,etal.Semi-depothouse-dustmiteallergenextractforChinesewithallergicrhinitisandasthma.AmJRhinolAllergy2016;30(3):201-AIT治疗中不同年龄组AE发生率

所有患者（n=272）5-14岁（n=94）＞14岁（n=177）

例数百分率%例数百分率%例数百分率%至少发生1次不良事件6523.91920.24525.4与研究药物相关的不良事件4616.91010.63519.8导致降低治疗剂量的不良事件238.555.31810.2导致暂停用药的不良事件31.133.200导致停止药物治疗的不良事件41.522.121.1导致退出研究的不良事件41.522.121.1重度且与研究药物相关的不良事件00.00000严重不良事件20.711.110.6与试验药物相关的严重不良反应00.00000导致死亡的不良事件00.00000LiX,WangX,LinX,etal.Semi-depothouse-dustmiteallergenextractforChinesewithallergicrhinitisandasthma.AmJRhinolAllergy2016;30(3):201-WAO指南关于SCIT全身不良反应的分级CoxL,etal.Speakingthesamelanguage:TheWorldAllergyOrganizationSubcutaneousImmunotherapySystemicReactionGradingSystem.JAllergyClinImmunol2010;125:569-74局部不良反应的处理

轻度局部不良反应不用处理，患者多自行缓解强烈局部反应处理1︰在变应原注射部位近心端扎止血带。在注射部位周围皮下注射0.1-0.2ml肾上腺素（1:1000）局部涂擦糖皮质激素乳剂口服抗组胺药物必要时肌肉或者静脉注射抗组胺药物中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2016,51(1):6-24.轻度，中度全身反应：

在变应原注射部位近心端扎止血带；采用0.1-0.2ml肾上腺素（1:1000）在变应原注射部位周围封闭注射，必要时多次注射，每15分钟注射；局部涂擦糖皮质激素乳剂；建立静脉通道；肌肉注射抗组胺药物，如苯海拉明40mg；使用速效ß2受体激动剂；必要时静脉可以给予氨茶碱；静脉注射水溶性糖皮质激素；血压和脉搏连续监测。

重度全身反应：

立即以0.3-0.5ml肾上腺素（1:1000）

深部肌肉注射（首选大腿中部前外侧）；

建立静脉通道；

水溶性糖皮质激素静脉输注

（如甲泼尼龙40mg，必要时重复使用）；

肌肉或者静脉注射抗组胺药，如苯海拉明40mg；

持续监测血压和脉搏；

必要时使用速效ß2受体激动剂；

必要时静脉使用氨茶碱；

吸氧；

其他对症治疗

中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2016,51(1):6-24.全身不良反应处理

Internationalconsensuson(ICON)anaphylaxis.WorldAllergyOrganJ.2014May30;7(1):9.多个指南的共同推荐脱离过敏原

药物治疗首选肾上腺素肌肉注射

糖皮质激素和抗组胺药是二线治疗药物

有休克者需行液体复苏

难治性严重全身过敏反应的药物选择包括持续静脉输入肾上腺素、使用胰高糖素

严密监护、观察内容提要一、概述二、途径和免疫机制三、适应症和禁忌症四、治疗方案和疗程五、不良反应六、疗效评价和预后七、综合管理AIT的疗效评价，应在使用标准化变应原疫苗且连续治疗2年后进行包括主观评价和客观评估主观评估：症状评分、用药评分、生活质量评分、哮喘控制评分

临床推荐症状-用药联合评分法客