三种青蒿素及衍生物的生物利用率比较

浅谈青蒿素及衍生物疗效——by73stolencountry一、青蒿素及衍生物性质►主要讨论以下三种青蒿素及衍生物，其他因为主要用于治疗疟疾，其他疾病应用较

少，不做讨论。►青蒿素(arteminsin)双氢青蒿素()青蒿琥酯(artesunate)►水溶性：青蒿琥酯>双氢青蒿素>青蒿素

吸收速度：青蒿琥酯>双氢青蒿素>青蒿素

细胞膜通过性：青蒿琥酯>双氢青蒿素>青蒿素三种青蒿素及衍生物的生物利用率比较►1.双氢青蒿素(DHA)是所有青蒿素及衍生物的代谢产物。►2.青蒿素口服的生物利用率为12%左右。也就是100mg青蒿素只有10%转化为DHA.►3.如果直接口服DHA,生物利用率在45%左右。蒿甲醚、蒿乙醚等其他衍生物的生物利用率在正常人体内与口服DHA类似。►4.青蒿琥酯（ART)口服在正常人体内生物利用率为80%左右。►根据口服生物利用率比较，青蒿琥酯=2*双氢青蒿素=7*青蒿素。青蒿素衍生物中，只有青蒿琥酯能制作为注射剂。注射剂的生物利用率高于口服，为90%左右。重大

疾病如新冠危重病例、癌症转移病例等危机生物的急症，琥酯注射最佳。下文主要

讨论青蒿琥酯的治疗效果。如果要用其他衍生物，请根据生物利用率自行计算。如

100mg青蒿琥酯大约等于200mg双氢青蒿素或800mg青蒿素的DHA血药累计量

(AUC面积）。青蒿琥酯（ART)的药代动力学►在抗菌药物和化疗杂志发表的《柬埔寨西部单纯性恶性疟原虫疟疾患者口服青蒿琥单药的药代动力学和药效学》一文中，按照2mg/kg、4mg/kg、6mg/kg口服青蒿

琥酯后，青蒿琥酯在1h内全部转化为双氢青蒿素，双氢青蒿素根据给药剂量不同，达到峰值浓度(T)在1.26-1.44h之间，半衰期（T1/2）在0.84h-1.13h左右，双氢青蒿素

在2h-3h（）左右代谢完毕。►在癌症化疗和药理学杂志发表的题为《晚期实体瘤恶性肿瘤患者静脉注射青蒿琥酯的I期研究》一文中，按照8mg/kg、12mg/kg、18mg/kg、25mg/kg静脉注射青

蒿琥酯后，青蒿琥酯在20分钟内全部转化为双氢青蒿素，双氢青蒿素根据给药剂量不同，达到峰值浓度(T)时间在5min-25min之间，半衰期（T1/2）在0.5h-5h之间，双

氢青蒿素在3h-6h左右（）代谢完毕，青蒿琥酯最大耐受剂量（MTD）为18mg/kg。二、青蒿琥酯和其他衍生物对SARS-COV-2的活性比较►1.在《科学报告杂志》发表的一篇题为“基于青蒿素疗法的体外实验效果研究”一文中，体外实验青蒿

素针对细胞、人体肝癌Huh7.5细胞和人

体肺癌A549-hACE2细胞新冠病毒体外抑制实验

中，青蒿素抗病毒效果无明显区别。青蒿素及衍生

物中，青蒿琥酯（artesunate）半对数效应浓度（EC）最低，效果可能最好。其他依次为蒿甲醚50（artemether）、青蒿提取物（A.annuaextracts）、

青蒿素（artemisinin）。青蒿琥酯在A549-hACE2细

胞中清除新冠病毒的时间延长实验中，在2～6小时

注射青蒿琥酯浓度为14µg/mL的细胞内病毒抑制

率达80%以上。文中还提到青蒿琥酯注射剂2剂次

按照2.4mg/kg给药，最高血浆浓度可以达到19.4-29.7µg/mL，2倍于半对数效应浓度。动物实

验中，青蒿琥酯在器官中浓度要高于血浆中浓度数

倍。►而在《国际传染病学期刊》发表的“非洲的抗疟青蒿素联合疗法

(ACT)和新冠病毒：甲氟喹-青蒿

琥酯对复制的体外

抑制实验结果”[2]一文中，在E6cells感染新冠病毒的体外实

验中，甲氟喹-青蒿琥酯（Mefloquine-artesunate）在最大

血药浓度有（72.1±18.3%）的病毒

抑制率，其他如青蒿琥酯-阿莫地

喹（artesunate-amodiaquine）、蒿

甲醚-芴芴醇（artemether-lumefantrine）、青蒿

琥酯-吡咯烷（artesunate-pyronaridine）、双氢

青蒿素-哌喹（dihydroartemisinin-piperaquine

）在最大血药浓度病毒抑制率均

在27.1%-34.1%之间。文中还提

到这些药物在人体肺中浓度要高

于血浆中的10～160倍。►在《国际抗微生物因子杂志》发表的题为“青蒿哌唑片治疗新冠感染者的安全性和有

效性：一项开放式、非随机、对照组的临床实验”[3]文章中，病例组第一天口服2片青蒿哌唑片（含青蒿素62.5mg和磷酸哌唑375mg），其余6天每日口服1片。对照组

首日口服硫酸羟氯喹800mg和盐酸阿比朵尔600mg。其余6天口服硫酸羟氯喹

400mg和盐酸阿比朵尔600mg。结果显示，报告对轻中度新冠患者，青蒿哌唑片

治疗相对对照组，RNA转阴时间缩短，转阴比例升高，治疗后总体发病风险下降了

31%。►1.细胞凋亡(Apoptosis)►细胞凋亡细胞凋亡是一种不会引起炎症反应的程序性细胞死亡。许多研究表明，ART可以通过激活线

粒体依赖性途径诱导细胞凋亡，特别是通过介导caspase-3和-9的激活以及线粒体膜透化后细胞色素c

释放到细胞质中。此外，ART可通过抑制MEK/ERK调节抗凋亡蛋白（如Bcl-2）以及促凋亡蛋白（如Bid

和Bak），诱导HL-60人急性早幼粒细胞白血病细胞和KG1a急性髓性白血病细胞死亡。和PI3K/Akt通

路。ART还被证明可通过microRNA(miR)-142/sirtuin1通路诱导T辅助1细胞分化并促进卵巢癌细

胞凋亡。►2.自噬(Autophagy)►自噬是一种保守的自降解系统，对于在压力条件下维持细胞稳态至关重要，并且已被证明在与自噬相关

蛋白(LC3B)家族相关的癌症中发挥重要作用。ART可诱导自噬并增加子宫体子宫内膜癌(UCEC)细胞

中CD155的水平。此外，它还通过上调共刺激物CD226和下调共抑制剂TIGIT来调节CD155与其在

NK92自然杀伤细胞系上的受体之间的相互作用，从而增强这些细胞的细胞毒性。因此，ART对UCEC细

胞具有双重抗癌作用。ART还通过上调ROS产生和激活人膀胱癌细胞中的AMP活化蛋白激酶

/mTOR/ULK1通路来诱导自噬。►3.活性氧(ROS)►活性氧ROS在细胞代谢中具有双重作用。它们的产生在正常细胞稳态期间受损，而过度产生会导致氧化

应激(OS)，这一过程会导致细胞结构受损。一项研究表明，较高水平的ROS对癌症的发生、进展、血管

生成和转移很重要。已发现ROS的失调通过激活各种致癌信号通路，如MAPK、PI3K/AKT/mTOR和NF-

κB、DNA损伤、免疫逃逸、转移、血管生成来促进肿瘤发生和端粒伸长。ROS的产生已被证明在各种肿

瘤细胞系中ART诱导的细胞凋亡中发挥重要作用，包括胶质母细胞瘤、淋巴瘤、乳腺癌细胞。Yao等

人提出ART可以增加肝细胞癌(HCC)细胞系Huh7和Hep3B中的ROS水平。此外，发现索拉非尼和

ART治疗的组合在HCC细胞中协同产生抗增殖作用并诱导细胞凋亡。►4.抑制血管生成(Inhibitionofangiogenesis)►血管为肿瘤的生长提供氧气和营养供应，从长远来看，这也促进了恶性肿瘤细胞的增殖、迁移和随后的

侵袭。血管生成是一个动态且复杂的过程，受多种机制的调控。抑制血管生成已成为胰腺癌、乳腺癌和

卵巢癌的治疗策略。Chen等证明ART可以下调RPMI8226骨髓瘤细胞中VEGF和angiopoietin-1的

表达，降低ERK1的活化，抑制血管生成。他们的研究表明，ART具有潜在的抗骨髓瘤作用，这是通过抑

制血管生成介导的。►5.细胞周期停滞(Cellcyclearrest)►异常细胞分裂是癌细胞的特征之一。ART抑制膀胱癌细胞（RT4、RT112、T24和TCCSup）的增殖，这与G0/G1期细胞周期停滞和细胞周期调节蛋白[cyclinD1和CDK4（进入G1期所需）的下调有关);CDK1

和细胞周期蛋白A/B（在S期晚期和M期早期必不可少）。ART可以阻断细胞周期进程并导致细胞周期

激活蛋白细胞周期蛋白A、细胞周期蛋白B和CDK1的水平显着降低，从而引起G0/G1期停滞并抑制肾

细胞癌中细胞的生长。在乳腺癌细胞（MCF-7和MDA-MB-231）中，ART可以通过上调促进自噬的

beclin-1表达来阻断G2/M进展。在胶质母细胞瘤细胞（A172、U251和U87）中，ART还通过下调细胞周

期相关蛋白CDK2的表达水平，增加G0/G1期细胞比例，降低S期细胞比例，抑制增殖、CDK4、细胞周期蛋

白D1和细胞周期蛋白B1。►6.铁死亡(Ferroptosis)►铁死亡是最近发现的一种受调节的细胞死亡形式，其特征是铁过载、脂质ROS积累和脂质过氧化(55)。有证据表明，铁死亡与癌症的发生、发展和抑制密切相关。Zhang等(26)证明ART可以上调转铁蛋白

受体（铁死亡的正调节因子）的mRNA水平，从而诱导A549非小细胞肺癌(NSCLC)细胞的细胞凋亡和铁

死亡。Li等人表明，ART增强了低剂量索拉非尼（一种治疗胃肠道肿瘤的新型多靶向口服药物）对

Huh7、SNU-449和SNU-182HCC细胞系的体外和针对BALB/c裸鼠Huh7细胞异种移植模型。此外

，ART诱导的溶酶体激活与索拉非尼的促氧化作用协同，依次促进溶酶体组织蛋白酶B/L激活、铁蛋白

降解、脂质过氧化和铁死亡。根据已搜集到的文献，青蒿琥酯对白血病（Leukemia）、肺癌（Lungcancer）、肝癌

（Livercancer）、神经系统肿瘤（Nervoussystemtumors）、甲状腺癌（Thyroid

carcinoma）、乳腺癌（Breastcancer）、卵巢癌（Ovariancancer）、食道癌（

Esophagealcancer）、胃癌（Gastriccancer）、结直肠癌(colitis-associatedcolorectal

cancer)、其他肿瘤（胆管癌、肾癌、黑色素瘤、前列腺癌）等都有显著疗效。）►）►趋

1

酶肌

酶酶γκB。

调样1和

酶1调酶和2和和。►（）►和和、

和3酶21和和胞为致。►关节病和痛风（Arthrosisandgout）►青蒿琥酯的治疗作用包括减少胶原蛋白含量和降低成纤维细胞活力和增殖，同时增加细胞凋亡。相关的ERK和PI3K/AKT/mTOR和AMPK/mTOR信号也被青蒿琥

酯抑制。青蒿素减少了食物和脚踝肿胀，并抑制了NLRP-3炎症小体的激活。这与

IL-1β和半胱天冬酶1的减少有关（表1）。由于上文讨论的其他风湿性疾病有许多

令人鼓舞的结果，因此应鼓励对青蒿素在痛风中的治疗潜力进行更多研究。►2.肺部疾病（LUNGDISEASES）►哮喘(Asthma)►青蒿素类药物使各种细胞因子（TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-8、IL-10、IL-13、MCP-1）和增殖（细胞周期蛋白D1）的水平下降。嗜酸性白细胞的凋亡增强，fas细胞表面死

亡受体(FAS)增加，BCL-2表达降低。此外，与炎症相关的氧化应激标志物也下降

（例如，8-异前列烷、8-OhdG、3-硝基酪氨酸、过氧化氢酶、NADPH氧化酶

(NOX-2)、超氧化物歧化酶(SOD)、诱导型一氧化氮合酶[iNOS]、和NOX-1、-2、

-3、-4)，而NRF-2被激活。哮喘相关信号转导也被青蒿素及其衍生物沉默，即

TAS2R信号、IL-6/STAT-3、途径、PI3K/AKT、ERK、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)

信号和NF-κB通路。大量体外和体内结果表明，青蒿素类药物具有治疗哮喘的潜

力。►急性肺损伤和肺纤维化（Acutelunginjuryandpulmonaryfibrosis）►青蒿素类药物抑制促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）的释放。青蒿素抑制了Toll样受体4(TLR-4)信号传导的先天免疫反应和NF-κB通路。典型的炎症介质如丙

二醛(MDA)、巨噬细胞炎症蛋白2(MIP-2)、前列腺素E2(PGE-2)和COX-2被下

调。NLRP-3炎症小体的激活停止。青蒿素还改善了炎症相关氧化应激的标志物，

即NO含量和MPO活性降低，而NRF-2和HO-1活性增加。►3、神经系统疾病（DISEASES）►一般神经炎症（Generalneuroinflammation）►青蒿素类药物有助于行为缺陷的正常化并防止海马细胞受损。青蒿素类药物减少了促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1）的释放。氧化应激也在神经炎症中

起重要作用，被这些药物抑制，如核NRF-2易位和NRF-2/ARE通路激活以及

HO-1、NAD(P)水平增加所表明的H醌脱氢酶1(NQO-1)和GSH。炎症信号通路

被下调，例如，NF-κB和TLR-4通路以及ERK和MAPK通路。许多促炎介质也受

到抑制（NO、iNOS、MyD-88、PGE-2、和mPGES）。►自身免疫性脑炎、阿尔茨海默病和重症肌无力（Autoimmuneencephalitis,alzheimer's

disease,andmyasthenia）►自身免疫性脑炎是一组与意识改变、认知能力下降、癫痫发作、运动异常相关的异质性神

经系统疾病。青蒿素类药物活性的实验模型包括用MOG35-55和特定的转基因小鼠品系

进行治疗。MOG35-55是一种覆盖髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35-55残基的肽，对中枢神

经系统(CNS)神经的髓鞘化很重要。用青蒿素类药物治疗后，疾病评分和斑块形成减少。

此外，免疫细胞向中枢神经系统和脊柱病变的浸润较少。T辅助细胞（Th1、Th2、Th17）计

数和活性降低，Treg细胞计数增加。与此一致的是，促炎细胞因子（IL-2、IL-6、IL-17、IFN-

γ）减少，而抗炎细胞因子（TGF-β和IL-10）增加。增殖标志物CDK-2和细胞周期蛋白A的表

达较少，而抗增殖标志物视黄酸诱导的基因G蛋白（RIG-G）则上升。涉及mTOR、NF-κB、

JAB-1的信号转导被抑制。神经原纤维tau蛋白复合物和β-淀粉样蛋白斑块的出现是阿

尔茨海默病的典型特征。此外，神经炎症也与这种疾病有关。促炎细胞因子激活的小胶质

细胞无法清除β-淀粉样蛋白，从而导致斑块形成.IL-1β产量增加与突触素含量减少和突

触丢失有关。有线索表明青蒿素及其衍生物可能有助于治疗阿尔茨海默病。这些化合物改

善了空间记忆，神经炎斑块负担降低，海马和皮层的病理特征得到改善，β-分泌酶活性在

治疗后下降。此外，NALP-3炎性体活性受到抑制，淀粉样多肽（hIAPP）被分解和抑制。此外

，促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）和TLR4/MyD-88/NF-κB信号通路受到抑制（表3）。

重症肌无力是一种神经肌肉自身免疫性疾病，会影响眼睛、面部和吞咽的肌肉。这种疾病

是由抗体导致肌肉和神经之间的烟碱型乙酰胆碱受体诱饵，从而阻止肌肉收缩。治疗重症

肌无力的药物是乙酰胆碱酯酶抑制剂（新斯的明和吡啶斯的明）和免疫抑制剂（泼尼松和硫

唑嘌呤）。青蒿素治疗重症肌无力的研究尚处于起步阶段。尽管如此，还是有一些提示可

用。青蒿素和青蒿琥酯减少淋巴细胞增殖，调节Th1/Th2细胞因子表达，增加Treg细胞

计数，以及抗R97免疫球蛋白抗体的产生。►4.皮肤病（SKINDISEASES）►皮炎（Dermatitis）►在二硝基氯苯(DNCB)-、十四烷酰佛波酯(TPA)-中的诱导的皮炎动物实验中，青

蒿素类药物降低皮炎引起的免疫学指标（例如，皮炎评分、耳朵、脾脏和淋巴结重

量降低，皮肤表皮厚度为以及降低的IgE水平）。炎症细胞的组织浸润减少，Th7细

胞数量减少，Treg细胞数量增加。Th17细胞相关因子（IL-6、IL-17、IL-23、

STAT-3、ROR-γt）下调，而TGF-β和SOCS-3的表达上调。SOCS-3是细胞因子信

号传导的抑制剂，其作用类似于TGF-β，具有抗炎作用。TNF-α诱导的NF-κB通

路激活以及随后NF-κB下游基因的表达被青蒿素抑制，例如，编码抗细胞凋亡蛋

白（c-IAP-1、BCL-2和FLIP）、增殖的基因蛋白（COX-2和细胞周期蛋白D1）、侵袭

蛋白（MMP-9）、血管生成蛋白（VEGF）和主要炎症细胞因子（TNF-α、iNOS、

MCP-1）。酒渣鼻和银屑病（Rosaceaandpsoriasis）一项对130名酒渣鼻患者的开放标签试验显示，青蒿素类药物与标准甲硝唑治疗4

周的患者相比，丘疹和脓疱评分显着降低，红斑评分相当。用青蒿琥酯治疗咪喹莫特

诱导的实验性银屑病产生了有益的结果：全身炎症、引流淋巴结中的T细胞数量、累

积评分、表皮增厚和增殖率（Ki-67表达）都在青蒿琥酯治疗后下降。►5.炎症性肠病（BOWELDISEASE）►青蒿素类药物治疗后IBD临床症状得到改善，例如体重恢复到正常水平，疾病活动

指数得到改善，结肠缩短停止，胃液参数恢复正常，腹泻和直肠出血减少。在组织

学上，青蒿素减少表面上皮细胞的侵蚀，隐窝被破坏较少，炎症细胞浸润结肠组织

（巨噬细胞、树突状细胞、CD4+T细胞、Th1细胞、Th17细胞、Th9细胞、Th22细胞和

中性粒细胞）较少。黏膜标志物粘蛋白2(MUC-2)和密蛋白1在基于青蒿素的治疗

中表达较少。恢复健康的组织结构，减少纤维化和胃粘膜发炎。►6.其他疾病（OTHERDISEASES）►在动物肾炎模型中，报告了与肾小管间质炎症、纤维化和蛋白尿减少相关的肾功能

改善。许多促炎细胞因子和趋化因子（（IL-1β、IL-5、IL-6、IL-17A、IFN-γ、TNF-α、

CXCL-1、MCP-1）以及炎症介质（α-SMA,TLR4,MyD-88,NF-κBp65)被下调。

NLRP-3炎症小体和NF-κB激活被关闭，炎症相关的氧化应激标志物正常化（抑制

ROS和MDA并增强SOD活性）。►青蒿素及其衍生物已在体内多种遗传动物模型和体外β细胞中进行了研究。青蒿

琥酯预防了1型糖尿病的发作。蒿甲醚增加了葡萄糖刺激和钾刺激的胰岛素分泌

（GSIS和KSIS），并且artthemeter诱导了从产生胰高血糖素的α细胞向产生胰岛

素的β细胞的转分化。这种效应与转录因子ARX的细胞质易位有关。与这些阳性

结果相反，其他作者没有观察到对α到β细胞转分化或胰岛素分泌的任何影响。►A。转

和►抑

过与和►们

和。►和►。总结，根据以上病理机制，青蒿素类药物对各类自身免疫性疾病（类风湿性关节

炎、红斑狼疮、痛风、银屑病、桥本甲状腺炎、哮喘、皮肤病）、炎症性疾病（肝炎、肾

炎、胃炎、肠炎、神经炎、肺炎、肺损伤及纤维化、脑炎、皮炎、心肌炎、失血性休

克、脑缺血灌注损伤、脑卒中）、精神类疾病（埃尔海默、抑郁症、焦虑症、双向情感

障碍）、慢性病（肺动脉高压、高血压、糖尿病、高血脂、动脉粥样硬化等）等有效。四、治疗方案►1、新冠患者的青蒿琥酯治疗方案►新冠病例分为轻型、中型、危重型三类。►轻型：给与口服2.4mg/kg青蒿琥酯治疗，一天一次，测量症状消失和RNA转移时间；转阴

或症状消失（以时间延后者为准）后维持3天治疗结束。►中型：给与口服2.4mg/kg青蒿琥酯治疗，一日两次，同时配合NAC、ZINC750MG50MG

治疗，儿童减半。测量症状消失和RNA转移时间；转阴或症状消失（以时间延后者为准）后

维持3天治疗结束。►危重型：给与静脉注射2.4mg/kg青蒿琥酯治疗，一天两次，同时配合地塞米松、NAC、

ZINC治疗，可以使用脂质纳米颗粒维生素C、D3、E配合治疗；后维持3天治疗结束。，3天

测量一次免疫学指标，以免疫学指标正常、症状消失和RNA转移时间转阴或症状消失（以

时间延后者为准）后维持3天治疗结束。►说明：如使用其他青蒿素类药物或保健品，可适当加大剂量。如双氢青蒿素=琥酯*2，普通

青蒿素=琥酯*4，如单次剂量超过200mg,可以将总剂量分成两次或多次服用，如早晚空腹

服用，下午服用其他药物治疗。青蒿素不能和抗氧化剂、铁剂、抗自由基药物同时使用。如

果使用NAC、亚铁剂、VC、D3、虾青素、胡罗卜素等抗氧化剂或包括上述抗氧化剂的水果

蔬菜，注意间隔时间3小时以上。►2、疫苗及副作用青蒿琥酯治疗方案►青蒿琥酯2.4mg/kg日服一次。间隔5小时服用乙醯半胱氨酸(NAC)、锌（ZINC）、维生素

C、维生素D3、水飞蓟（milkthistle）、亚铁剂,剂量依次为600mg25mg500mg5000IU

500mg、25mg。有睡眠问题可配合晚间褪黑素6-10mg服用。持续1星期后，停止服用青蒿

琥酯一周，改用伊维菌素0.2mg/kg在第1天和第4天治疗。其他补充剂照常。如此14天为一

个周期，不断重复直到所有副作用消失血液学和免疫学检查正常。随后可进入青蒿素保健

品维持阶段。为什么改用停止期服用伊维菌素是长时间服用青蒿琥酯导致的缺铁的副作

用。如果你个人能够耐受，按照吃5天停2连续服用青蒿琥酯3-4个周期也是可以的。►注：因青蒿素类药物半衰期太短，且存在LEVEL(后进入效应，过早服药药

物