抗结核药物副反应(江苏)

卢水华2012.9.21抗结核药物副反响

上海市公共卫生临床中心复旦大学附属公共卫生临床中心临床表现不典型肺外结核多见全身播散多见病症不典型合并症多见X线表现不典型PPD多阴性痰菌阳性率低治疗反响差WHO在2007年出版了关于提高涂阴肺结核及肺外结核诊断的方法，新方法强调了临床诊断的重要性，与培养方法相比，临床标准可以诊断89%~96%的涂阴肺结核和肺外结核亟待结核病诊疗新方法结核病诊断困难TBdiagnostictoolsBacteriology:Smear,

Culture,

Strainidentification,MolecularbiologyEndoscopy:Bronchoscopy,ThoracoscopyRadiology:MRICTImmunology

:ELISAPPD

ELISPOTEssentialLaboratoryTestsATS2005Themeantimesavingis:19.3

daysforisolatedculture

24.5daysforstainidentification

21.9

daysforDST

65.7

daysinallAtime-savingmethodforTBdiagnosisBACTEC

techniqueMODSTLANRACRICepheidHainLAMPProbeTecAmplicorINNOLipaProteomeNAAAMTDPCRNewTechnologiesCommercialproductforNAAFDA-approvedGenProbeMTD(GenProbe)RocheAmplicorMTB(Roche)Tuberculinskintest(TST)OT(oldtuberculin)vsPPD(purifiedproteinderivative)PPD-C(50IU/ml,1ug)vsBCG-PPD(20IU/ml,0.4ug)Tuberculintestingdisadvantages100yearsoldCrudemixofantigensFalsenegativesSevereillness(inclTB)Immunosuppression(egHIV)FalsepositivesBCGNontuberculousinfectionAnamnesticrecallIncorrectinterpretationInterferon-gammareleaseassaysfordiagnosisofTBQuantiferon-TBGoldELISAT-Spot.TBELISPOTCurrentversions–morespecificTBantigensESAT-6CFP-10TB7.7Metanalysis:NewtestsforthediagnosisoflatentTB:AreasofuncertaintyandrecommendationsforresearchMenziesDetal2007Sensitivity(22studies)Forestplotofstudiesestimatingsensitivityofthe3testsinpatientswithactiveTBasasurrogateforlatentTB:

00.20.40.60.81.0AllELISPOT(11studies)Sensitivity%88AllQFT(12studies)76AllTST(14studies)70Only3studiesmadedirecthead-to-headcomparisonsMetanalysis:NewtestsforthediagnosisoflatentTB:AreasofuncertaintyandrecommendationsforresearchMenziesDetal2007Specificity(21studies)Forestplotofstudiesestimatingspecificityofthe3testsinpopulationsatverylowriskforlatentTB:

00.20.40.60.81.0ELISPOT(4studies)Specificity%90QFT(9studies)97

BCGvaccinated96

NotBCGvaccinated100TST(8studies)66BCGvaccinated56NotBCGvaccinated98Metanalysis:NewtestsforthediagnosisoflatentTB:AreasofuncertaintyandrecommendationsforresearchPrinciplefindings:NotestdistinguishesactivefromlatentTBNotesthadhighsensitivity,butIGRAsaremoresensitivethanTSTIGRAsweremorespecificthanTSTinpatientsvaccinatedwithBCGResultsofIGRAsandTSTfrequentlydiscordantInimmunocompromisedindividuals,ELISPOTwasmoresensitivethanTSTin3studiesMODSTLANRACRICepheidHainLAMPProbeTecAmplicorINNOLipaProteomeNAAAMTDPCRNewTechnologies4-5hrsAvailableex-USonly(CEMark)XpertLaboratorydiagnosisSpecimencollectionandtransportationIGRAMicroscopyCultureDirectNAATCultureidentificationtestsSusceptibilitytesting

Drugs

:WHO-5Groups抗结核药物性肝损害发生率：3%～15%病死率：0.40%～1.50%降低了患者的依从性影响了结核病的防治效果发生频率发生多的药物RFPPZAEto/PtoTB1PAS发生少的药物INH根本不发生的药物SMKMCMVMEMBCS来自日本的资料发生频率常见(-)不常见INHRFPPZATB1PAS罕见EMB不发生SM来自IUATLD的资料发生频率关于药物联用INH+RFP0.8%INH+RFP+PZA2.8%药物联用可增加肝损害的风险来自WHO的资料ChangKC,LeungCC,YewWW,etal.Hepatotoxicityofpyrazinamide:cohortandcase-controlanalysis.AmJRespirCritCareMed,2008,177〔12〕:1391-1396发病率—亚洲地区的参考性更强不同国家、不同作者报告的发生率相差很大，低者3%,高者达36%。欧美人种对抗结核药物的耐受程度明显高于亚洲国家/地区；Refs：1、YewWW,LeungCC.Antituberculosisdrugsandhepatotoxicity[J].Respirology,2006,11(6):699-707.2、AgalS,BaijalR,PramanikS,etal.Monitoringandmanagementofantituberculosisdruginducedhepatotoxicity[J].JGastroenterolHepatol,2005,20(11):1745-1752.药肝的分型肝细胞损害型ALT≥2ULN，ALT/ALP≥5，临床表现不典型胆汁淤积型ALP≥2ULNorALT/ALP≤2，分为毛细胆管型及肝毛细胆管型混合型ALT/ALP=2~5，临床介于肝细胞损伤型与胆汁淤积型之间RUCAM评分标准分类抗结核药物性肝损的类型肝细胞损害型25%胆汁淤积型35%混合型40%王晓丽,虞朝辉,陈韶华,厉有名.药物性肝病临床特征及预后分析.中华内科杂志,2008,47(5):385–388药物性肝损的机制代谢产物调节毒性超敏反响/自身免疫调节胆汁分泌受阻小胆管的自身免疫性破坏脂蛋白分泌减少脂肪酸线粒体β氧化受阻溶酶体磷酸酶阻滞肝星状细胞激活药物性肝损的机制1、药物对肝脏的毒性损害直接损害对肝细胞及细胞器无选择性间接损害免疫介导、线粒体失能、肝星状细胞、巨噬细胞放大药物肝毒性等药物性肝损的机制2、机体对药物的特异质遗传因素如乙酰化快型或乙酰化慢型与INH的肝损害获得性因素年龄、性别、营养状态、妊娠、慢型酒精滥用、药物相互作用、自体合并的肝脏疾病或肝外疾病、炎症反响等抗结核药物肝损害的处理重在预防原有肝损害患者抗结核药物的选择抗结核药物性肝损害的预防抗结核药物肝损害的处理贵在诊断诊断依据药物确定并发症诊断并发过敏反响？肝衰竭？抗结核药物肝损害的处理难在治疗治疗原那么治疗药物并发症处理抗结核药物肝损害的处理原有肝损害患者抗结核药物的选择抗结核药物性肝损害的预防原有肝损害患者的抗结核治疗肝损害的原因传染性肝病肝硬化肝癌全身疾病的继发等心衰，缩窄性心包炎等针对已有肝损害患者的药物分类可用药物SMKMAMKCMVMCSEMB慎用药物INH莫西沙星、左氧氟沙星、氯法齐明、克拉霉素、阿莫西林/克拉维酸

利奈唑胺忌用药物RFP、PZA、Pto、PAS、TB1抗结核药物分类法之一抗结核药物肝损害的处理原有肝损害患者抗结核药物的选择抗结核药物性肝损害的预防肝损害的危险因素危险因素：1)年龄>50岁：2)慢性肝病变丙肝或乙肝：3)其它药物：4)根底AST／ALT升高；5)慢性酒精中毒：6)营养不良。*与对照组相比P<0.001。肝毒性：血清转氨酶>3倍的正常上限值；严重肝毒性：血清转氨>10倍的正常上限值；〔INTJTUBERCLUNGDIS8(12)：1499-1505@2OO4IUATLD〕抗结核药物性肝损害的预防肝功能、HBVM监测HBV阳性者慎用RFP等老年、女性、营养不良、糖尿病、嗜酒等患者慎用RFP、PZA高龄老人：减量及“非R非Z”方案注意个体差异预防性治疗抗结核药物肝损害的处理预防性治疗相关文献众多缺乏循证依据的数据抗结核药物肝损害的处理预防治疗的对象老年女性曾经出现肝损合并使用可导致肝损药物免疫缺陷综合症乙型肝炎或丙型肝炎等饮酒、营养不良等存在遗传易感性等抗结核药物肝损害的处理诊断依据药物确定并发症诊断并发过敏反响？肝衰竭？抗结核药物肝损害诊断依据应用有损肝脏的抗结核药物有肝损害病症和/或体征肝功能异常到达肝损害标准除外其他原因引起的肝损害关联性评价抗结核药物肝损害诊断难点药物性肝损害是排除性诊断！

排除各种病毒、细菌、自身免疫性疾病、代谢性疾病、肝胆结石、感染、肿瘤以及局部或全身循环障碍抗结核药物肝损害诊断难点外周嗜酸性粒细胞升高、肝组织嗜酸性粒细胞浸润及肉芽肿形成，或合并过敏反响患者停药8天内ALT下降50%鉴别诊断困难时可行肝穿刺活检……肝损害定义间隔2周以上、连续2次检测ALT＞40U/L〔正常值上限,ULN〕或TB＞19μmol/L〔ULN〕如转氨酶/碱性磷酸酶＞5时，提示肝细胞损害，转氨酶/碱性磷酸酶＜2时，提示胆管损害，2~5间时，为混合性损害严重程度分级肝功能异常：40U/L＜ALT≤80U/L，患者无相关病症和体征轻度肝损害：80U/L＜ALT≤120U/L，或38μmol/L＜TB≤57μmol/L，病人无病症或仅有轻微病症严重程度分级中度肝损害：120U/L＜ALT≤200U/L，或57μmol/L＜TB≤95μmol/L；或80U/L＜ALT≤120U/L和TB＞38μmol/L〔或伴有肝损害病症和体征〕重度肝损害：肝酶明显升高,或/和TB＞95μmol/L〔正常值上限5倍〕，病人出现明显肝损害病症和体征肝衰竭：〔1〕

ALT＞200U/L〔正常值上限5倍〕；〔2〕

胆红素平均每天上升17μmol/L；〔3〕

凝血酶原活动度＜40%；〔4〕

病人极度乏力、厌食、呕吐；〔5〕

肝脏进行性缩小，黄疸进行性加深；〔6〕

出现腹水、浮肿、出血倾向；〔7〕

发病10天内出现精神病症；〔8〕

肝性脑病，肝肾功能衰竭。符合〔1〕、〔2〕或〔3〕及〔8〕中两条。抗结核药物肝损害的处理诊断依据药物确定并发症诊断并发过敏反响？肝衰竭？抗结核药物肝损害药物确定抗结核药物为多药联用确认方法有2类直接鉴别法间接鉴别法抗结核药物肝损害药物直接鉴别法发生肝损后停用全部抗结核药物，待肝损害恢复后，开始试用一种药物，假设有肝损反响，那么该药为肝损的药物，如无肝损反响，再试用另外一种药物用于重症患者抗结核药物肝损害药物间接鉴别法出现肝损后，开始只停用一种肝损可疑药物，如肝损害反响消失，即可明确肝损药物，如不消失，再停用另外一种药物，直至明确肝损药物用于轻症患者抗结核药物肝损害的处理诊断依据药物确定并发症诊断并发过敏反响？肝衰竭？抗结核药物肝损害肝损害并发过敏反响发热、药物疹、剥脱性皮炎、流感样症候群、过敏性休克剥脱性皮炎和过敏性休克有死亡危险抗结核药物肝损害的处理治疗原那么治疗药物并发症处理抗结核药物肝损害肝损害治疗原那么停用并防止重新给予引起肝损害的药物早期去除和排泄体内药物密切检测，是否急性肝衰竭？是否有进展为慢性肝衰竭的征象？提高预后评估水平多因素logistic回归分析以下4项指标是影响药肝预后的主要因素血清白蛋白〔Alb〕总胆汁酸〔TBA〕直接胆红素〔DBil〕凝血酶原时间〔PT〕Alb值越低，预后差的可能性越高，而TBA、DBil、PT值越高那么预后差的可能性越大王晓丽,虞朝辉,陈韶华,厉有名.药物性肝病临床特征及预后分析.中华内科杂志,2008,47(5):385–388临床处理原那么1.单纯转氨酶异常＜3ULN，无明显病症，无黄疸，可在密切观察下保肝治疗观察，如肝功能异常加重或出现明显病症应停用有关抗结核药物。2.转氨酶≥3ULN〔＜5ULN〕，有病症或伴有血胆红素增高，应停止有关抗结核药，保肝治疗密切观察。3.转氨酶＞5ULN，有明显病症或黄疸，应立即停用抗结核药，积极保肝治疗，严重肝损害应住院采取综合治疗措施，有肝衰竭表现应积极采取抢救措施。屠德华.正确认识和处理抗结核药品的不良反响.中国防痨杂志,2008,30(4)269–270抗结核药物肝损害的处理治疗原那么治疗药物并发症处理抗结核药物肝损害肝损害并发过敏反响过敏问题需要做相应处理剥脱性皮炎和过敏性休克必须及时使用激素以免发生死亡的危险利福平导致肝损害时，停用后肝功能恢复，第二次再用往往会发生比第一次更为严重的肝损害，甚至导致死亡的危险，因此，原那么上禁止利福平作激惹试验或脱敏试验抗结核药物肝损害肝损害并发过敏反响过敏问题需要做相应处理剥脱性皮炎和过敏性休克必须及时使用激素以免发生死亡的危险利福平导致肝损害时，停用后肝功能恢复，第二次再用往往会发生比第一次更为严重的肝损害，甚至导致死亡的危险，因此，原那么上禁止利福平作激惹试验或脱敏试验抗结核药物肝损害重症药物性肝炎与肝功能衰竭利福平国内外均有引起急性肝细胞坏死性肝炎发生肝功能衰竭而迅速死亡的报告对重症肝炎应积极治疗抢救，防止肝功能衰竭，条件许可尽快转入重症肝病ICU监护治疗重症药物性肝炎与肝功能衰竭停用全部肝损的药物维持水、电解质及热量平衡促进肝细胞再生静脉输注鲜血、蛋白胰高糖素-胰岛素疗法促肝细胞生长素、前列腺素E补充生理性代谢物质ATP、辅酶A等重症药物性肝炎与肝功能衰竭改善微循环控制出血纠正氨基酸代谢紊乱预防和控制肝性脑病继发感染控制低血糖及肾功能不全治疗人工肝支持治疗局部患者需要肝移植抗结核药物肝损害的处理治疗原那么治疗药物并发症处理抗结核药物肝损害治疗药物可选择的药物有抗氧化剂、保护性物质前体、阻止损伤发生过程的干预剂或膜损伤的修复剂等抗结核药物肝损害治疗药物可选择的药物有抗氧化剂、保护性物质前体、阻止损伤发生过程的干预剂或膜损伤的修复剂等治疗药物多烯磷脂酰胆碱能使受损的肝功能和酶活力恢复正常，促进肝组织再生，调节肝脏的能量平衡，转化中性脂肪和胆固醇甘草甜素类具有较强的抗炎，保护肝细胞膜及改善肝功能的作用熊去氧胆酸有稳定细胞膜，免疫调节及线粒体保护作用，促进胆酸在细胞和胆小管的运输治疗药物复原性谷胱甘肽能加速自由基的排泄，有助于减轻毒副作用，保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能，并促进胆酸代谢腺苷蛋氨酸可通过转甲基作用，增加膜磷脂的生物合成，增加膜流动性，加快胆酸的转运，同时通过转硫基作用增加肝细胞的解毒作用和去除自由基的保护作用前列腺素E作为一种抗氧化剂可用于药物型肝损害的辅助治疗糖皮质激素在药物诱导的肝损害患者中可考虑使用，尤其有免疫高敏感性证据的患者双环醇去除自由基，维护细胞膜线粒体膜的稳定性，降ALT,AST抗结核药物肝损害存在问题我国尚无针对抗结核药物不良反响的补偿机制抗结核药物性肝损害，尤其因此导致的死亡病例，常令结核病防治机构陷入医疗纠纷抗结核药物肝损害存在问题诊断药物性肝损害的常用量表，如Maria评分表，RUCAM评分表，DDW-J诊断标准，已广泛地被消化、肝病科采用，但未被结核科采用应尽快确立适合我国国情又符合国际标准的抗结核药物性肝损害的识别、诊断标准、分型标准及治疗标准胃肠道反响常见药物利福平吡嗪酰胺对氨基水扬酸乙胺丁醇丙硫异烟胺氟喹诺酮类胃肠道反响临床表现已排除因肝损害所致的以下病症恶心呕吐胸口烧灼感腹胀、腹痛和腹泻个别病人可引起胃炎、胃溃疡及出血胃肠道反响高危因素胃炎、胃溃疡病史其他胃病史胃肠功能紊乱胃肠切除术后胃肠道反响临床处理轻微病症：观察加重：改变用药方法在不影响疗效情况下适当减少可疑药物剂量再给予胃复安、抗酸药物等治疗胃肠道反响临床处理严重情况胃溃疡或出血：停用可疑药物严重呕吐、腹泻：电解质监测，住院治疗神经系统损害外周神经炎第八对颅神经损害视神经损害中枢神经系统损害N神经系统损害第八对颅神经损害主要药物链霉素卡那霉素阿米卡星卷曲霉素神经系统损害第八对颅神经损害听力损害早期：高频听力损失晚期：影响低频；或全频听力丧失有延迟作用，可在停药后继续开展神经系统损害第八对颅神经损害前庭损害前庭功能低下或丧失眩晕、恶心、呕吐平衡失调、步态不稳神经系统损害第八对颅神经损害高危因素高日剂量与其他耳毒性药物联用高强度噪音环境儿童、老年人有听力异常史，有耳毒反响家族史神经系统损害第八对颅神经损害临床处理早期发现，及时停用有关药物对症和支持治疗多种维生素、氨基酸、ATP、辅酶A、细胞色素C、核苷酸神经系统损害视神经损害主要药物乙胺丁醇利奈唑胺神经系统损害视神经损害高危因素应用乙胺丁醇剂量过大原有视神经损害糖尿病人神经系统损害视神经损害临床表现早期表现眼不适、异物感、疲劳、畏光、流泪等，视力下降不明显神经系统损害视神经损害临床表现轴型视神经炎中央纤维受损视力下降，中心暗点，绿色视觉丧失，有时红色也受影响神经系统损害视神经损害临床表现轴旁型视神经炎周围纤维受损表现为视野缺损神经系统损害视神经损害临床处理早期发现、及时停药可用大剂量维生素B类，烟酸、复方丹参、硫酸锌等辅助治疗神经系统损害外周神经炎主要药物异烟肼乙胺丁醇环丝氨酸利奈唑胺神经系统损害外周神经炎临床表现肢体末端感觉异常、麻木继而出现刺痛、烧灼感常为双侧性神经系统损害外周神经炎高危因素营养不良老年人嗜酒慢性肝病糖尿病患者异烟肼慢乙酰化型或大剂量应用时神经系统损害外周神经炎临床处理应用维生素B6等多种维生素对症处理非甾体抗炎药或对乙酰氨基酚神经系统损害中枢神经损害主要药物异烟肼环丝氨酸氟喹诺酮类丙硫异烟胺神经系统损害中枢神经损害临床表现记忆力下降、失眠、头痛头晕、兴奋或抑郁个别出现精神异常、幻觉神经系统损害中枢神经损害高危因素精神病史和癫痫史药物大剂量神经系统损害中枢神经损害临床处理轻者可对症治疗维生素B6、安定等有精神病症时应停用有关药物，病症可逆转过敏反响各种药物均可引起过敏反响高危因素有过敏史和药物过敏史过敏反响家族史

临床表现Ⅰ型超敏反响〔速发型〕Ⅱ型反响〔细胞毒型〕Ⅲ型反响〔免疫复合物型〕Ⅳ型反响〔迟发型〕过敏性休克、哮喘、血管性水肿、皮疹、腹泻血小板减少，白细胞减少，贫血发热、关节痛、荨麻疹、淋巴结肿大、嗜酸细胞增多皮肤痒、丘疹利福平、链霉素、氟喹诺酮类利福平、对氨基水杨酸利福平、对氨基水杨酸各种抗结核药过敏反响严重反响临床处理高热、过敏性休克、疱性皮炎、血小板严重减少立即停抗结核药物应用肾上腺素糖皮质激素补液等抢救过敏反响轻度反响临床处理停可疑药物对症、抗过敏治疗防止引起过敏的食物药物热广义地讲，使用某种药物后所发生的发热反响，均属于“药物热”的范畴。包括超敏反响性和非超敏反响性两种类型狭义地说，药物热是指因药物的化学结构及患者的特异体质，在用药过程中表现出来的个体特异性的发热反响，它是一种超敏反响Kumar等将药物引起的发热分为以下5个类型超敏反响体温调节障碍基因缺陷引起特异质反响用药相关反响药理作用抗结核药物所导致药物热特点

1.在抗结核治疗后的2个月内，尤其是1～3周时间内出现的不明原因的发热2.致热药物以利福平最多，其次为对氨基水杨酸和吡嗪酰胺3.主要是39℃以上的高热4.嗜酸性粒细胞数不一定会增高5.停药后发热一般在24～48小时内退去6.再次服用致热药物后24小时内再次出现药物热临床处理单纯药物热，不伴肝损或皮疹停可疑药物：1~2种密切观察发热与停药的关系明确致热药物药物热临床处理药物热伴肝损按抗结核药物性肝损的停药原那么处理往往最易引起肝损的药物为RFP、PAS、PZA，一般也是最易引起药物热者药物热临床处理药物热伴有皮疹需停用所有抗结核药物及合并用药抗过敏治疗皮疹退除后逐步试药，忌操之过急药物热临床处理药物