VTE患者抗凝疗程的优化管理策略

VTE患者抗凝疗程的优化管理方略仅供与医疗卫生专业人士学术沟通使用PP-XAR-CN-0758血栓防治：前所未有的高度与广度中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南（2009-2016）AAOS择期全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症预防指南（2011）ACCP抗栓及溶栓治疗循证医学临床实践指南（2008第8版，2012第9版2016第10版）AHA深静脉血栓形成,肺动脉栓塞,慢性血栓栓塞性肺动脉高压专家共识（2011）ESC急性肺动脉栓塞诊治指南（2019）ESCDVT共识（2018）局部麻醉患者抗栓药物应用指南（2010）亚洲VTE预防指南2012国际血管医学联盟IUA-VTE预防和治疗指南-2013NICE降低院内静脉血栓栓塞症风险指南（2010）ACCP:美国胸科医师协会；AAOS:美国骨科医师协会NICE:英国国家卫生与临床优化研究所；IUA:国际血管医学联盟ESA:欧洲麻醉学会；ESC:欧洲心脏病学会；

AHA:美国心脏病学会中国DVT指南（2012-2017）不过VTE的远期并发症发生率高复发性VTE重要发生在初次发作后6-12个月，但其危害持续数年1研究显示：5年VTE复发率为24.3%，8年VTE复发率为29.7%2PTS多体现为水肿、疼痛、静脉曲张，有些甚至体现为腿部疼痛性溃疡3血栓后综合症的发病率约为23%-65%3CTEPH常发生于PE与复发性PE之后，假如未能及时接受治疗，CTEPH也许会导致右心室功能不全，最终导致右心衰3研究显示，PE后，CTEPH发生率，6个月为1.0%，1年为3.1%，2年为3.8%4HeitJAetal.ArchInternMed.;160:761-768.PaoloPetal.Haematologica1997;82:423-428.BosqueJJr,etal.Orthopedics.Mar;35(3):228-33.VittorioPengoetal.NEnglJMed;350:2257-64.复发性VTE12血栓后综合症(post-thromboticsyndrome，PTS)3慢性血栓栓塞性肺高压(chronicthromboembolicpulmonaryhypertension，CTEPH)记录显示：近40%的患者会面临VTE复发中断抗凝治疗患者的累积VTE复发率PrandoniPetal,Haematologica;92:199–205前瞻性队列研究，持续纳入1626例首发VTE且已完毕初始阶段抗凝治疗的患者，中位随访50个月，最长随访ACCP10指南：

患者依从性不佳是VTE复发的原因之一KearonC,etal.Chest.;149(2):315-52.TreatmentFactors:……OthertreatmentfactorsthatareassociatedwithrecurrentVTEandwillsuggestspecificapproachestomanagementinclude:(1)wasLMWHbeingused;(2)wasthepatientadherent;(3)wasVKAsubtherapeutic;(4)wasanticoagulanttherapyprescribedcorrectly;(5)wasthepatienttakinganNOACandadrugthatreducedanticoagulanteffect;and(6)hadanticoagulantdosebeenreduced(drugsotherthanVKA)?ACCP10VTE抗栓治疗指南治疗原因：……与复发性VTE有关、推荐进行特定管理的其他治疗原因包括（1）与否使用LMWH；（2）患者与否依从；（3）VKA与否治疗剂量局限性；（4）抗凝治疗与否对的处方；（5）患者与否同步服用减低NOAC抗凝疗效的药物；（6）抗凝剂量与否减低（非VKA药物）？荟萃分析：

抗凝疗程局限性3个月，明显增长VTE复发风险抗凝疗程<3个月抗凝疗程3或6个月RR(95%CI)VTE复发127/109570/10901.83(1.39-2.42)大出血7/109513/10900.54(0.22-1.32)死亡57/110055/9980.97(0.68-1.38)03或6个月更优<3个月更优1.02.03.0KearonC,etal.Chest;141;e419S-e494S.荟萃分析：VTE复发和大出血终点的数据均来自5项随机对照研究、共2185例患者，死亡终点数据来自5项随机对照研究、共2098例患者，比较抗凝疗程3或6月与抗凝疗程<3个月(4或6周)的疗效和安全性抗凝疗程<3个月抗凝疗程3或6个月RR(95%CI)VTE复发127/109570/10901.83(1.39-2.42)大出血7/109513/10900.54(0.22-1.32)死亡57/110055/9980.97(0.68-1.38)0<3个月更优1.02.0SpyropoulosAC,etal.ClinApplThrombHemost.;23(6):532-541.遵照指南足疗程抗凝，

将明显减少VTE复发、全因死亡及出血有关住院真实世界研究，纳入IMSPharMetricsPlus数据库中1月至3月间的81827例VTE患者，患者在VTE发生前12个月(基线)及发生后12个月(随访期)均有持续的医疗和处方记录，评估与否根据指南足疗程抗凝对随访期间VTE患者临床结局和经济承担的影响OR(95%CI)VTE复发0.92(0.88-0.97)全因死亡0.85(0.82-0.88)出血相关住院0.74(0.69-0.78)0.5局限性程更优足程更优0.751.02.0相对风险减少8%相对风险减少15%相对风险减少26%OR(95%CI)VTE复发0.92(0.88-0.97)全因死亡0.85(0.82-0.88)出血相关住院0.74(0.69-0.78)0.5相对风险减少8%相对风险减少15%相对风险减少26%对于无诱因VTE患者，

持续抗凝>1年较抗凝<1年，明显减少VTE复发风险70%P<0.00170%相对风险下降YamashitaY,etal.CircJ.;82(5):1262-1270.COMMANDVTE登记研究：多中心注册研究，1月-8月间共纳入3,027急性症状性VTE患者。其中997例无诱因VTE在1年后持续抗凝、272例无诱因VTE患者在1年内中断抗凝，比较两组患者后续3年合计VTE复发率3年VTE合计复发率(%)延长抗凝的定义：需抗凝治疗3个月以上…TheminimumdurationofanticoagulanttherapyforDVTorPEisusually3months;thisperiodoftreatmentisreferredtoas“long-termtherapy.”Adecisiontotreatpatientsforlongerthan3months,whichwerefertoas“extendedanticoagulanttherapy,”usuallyimpliesthatanticoagulanttherapywillbecontinuedindefinitely.…ACCP10VTE抗栓治疗指南长期治疗：DVT或PE最短抗凝治疗疗程一般为3个月，这个期间的治疗称为“长期治疗”延长抗凝：当决定予以患者治疗3个月以上时，我们称为“延长抗凝治疗”，一般意味着将无限期持续抗凝治疗KearonC,etal.Chest.;149(2):315-52.中华医学会外科学分会血管外科学组.中华一般外科杂志.;32(9):807-812.疾病出血风险推荐继发于手术或一过性非手术因素引起的腿部近端或腿部孤立性远端的DVT或PE—3个月无诱因的首次近端DVT或PE低至中出血风险延长抗凝高出血风险3个月复发的VTE低至中出血风险延长抗凝高出血风险3个月患有肿瘤的VTE非高出血风险延长抗凝高出血风险中国DVT诊断指南：

VTE人群抗凝至少3个月，特定人群应延长抗凝VTE治疗指南变迁：

需延长(>3个月)抗凝的VTE人群越来越广泛ACCP8VTE抗栓指南ESCPE指南无诱因VTE+低出血风险再发无诱因VTE肿瘤相关VTE2008…2010…推荐延长(>3个月)抗凝的VTE人群ACCP9VTE抗栓指南ESCPE指南2012…2014…201620172018

ACCP10VTE抗栓指南无诱因VTE+低至中出血风险再发无诱因VTE肿瘤相关VTE伴持续性危险因素的VTE中国PE指南中国DVT指南ESCDVT共识2019ESCPE指南无可识别危险因素*的PE与一过性强或可逆性危险因素无关的复发性VTE肿瘤相关VTE伴持续性危险因素的PE与一过性弱或可逆性危险因素相关的首发PE*ESC指南采用“无可识别危险原因”替代“无诱因”或“特发性”ESCPE指南：

哪些患者不需要延长抗凝治疗?长期复发风险危险因素分类举例低(<3%/年)一过性强危险因素或可逆性危险因素骨折创伤其他患者类型，均应考虑无限期延长抗凝IB推荐：VTE复发IIa推荐：无可识别危险原因*、持续性危险原因、一过性弱危险原因或可逆性危险原因等…KonstantinidesSV,etal.EurHeartJ.;41(4):543-603.*ESC指南采用“无可识别危险原因”替代“无诱因”或“特发性”无诱因VTE肿瘤VTE一过性VTECOMMANDVTE登记研究：多中心注册研究，1月-8月间共纳入3,027急性症状性VTE患者1临床中，超过70%患者为指南推荐的延长抗凝人群YamashitaY,etal.CircJ.;82(5):1262-1270.KearonC,etal.Chest.;149(2):315-52.中华医学会外科学分会血管外科学组.中华一般外科杂志.;32(9):807-812.根据国内外指南2,3，无诱因VTE(49%)及肿瘤VTE(23%)均需延长抗凝，因此本研究中需延长抗凝人群达72%1怎样评估抗凝治疗的终点在哪里？

——根据危险原因与否清除而决定与否继续抗凝合理地延长VTE患者的抗凝疗程持续的危险原因危险原因不明确者评估是停止抗凝治疗，还是继续抗凝治疗？危险原因已清除定期抗凝监测,评估出血风险，调整抗凝治疗方案继续抗凝治疗终止治疗PrinsMH,etal.BloodAdv.;2(7):788-796.继续抗凝评估停止抗凝正常1月后复查d-Dimer停止抗凝残存血栓正常静脉彩超3-12月抗凝治疗急性DVT美国Jobst血栓学院方案VTE抗凝治疗的停药流程：

根据有无残存血栓及D-二聚体监测而决定停药时机临床实践中，华法林的中断治疗率很高华法林中断治疗率(%)21.4%42.8%70.1%XieL,etal.AmJTher.;23(6):e1744-e1753.回忆性队列研究，在美国MarketScan商业保险和医疗补充保险索赔数据库中，纳入1月至12月间的21163例起始华法林治疗的首发无诱因VTE患者(单纯DVTn=15463，单纯PEn=5027，DVT+PEn=673)，评估1年随访中华法林的中断治疗状况虽然是VTE高风险患者，

华法林的依从性仍很差，且停药率高ChenSY,etal.JManagCarePharm.;19(4):291-301.*PDC(药物覆盖天数比例，即药物治疗的天数与随访总天数的比例)<0.8回忆性队列研究，分析1月1日-3月31日间路透市场搜索商业索赔与治疗数据库中的8040例高复发风险的VTE患者(癌症或无诱因的非癌症患者)，平均61岁，评估1年内华法林治疗的依从性与长期(华法林1年依从性评估期后直至患者失访)VTE复发的有关性患者比例(%)76.9%51.5%权威指南推荐：

VTE延长抗凝，NOAC优于VKAKearonC,etal.Chest.;149(2):315-52.MazzolaiL,etal.EurHeartJ.;39(47):4208-4218.对于非肿瘤的腿部DVT或PE患者，长期抗凝治疗（前3个月）推荐达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或艾多沙班优于VKA(均为2B)。对于腿部DVT或PE患者，提议3个月后的延长治疗无需更换抗凝药物。ACCPVTE抗栓治疗指南1延长期管理共识申明：如无禁忌证，非肿瘤患者应首选NOAC作为一线抗凝治疗。目前低剂量阿哌沙班和利伐沙班被证明在延长抗凝中获益。ESCDVT联合共识2权威指南推荐：

阿司匹林仅用于已停用抗凝药物或抗凝禁忌的患者KearonC,etal.Chest.;149(2):315-52.中华医学会外科学分会血管外科学组.中华一般外科杂志.;32(9):807-812.MazzolaiL,etal.EurHeartJ.;39(47):4208-4218.对于无诱因近端DVT或PE患者，如已停用抗凝治疗且无阿司匹林禁忌证，提议采用阿司匹林防止VTE复发（2B级）由于阿司匹林防止VTE复发疗效估计明显低于抗凝药物，因此对于需延长治疗的患者，不提议采用阿司匹林作为抗凝治疗的替代选择。ACCPVTE抗栓治疗指南1如存在抗凝禁忌，阿司匹林可考虑用于延长治疗ESCDVT联合共识3不推荐用阿司匹林替代抗凝药物。无诱因的近端DVT或PE患者，决定停用或已停用抗凝治疗、且没有阿司匹林禁忌时，提议使用阿司匹林防止VTE复发。中国DVT诊治指南23月刊登在《新英格兰医学杂志》一项国际多中心、随机双盲、活性药物对照研究来自31个国家244个中心的3396例已完毕6-12个月抗凝治疗的VTE患者治疗期12个月随机利伐沙班20mgod阿司匹林

100mgod利伐沙班10mgod重要疗效终点：症状性VTE复发或死亡重要安全性终点：大出血已完毕6-12个月抗凝治疗的VTE患者治疗12个月EINSTEINCHOICE研究：

利伐沙班vs.

阿司匹林用于VTE延长抗凝WeitzJI,etal.NEnglJMed.;376(13):1211-1222.利伐沙班10mg/或20mgvs.阿司匹林延长抗凝，

均明显减少VTE复发风险约70%WeitzJI,etal.NEnglJMed.;376(13):1211-1222.意向性人群分析利伐沙班10mgvs阿司匹林100mg：HR=0.26，P<0.001利伐沙班20mgvs阿司匹林100mg：HR=0.34，P<0.001利伐沙班10mg/或20mgvs.阿司匹林延长抗凝，

出血发生率无明显差异P均>0.05