《病原性真菌》课件2

病原性真菌探索微观世界中的致病生物课程目标掌握真菌基本特性了解形态结构和生活史特点理解致病机制分析真菌如何引起人体感染熟悉诊疗方法掌握鉴别诊断和治疗原则了解预防策略真菌的基本特征真核生物具有完整细胞核和细胞器异养营养不能合成有机物，需外源性营养繁殖方式多样可进行有性和无性繁殖菌丝体构造多数由菌丝组成菌丝体真菌的细胞结构细胞壁主要由几丁质和葡聚糖组成细胞膜含有麦角固醇，是抗真菌药物靶点细胞核含有遗传物质细胞器线粒体、内质网等细胞器齐全真菌的分类1酵母菌单细胞，出芽生殖2丝状真菌多细胞，形成菌丝3二形性真菌环境中为丝状，体内为酵母型4高等真菌形成大型子实体病原性真菌的定义定义特征能够侵入人体组织并引起疾病的真菌适应人体环境，能抵抗宿主防御机制分类方式按感染部位：浅部、皮下、深部真菌按致病性：专性致病菌、条件致病菌重要性免疫低下人群危害严重导致生命威胁，治疗困难病原性真菌的致病机制分泌酶类分泌蛋白酶、脂肪酶等降解宿主组织毒素产生释放内毒素和外毒素损伤宿主细胞免疫逃避改变表面抗原，抵抗吞噬作用生物膜形成形成生物膜保护真菌避免被清除真菌感染的类型浅部真菌感染皮肤、毛发、指甲等角质组织感染皮下真菌感染皮下组织感染，常由外伤引起深部真菌感染内脏器官感染，可全身播散真菌过敏性疾病由真菌抗原引起的超敏反应浅部真菌感染概述10-20%人群感染率全球约10-20%人群曾患皮肤真菌病3类主要病原体皮肤癣菌、酵母菌、癣菌90%治愈率规范治疗下大多可治愈皮肤癣菌形态特征多细胞菌丝，有节，分支致病特点分泌角蛋白酶分解角质层实验室鉴定显微镜检查，真菌培养主要种属须毛癣菌属、小孢子菌属、表皮癣菌属头癣病原体须毛癣菌属、小孢子菌属临床表现头皮红斑、脱发、瘙痒治疗方法口服特比萘芬、伊曲康唑高危人群儿童是主要感染群体体癣须毛癣菌须癣毛菌小孢子菌其他足癣1水疱型趾间水疱，剧烈瘙痒2角化型足底皮肤增厚，干燥脱屑3糜烂型趾间糜烂，渗液，疼痛4复合型多种类型混合表现甲癣念珠菌属200+物种数量超过200个种，仅20余种致病1号临床地位最常见条件致病真菌45%菌血症比例念珠菌在真菌血症中占比最高40%死亡率侵袭性感染死亡率高口腔念珠菌病假膜型白色膜状物覆盖，易擦除红斑型口腔黏膜弥漫性红斑增生型白色斑块，不易擦除外阴阴道念珠菌病流行病学75%女性一生至少感染一次临床表现外阴瘙痒灼痛，白色豆渣样分泌物发病因素抗生素使用，妊娠，糖尿病治疗方法局部抗真菌药物，严重者口服药皮下组织真菌病概述特点侵犯皮下组织、筋膜和肌肉感染途径多由外伤接种，少数经呼吸道地域分布主要在热带和亚热带地区流行主要病种孢子丝菌病、着色真菌病、菌球病孢子丝菌病感染途径植物刺伤，土壤接触临床表现淋巴型，固定型，播散型3病原体球形孢子丝菌（分枝孢子丝菌复合体）治疗碘化钾溶液，伊曲康唑着色真菌病病原体着色芽生菌科真菌感染途径皮肤创伤接种临床表现疣状增生性皮损，呈黑色或褐色组织特征组织中可见分隔孢子深部真菌病概述严重性致死率高，治疗困难常见部位肺、中枢神经系统、血液系统高危人群免疫抑制患者，HIV感染者治疗难点诊断迟缓，药物毒性大，耐药性增加肺孢子菌病病原体肺孢子菌现归类为真菌，无法体外培养易感人群艾滋病患者器官移植者长期使用皮质类固醇者临床表现进行性呼吸困难干咳低氧血症组织胞浆菌病分布特点美洲流行，鸟类和蝙蝠粪便中富集感染途径吸入孢子，引起原发性肺部感染临床类型急性肺部型、慢性肺部型、播散型诊断方法组织病理、培养、抗原检测球孢子菌病隐球菌病主要表现隐球菌脑膜炎，头痛，发热，意识障碍实验室诊断脑脊液墨汁染色，抗原检测治疗方案两性霉素B联合氟胞嘧啶，氟康唑维持传染源鸽子粪便含有大量隐球菌曲霉菌病过敏性哮喘，过敏性支气管肺曲霉病2定植型肺部空洞内形成真菌球侵袭型免疫抑制患者，高死亡率毛霉菌病真菌毒素概述来源污染农作物的真菌产生的次级代谢产物健康危害致癌、致畸、免疫抑制常见污染物谷物、坚果、水果管控策略制定限量标准，监测与预防黄曲霉毒素赭曲霉毒素产毒菌种赭曲霉、青霉菌污染食品谷物、咖啡豆、葡萄酒毒性作用肾毒性可能致癌免疫抑制镰刀菌毒素脱氧雪腐镰刀菌烯醇引起急性胃肠炎玉米赤霉烯酮类雌激素作用伏马菌素神经毒性，可能致癌真菌感染的实验室诊断直接检查显微镜检查，氢氧化钾制片培养鉴定特殊培养基分离培养免疫学检测抗原检测，抗体检测分子生物学PCR，测序，质谱分析真菌培养技术常用培养基沙氏琼脂马铃薯葡萄糖琼脂玉米粉琼脂培养条件25-28℃培养需氧环境培养时间较长鉴定方法菌落形态观察显微形态学特征生化实验真菌显微镜检查真菌血清学检查1抗原检测检测真菌细胞壁成分，如葡聚糖、半乳甘露聚糖抗体检测免疫扩散，免疫电泳，酶联免疫皮肤试验组胞浆菌素试验，球孢子菌素试验乳胶凝集快速检测隐球菌荚膜多糖抗原真菌分子生物学检测PCR技术扩增真菌特异性DNA序列测序分析ITS区域测序，系统发育分析芯片技术多种真菌同时检测质谱分析MALDI-TOF质谱快速鉴定抗真菌药物概述作用靶点细胞膜、细胞壁、DNA合成用药途径全身、局部、口服、静脉给药主要分类多烯类、唑类、烯丙胺类、棘白菌素类耐药问题耐药性增加，治疗选择有限两性霉素B作用机制与麦角固醇结合形成孔道增加细胞膜通透性临床应用侵袭性真菌病首选药物适用多种深部真菌感染不良反应肾毒性输注相关反应电解质紊乱氟胞嘧啶1作用机制干扰DNA和RNA合成2抗菌谱念珠菌、隐球菌3临床应用与两性霉素B联合用于隐球菌脑膜炎4主要不良反应骨髓抑制，肝功能损害咪唑类抗真菌药代表药物咪康唑、克霉唑、酮康唑作用机制抑制麦角固醇合成适应症皮肤、黏膜真菌感染用药途径外用为主，部分可口服不良反应局部刺激，口服可致肝毒性三唑类抗真菌药烯丙胺类抗真菌药代表药物特比萘芬、萘替芬作用机制抑制角鲨烯环氧化酶阻断麦角固醇合成临床应用皮肤癣菌病首选药物甲癣治疗特别有效棘白菌素类抗真菌药作用机制抑制β-1,3-D-葡聚糖合成酶抗菌谱念珠菌、曲霉菌，无肺孢子菌活性代表药物卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净安全性肝毒性低，与唑类交叉耐药少抗真菌药物耐药性耐药发生率临床分离株耐药性逐年增加耐药机制靶点突变，外排泵过表达，替代途径激活3常见耐药菌种耐药白色念珠菌，耐药烟曲霉应对策略药敏试验，联合用药，新药开发真菌感染的预防个人卫生保持皮肤干燥，避免共用个人物品预防性用药高危人群接受抗真菌药物预防环境控制降低湿度，减少真菌孢子传播食品安全防止食品霉变，储存食物得当医院内真菌感染的控制环境监测定期空气采样，监测环境真菌水平空气净化高效空气过滤系统，层流洁净病房医务人员培训规范操作流程，提高感染意识高危患者管理积极预防，早期识别和治疗免疫缺陷患者的真菌感染防控4预防性用药氟康唑预防念珠菌，泊沙康唑预防曲霉菌饮食管理低菌饮食，避免生食和霉变食物定期监测血清抗原检测，早期识别感染疫苗接种研究中的真菌疫苗可能提供保护真菌疫苗研究进展1灭活疫苗全细胞灭活或裂解物2亚单位疫苗纯化的细胞壁成分或蛋白3减毒活疫苗基因工程修饰的减毒菌株4mRNA疫苗编码真菌抗原的mRNA新发病原性真菌耳念珠菌多重耐药，院内传播格特隐球菌感染健康人群，高致死率镰刀菌属日益增多的人类感染真菌的一体化健康概念人类健康真菌感染与抗性动物健康兽用真菌病与传播植物健康作物真菌病害环境健康生态系统中的真菌角色真菌与人类微生物组定义人体共生真菌的总和微生物组的重要组成部分分布皮肤口腔肠道阴道研究意义影响免疫平衡与多种疾病相关为治疗提供新思路真菌与环境生态角色分解者共生体病原体环境影响碳循环土壤肥力植物健康生物技术应用生物修复生物燃料酶工业真菌与气候变化真菌感染病例气温升高(°C)真菌感染的流行病学150万年死亡数全球每年死于真菌感染人数10亿感染人数皮肤真菌病年患病人数47%增长率侵袭性真菌病10年增长比例3倍住院延长真菌感染使住院时间延长比例真菌感染的全球分布中国病原性真菌研究现状研究方向分子流行病学，耐药机制，新药研发研究网络中国侵袭性真菌感染监测网面临挑战检测技术落后，诊断率低，专业人才缺乏发展方向规范化实验室建设，快速诊断技术推广真菌感染诊疗的挑战1诊断困难临床表现不典型，实验室检查敏感性低2治疗受限抗真菌药物种类少，毒副作用大耐药问题耐药株比例上升，治疗选择有限宿主因素免疫功能低下患者增多，治疗复杂未来研究方向精准医学基于基因组学的个体化治疗