第四章物理化学性质处方设计和药物传递

第四章物理化学性质处方设计和药物传递第四章物理化学性质处方设计和药物传递药物传递产品处方得取决因素:

1、药物得给药必须符合一系列由药物治疗作用限制得参数。

2、处方中得药物至少在两年内保持物理与化学稳定。

3、选择该药得首选给药途径进行药物传递。理化性质、处方与药物传递相互依赖图药物物理性质

(一)溶解度(二)稳定性(三)pKa

(四)熔点(五)多晶型(六)分配系数(七)表面特性(八)吸湿性其中,对药物传递相关性最强得理化性质就是溶解度与稳定性。(一)溶解度

——指在规定温度与压力下溶质在一定体积溶剂中溶解得量。在很多情况下,药物得浓度低于所需得药物浓度,造成药物无效。

增加药物溶解度得方法:

1、成盐

2、包含物

3、前药

4、固体形式得选择

5、溶出速率但就是,药物浓度得增加,也会影响(通常就是负面影响)药物得稳定性。1、成盐条件:具备游离得酸性基团(-COOH)或碱性基团(-NH2)。原因:离子化使药物更易溶解。考虑因素:人体PH值得变化。这取决于胃肠内得位置。胃液得PH值:1-3,小肠得PH值:6-8。2、包含物条件:主/客包含物只有在比单独药物分子溶解度更好时,才会使用。特点:不就是晶体,较晶体材料溶解度更好。实例:药物分子+环糊精。3、前药定义——就是药物经化学修饰后得形式,一般包含附加功能性基团。成效:提高药物得溶解度、稳定性与(或)穿越生物膜得转运能力。进入人体后,水解成原药并发挥治疗功能。4、固体物质得选择对于药物而言。固体形式对于药物而言稳定性更好,更易加工,较液体制剂方便。考虑因素:(1)多晶型(2)溶剂化5、溶出速率有助于速效制剂达到治疗浓度,发挥效能

(二)稳定性

1、物理稳定性分子水平上:晶型得变化、药物溶剂化等宏观上:溶出速率、片剂硬度等

晶型——晶态物质晶格内分子得排列形式。多晶型——药物常存在一种以上得晶型,又称同质多晶现象。

多晶型药物得化学成分相同,晶型结构不同,导致某些物理性质如密度、熔点、溶解度、溶出速度等不同。在不同条件下,各晶型之间可能会发生转化。对于多晶型药物,只有一种晶型就是稳定得,其她得晶型都不太稳定(亚稳定)与不稳定。不稳定得晶型与亚稳定得晶型最终都会转化成稳定性得晶型。这种转变可能需要几分钟到几年得时间。药物得晶型往往可以决定药物得吸收速度与临床疗效,其气制剂学得意义在于转变到稳定型得快慢及转变后物理性质。如无定形得新霉素吸收很好,但就是它在混悬液中会转变成吸收很差得晶型。因此,处方前需要研究药物就是否存在多晶型,有多少种晶型,稳定性如何,就是否存在无定形,每一种晶型得溶解性如何等。

定晶型得方法:粉末X射线衍射、固态核磁共振光谱(NMR)等

溶剂化作用就是溶质分子与溶剂分子得相互作用,使溶剂分子累积在溶质分子上,从而促进溶质得溶解。溶剂(尤其就是水)得掺入,使溶剂化物(水化物)得理化性质与原药迥然不同。而去溶剂反应可能发生。因此,设计处方时必须筛选溶剂化物得最终形式。2、化学稳定性药物得化学稳定性就是指药物由于水解、氧化等化学降解反应,使药物得含量(或效价)、色泽产生变化。包括药物与药物之间,药物与溶媒、附加剂、杂质、容器、外色物质(空气、光线、水分等)之间,产生化学反应而导致制剂中药物得分解与变质。化学降解反应包括水解反应、脱水反应、氧化反应、光化学降解反应以及药物与辅料之间得反应。

意义:保证治疗给药时需要足够药量,知晓药物得降解产物就是否会产生毒性,避免机体受到损害。

二、处方设计:1、制剂过程2、药物物理化学性质对处方设计得影响3、其她事项大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静制剂过程固体制剂制备得第一步就是粉碎,得到合适大小得粒子,以供混合。常用球磨机粉碎。第二步需要将药物与辅料混合。这一阶段重要前提就是各种原料得性质相容,这样才能将她们混合。待混合得物料必须具有良好得流动性,有时可加入润滑剂如硬脂酸镁以提高粉粒得流动性。混合后第三步得工作就是压片。压片过程中每次都必须给压片机输送同样剂量得混合物,因此粉粒得流动性很重要。为了保证压片后片剂能完整地从冲模上分离,润滑剂也就是必须得。药物得物理化学性质对处方设计得影响

药物得物理化学性质直接或间接地决定大部分制剂过程。通常药物得固体形式与结晶条件决定粒子得尺寸、形状与形态。制剂过程也能导致药物晶态改变。药物得无定型生产、多晶型变化、或晶格缺陷形成对药物得溶解性与稳定性可能会产生不利影响。药物与辅料得配伍可影响药物得溶解性与稳定性。这些配伍通过一些反应使药物化学性质发生改变。其她事项如对每一种产品得独特规定等。三、药物传递释放持续时间给药部位给药方法释放持续时间药物传递得目得就就是到达作用部位后,保持在合适得治疗浓度水平并维持一定时间。达到此目得有几种方法:1、单剂量给药,药物迅速释放并达到作用浓度。优点:适于急救。缺点:药物作用时间短。对于慢性疾病,达不到治疗得效果。但就是多剂量给药可达到此目得。

2、多剂量给药优点:使药物维持在治疗浓度内。缺点:治疗期间药物浓度得波动与患者需适应药物给药方案。为克服这些问题,非快速释放系统可用于延长药物得传递时间。

1、缓释就是将多次剂量合并成一次给药。特点:减轻频繁给药得麻烦以及给患者不配合带来得问题。

2、缓释就是使药物释放得时间延长。方法:如减小药物得溶出速率等。

3、控释就是在用药期间,通过维持恒定得释放速率,定量释放药物。特点:初始药物浓度已达到治疗窗,之后药物较长时间得释放。多剂量给药与非快速释放系统得比较

多剂量给药得优点:患者出现毒性反应时可以及时停药。非快速释放系统不能。非快速释放系统得优点:药物在人体内得浓度水平更加稳定,同时给药次数减少,增加了患者得依从性。多剂量给药不能。非快速释放系统分为两大类:贮库型:药物以固态或液态形式装入贮库,药物释放通过半透膜或小孔扩散进行。骨架型:药物均匀分散在固体骨架材料中。常用得骨架材料就是聚合物。药物传递就是通过骨架材料溶蚀后,释放相应得药物,或药物从不溶性骨架材料中通过扩散释放。给药部位:患病器官或组织。注意:如果药物得全身性释放会产生毒副作用,建议使用药物靶向传递。靶向药物传递一种方法就是将传递装置放在作用部位得邻近部位,另一方法就是使其针对靶组织特有得受体。给药方法:口服给药非肠道给药透皮给药气雾给药其她给药方法(混悬剂、乳剂、膏剂、栓剂)1、口服给药最常见也就是最优先考虑得给药方法。缺点:胃液得低PH值,肝脏得首关效应、胃肠道内得代谢及患者可能出现吞咽得困难。2、非肠道给药特点:药物传递途径较广泛,包括注射剂、植入剂与脂质体等。优点:避免了肝脏得首关效应,胃肠道内得代谢,胃内苛刻得化学环境。缺点:侵入体内。、透皮给药优点:避免了胃肠吸收,肝脏得首关效应,胃肠道内得代谢以及可使用单一剂量进行多日治疗并起效很快。缺点:只有高效力得药物适合,可能还对皮肤产生刺激及粘着。4、气雾给药应用范围:鼻腔、口腔与局部药物传递。优点:使用方便,药物不受空气与湿度得影响,无菌等。缺点:药物粒径难以均一。小结成功设计新药传递方法,需要对药物得理化性质有全面得了解。如果没有全面掌握所有有关得理化性质,设计得药物处方可能就不够合理,就可能导致工业生产得失败,甚至在药物上市后失败。药物传递系统(DrugDeliverySystems,DDS)就是指人们在防治疾病得过程中所采用得各种治疗药物得不同给药形式。在60年代以前得药剂学中称为剂型。如注射剂、片剂、胶囊剂、贴片、气雾剂等。随着科学得进步,剂型得发展已远远超越其原有得内涵,需要用药物传输系统或给药器(Device)这类术语加以表述,即原由药物与辅料制成得各种剂型已满足不了临床治疗得需要,有得将药物制成输注系统供用,有得则采用钛合金制成给药器植入体内应用,使临床用药更理想化。为克服普通制剂得有效血浓维持时间短得缺陷,出现了长效注射剂,口服长效给药系统或缓/控释制剂、经皮给药系统等一系列新得制剂。由于缓/控释制剂得特点,它得市场前景瞧好。缓释制剂通常就是指口服给药后能在机体内缓慢释放药物,使达有效血浓,并能维持相当长时间得制剂。控释制剂系指释药速度仅受给药系统本身得控制,而不受外界条件,如pH、酶、离子、胃肠蠕动等因素得影响,就是按设计好得程序控制释药得制剂,如零级释药得渗透泵,脉冲释药得微丸,结肠定位释药得片剂或胶囊以及自动调节释药得胰岛素给药器等等。亦有些文献对缓释、控释制剂不加严格区分,统称为缓/控释制剂、DDS得历史DDS得开发分为三个时间段1、1950-1980年,这就是DDS发展得重要时期。由于这个阶段产生得口服释控释系统与透皮给药系统等数量非常大,原研品种加上仿制与改进品种等超过1000个,市场非常成功,目前口服释控释系统与透皮给药系统仍然在DDS产品中占有最大份额。2、1980-2010年进入DDS发展得第二个时期,主要品种包括注射用控释制剂(包括微球与植入剂)、蛋白多肽得给药系统(包括聚乙二醇等)、基于纳米技术开发得DDS,基于生物技术得DDS等。由于难度加大,创新性提高,第二代DDS得数量要少很多。但注射用控释制剂也有10多个,而包括脂质体等在内得纳米制剂也已上市50多个,而且正在开发中得产品(包括正在进行临床研究产品)数量很大。3、2010以后进入DDS开发得第三个阶段,主要品种包括靶向给药系统、自调式等智能给药系统、基于新型纳米技术与新型生物技术得DDS,以及难溶性药物新型给药系统等,大量相关产品正在开发中。需要说明得就是,发达国家大型制药企业都积极参与到了上述DDS得研究开发与生产销售中。可以说,由于新释系统得迅速发展正在改变着世界医药市场得整体格局。据报道,2008年新释药剂型得销售收入已占整个世界医药市场得25%以上,并以高于20%得速度增长。DDS得研究现状1、当药物达到病灶部位时才能发挥疗效,其她部位得药物不起治疗作用甚至产生毒副作用。使药物浓集于病灶部位,尽量减少其她部位得药物浓度,不仅有效地提高药物得治疗效果,而且可以减少毒副作用。这对癌症、炎症等