《化学制药技术》课件-任务二 工艺设计方法

1.追溯求源法主讲老师：化学制药技术一、追溯求源法追溯求源法又称倒推法。所谓“倒推法”，就是从靶分子（targetmolecule)的化学结构出发，将合成过程一步一步地向前推导进行追溯寻源。即首先从药物化学结构的最后一个结合点考虑它的前一个中间体是什么和经过什么反应得到最终产物的；其次再从这个中间体结构中的结合点考虑它的前一个中间体是什么和用什么反应得到。如此继续追溯求源直到最后是可得到的化工原料、中间体或其他易得的天然化合物为止。一、追溯求源法药物分子中具有C—N，C—S，C—O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也其合成时的连接部位。分子结构以反合成的方向进行变化叫作转化（transformation)，而以合成方向进行变化则是合成反应。用双线箭头表示转化过程，以示有别于用单线箭头（→）标明的合成反应方向。一、追溯求源法例如：抗疟药乙胺嘧啶(2-1)的合成，根据嘧啶的合成规律，嘧啶环中有易形成的C-N键，故可采用N-C-N(1-2-3)与C-C-C(4-5-6)两部分通过缩合反应而得。(2-1)一、追溯求源法由于2-位上有氨基，故N—C—N可用硝酸胍为原料，4-位的氨基可以通过—C≡N与胍分子上的氨基加成而得，而5-位上的对氯苯基和6-位上的乙基则必须事先准备好。根据这样考虑，合成乙胺嘧碇的最后一步反应应是生成嘧啶环的缩合反应。其所用的原料及中间体是可以购得的硝酸胍和a-丙酰基-对氯苯乙腈(2-3)[实际上是用它的烯醇式丁醚(2-2)]，在醇钠存在下缩合而得。(2-1)(2-2)(2-3)一、追溯求源法a-丙酰基-对氯苯乙腈(2-3)可以通过克莱森(Claisen)缩合反应在对氯苯乙腈(2-4)的a碳原子上引入丙酰基而得到。对氯苯乙腈的氰基可以通过卤素原子与氰化钠进行亲核取代反应而得到，而卤素原子则可以通过芳香族化合物的侧链卤化而得。根据这样一步一步地往前倒推，直至推至容易得到的原料对氯甲苯止。(2-3)(2-4)一、追溯求源法乙胺嘧啶(2-1)的合成路线：在应用倒推法设计工艺路线时，若出现两个或两个以上连接部位的形成顺序，即各接合点的单元反应顺序可以有不同的安排顺序时，不仅要从理论上合理安排，而且必要时还须通过实验研究加以比较选定。一、追溯求源法例如：非甾体抗炎药双氯芬酸（2-5）双氯芬酸的C-N拆键部位，共有a、b两种拆键方法，如下式：按a路线考虑，推导为：按b路线考虑，推导为：ab(2-6)(2-9)一、追溯求源法二者比较，由于1,2,3-三氯甲苯(2-6)上的氯原子都可参与反应，a线易产生大量副产物。而b线则由价廉易得的2,6-二氯苯胺与邻氯苯乙酸反应，乙酸基有利于氯原子起反应，因此，常采用b线拆键合成双氯芬酸。（2-8)的合成，可由3,5-二氯对氨基苯磺酰胺水解制得。一、追溯求源法综合以上分析就形成了双氯芬酸的合成路线：追溯求源法也适合于分子中具有C≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计。如涉计环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前驱物质需为环己醇；若从双烯的逆合成考虑时，可以想象到前驱物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。一、追溯求源法2.分子对称法主讲老师：化学制药技术二、分子对称法对称性是科学中一个极其重要的概念，它在化学中也有着广泛的应用。合成设计中的对称性是一个非常有用的概念，由此可以大大简化合成工作。以分子的对称性为依据而设计的

商效率和简洁的合成路线正广泛受到人们的关注。一些药物的分子结构存在着分子对称性，因此只要合成一半，就可合成整个分子。所以分子对称法也是合成设计中的常用方法之一。二、分子对称法己烯雌酚(2-10)例1：己烯雌酚、己烷雌酚1939年Dodds所创制的女性激素己烯雌酚(Diethylstilbestrol,2-10)及其后研究出的

类似衍生物已烷雌酚(Hexestrol,2-11)、双烯雌酚(Dienestrol,2-12)都是有对称性的分子、这是最早应用分子对称法进行合成设计的实例。已烷雌酚(2-11)双烯雌酚(2-12)二、分子对称法已烷雌酚的合成己烷雌酚(2-11)是由两分子的对硝基苯丙烷(2-13)在氢氧化钾存在下，用水合肼进行还原、缩合反应生成3,4-双对氨基苯基己烷(2-14)，后者经重氮化水解便可得到己烷雌酚(2-11)。二、分子对称法已烷雌酚的合成而双烯雌酚(2-12)则是两分子的1-对甲氧苯基-1-溴代丙烯-1(2-15)，在氯化亚铜的存在下，用金属镁使之缩合生成3,4-双对甲氧苯基-2,4-己二烯(2-16),然后脱去甲基而得到(2-12)。二、分子对称法例2：肌肉松弛药肌安松肌肉松弛药肌安松(Paramyon)的合成也可以采用分子对称法进行。它的化学名称为3,4-二苯己烷-对三甲基季铵二碘物(内消旋体)(2-17)。二、分子对称法例3：

抗麻风病药克风敏（氯法齐明）有些药物分子看起来不是对称分子，但仔细剖析却存在对称性；即潜在的分子对称性。例如抗麻风病药氯法齐明（Clofazimine,别名克风敏2-19)，可看作2-对氯苯氨基－5-对氯苯基－3,5-二氢－3-亚氨基吩嗪（2-20)的衍生物。（2-20)从画虚线处可看成两个对称分子。二、分子对称法(2-19)(2-20)二、分子对称法克风敏（氯法齐明）的合成用两分子的N-对氯苯基二胺（2-21）于三氯化铁存在下进行缩合反应得到（2-20），(2-20）与异丙胺加压反应得（2-19），收率可达98%。(2-21)3.类型反应法主讲老师：化学制药技术三、类型反应法主要包括各类有机化合物的通用合成方法、功能基的形成与转化的单元反应、人名反应等。类型反应法指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。例：

抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑2-22）三、类型反应法C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成。关键中间体邻氧苯基二苯基氯甲烷叔醇线路1：文献报道用邻氯苯甲酸乙酯经与溴苯进行Grignard反应（格式反应）制出的叔醇，再进行氯化制得中间体。此法所得的克霉唑的质量较好，但这条路线中的格式

反应要求高度无水操作，原料和溶剂质量要求严格，乙醚又易燃易爆很不安全，加上生产时受雨季湿度的影响，限制了生产规模的扩大。(2-24)(2-23)(2-22)线路2：Friedel－Crafts反应参考四氯化碳与苯通过傅－克反应生成三苯基氯甲烷的类型反应法，设计了由邻氯苯基三氯甲烷（2-26）通过傅－克反应生成化合物的合成路线。三、类型反应法此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。缺点：邻氯代甲苯的氯化一步因需引人3个氯原子，故反应温度较高，时间长，而且有许多氯化氢气体和未反应的氯气排出，不易吸收，以致造成环境污染、设备腐蚀。(2-25)(2-26)线路3：本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经两步氯化、两步傅-克反应合成中间体(2-23)的路线。实践证明：这条路线的合成步骤虽多，但无上述氯化反应的缺点，而且原料易得，反应条件温和，各步收率均较高，成本较低。三、类型反应法(2-23)克霉唑的这三条工艺路线各有特点，生产上可根据实际情况，因地制宜加以选用。应用类型反应法进行药物或其中间体的工艺设计时，若官能团的形成与转化的单元反应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需从理论上考虑更为合理的排列顺序，而且更要从实践上着眼于原辅材料、反应条件等进行实验研究，经过试验，反复比较来选定。因为两者的化学单元反应虽相同，但进行顺序不同或所用原捕材料不同，将导致反应的难易程度和反应条件等随之变化，产生不同的结果，在药物质量、收率等方面都会有较大差异。三、类型反应法4.模拟类推法主讲老师：化学制药技术四、模拟类推法

模拟类推法——模拟类似化合物的合成方法。主要借鉴类似化合物合成经验和合成策略，由设想到查阅文献，然后经过试验改进的设计概念从而得到药物合成工艺路线。例1：柔红霉素的配基柔红酮合成中最后一步为：四、模拟类推法

据此类推：蒽醌类抗菌素——阿克拉霉素的配基合成的最后一步也为：(2-27)(2-28)例2：中药黄连中的抗菌有效成分-黄连素的合成四、模拟类推法

中药黄连中的抗菌有效成分－黄连素（Berberine,2-29）的合成路线设计就是个很好的模拟类推法的例子。它是模拟巴马汀（Palmatine,2-30）的合成方法。它们都具有母核二苯并[a,g]喹嗪，含有并合的异喹啉环的特点。四、模拟类推法

黄连素可采用合成异喹啉环的方法经Bischlet-Napieralski反应及Pictet-Spengler反应，先后两次环合而得。合成路线如图所示：在Pictet-Spengler环合反应前进行溴化是为了使反应在需要的位置上环合。从合成化学观点考察，这条合成路线是合理的，但由于合成路线较长，收率不高，且使用昂贵的试剂，

因而不适宜工业生产。(2-29)1969年Muller等发表的巴马汀合成法，合成路线如下：四、模拟类推法

按这条合成途径得到的是二氢巴马汀高氯酸盐合物（2-31）与巴马汀高氯酸盐（2-32）的混合物。(2-31)(2-32)四、模拟类推法

参照上述巴马汀的合成，设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线，并试验成功。(2-33)(2-34)(2-29)按这条工艺路线制得的盐酸黄连素（2-29）经分析检验，完全不含二氢衍生物。产物的理化性质与抑菌能力同天然提取的黄连素完全一致，全部符合药典要求。它的合成步骤较前述路线更为简捷，且所用的邻甲氧基香兰醛（2-34）可利用生产香料香兰醛的副产物。这是中国自力更生创建的全合成路线，符合工业生产要求。在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必须和已有方法对比，并注意对比类似药物化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的了解。四、模拟类推法

5.文献归纳法主讲老师：化学制药技术在设计合成路线时，除采用上述方法外，对于简单分子或已知结构的衍生物的合成设计，常可通过查阅有关专著、综述或化学文献，找到若干可供模拟的方法。查阅文献时，除了对需合成的化合物本身进行合成方法的查阅外，还应对其各个中间体的制备方法进行查阅，在比较、摸索后选择一条实用路线。必要时还可对其中某些反应条件作改进，以简化操作，提高收率等。这种方法是经典合成方法的继续，其中对选定合成路线起主导作用的是化学文献介绍的已知方法和理论。五、文献归纳法五、文献归纳法文献归纳法具有减少试制工作量