《药物化学》课件-第十一章 甾体激素类药物

1.甾体激素概述具有甾体结构的激素统称为甾体激素（SteroidalHormones）甾体激素具有极重要的医药价值维持生命调节生理功能影响发育调节免疫概述发展替补治疗：雌激素、雄激素和孕激素1949年发现肾上腺皮质激素及可的松能有效地治疗类风湿关节炎，应用领域扩大至皮肤病、过敏性哮喘等变态反应疾病、器官移植，进而发现许多皮质激素新药1950s-1960s，开发甾体避孕药，是人类生育控制的划时代成就，促使孕激素化学的深入研究1980s，开发孕激素受体拮抗剂，抗早孕药物出现基本结构环戊烷并多氢菲（甾烷）分类（按结构）雌甾烷雄甾烷孕甾烷根据以上母核，可将甾体激素分为雌甾烷类、雄甾烷类和孕甾烷类三类药物。分类（按药理作用）性激素

雄激素（甲睾酮）雌激素（雌二醇、己烯雌酚）孕激素（黄体酮）肾上腺皮质激素

糖皮质激素（地塞米松、氢化可的松）盐皮质激素（醛固酮、去氧皮质酮）

许多甾体激素能与硫酸、磷酸、高氯酸、盐酸等呈色，其中与与硫酸的呈色反应应用较广。

呈色反应1.与强酸的呈色反应甾体激素的一般性质甾体激素的一般性质呈色反应2.官能团的呈色反应

（1）C17－α－醇酮基皮质激素类药物

α－醇酮基具有还原性能与氧化剂四氮唑盐反应呈色醋酸泼尼松+氯化三苯四氮唑试液OH-

红色

甾体激素的一般性质呈色反应（2）酮基

C3－酮基/C20－酮基，均能与2，4－二硝基苯肼、异烟肼、硫酸苯肼等羰基试剂呈色。

醋酸可的松或氢化可的松醇液加新制的硫酸苯肼试液，加热即显黄色。（3）甲基酮

黄体酮具有甲基酮结构，其碱性条件下的亚硝基铁氰化钠反应是专属鉴别反应。

甾体激素的一般性质呈色反应（4）有机氟含氟的甾体激素药物如地塞米松、氟轻松有机破坏后得到无机F-

，显F-的鉴别反应（5）酚羟基雌激素C3有酚羟基如己烯雌酚、雌二醇能发生三氯化铁反应甾体激素的一般性质沉淀反应

（1）C17－α－醇酮基

皮质激素类药物

α－醇酮基具有还原性

与斐林试剂氧化亚铜沉淀（砖红色）与多伦试剂金属银沉淀（黑色）甾体激素的一般性质沉淀反应（2）炔基

炔雌醇、炔诺酮有炔基与硝酸银试液反应产生白色的沉淀炔雌醇银盐沉淀炔诺酮银沉淀

（3）有机氯

含有机氯的甾体激素药物如丙酸氯贝他索、丙酸贝氯米松有机破坏后得到无机Cl-

，与硝酸银反应生成白色的氯化银沉淀。2.雌激素与抗雌激素

雌激素雌甾烷类（A环芳香类）1923年从卵巢提取物中发现雌酮，为最早被发现的甾体激素由雌性动物卵巢分泌产生促进雌性动物性器官成熟及第二性征发育主用于雌激素缺乏症、性周期障碍、绝经症状、骨质疏松及乳腺癌、前列腺癌等。常与孕激素组成复方避孕药。

天然雌激素雌二醇(Estradiol)、雌酮(Estrone)和雌三醇（Estriol）雌二醇>雌酮>雌三醇，活性比1:0.3:0.1雌二醇雌三醇雌酮

雌激素的结构修饰雌二醇在胃肠道及肝脏中迅速失活，因此口服无效。可做成霜剂或透皮贴剂通过皮肤吸收，也可做成栓剂用于阴道经黏膜吸收。为得到可以口服的雌激素，需进行结构修饰修饰目的：使用方便、能够口服、能够长效成酯炔基化成醚、成酯雌激素的结构修饰炔雌醇（乙炔雌二醇）口服有效，活性是雌二醇的10－20倍。炔雌醚（炔雌醇-3-环戊醚）口服及注射长效雌激素。尼尔雌醇（乙炔雌三醇的环戊醚），我国自行研制开发。活性小于炔雌醚，口服一片5mg可延效一个月。苯甲酸雌二醇是3-位酯；戊酸雌二醇是17

-位酯化衍生物。能在植物油中溶解制成长效针剂，注射后在体内酯酶水解的作用下，缓慢水解释放出雌二醇发挥作用。雌激素的结构修饰天然雌激素代用品

天然雌激素在动物体内含量较少，且来源非常有限，所以人们试图寻找结构简单、制备方便的代用品。通过对雌激素构效关系的研究发现，甾核对于雌激素的活性是非必需的，3-位和17-位的含氧功能基才是雌激素的药效结构。经过合成和筛选得到己烯雌酚，作用与雌二醇相近，比甾体雌激素便宜，而且可以口服。抗雌激素三苯乙烯类氯米芬(Clomifene)、他莫昔芬(Tamoxifen)。与雌激素受体有强而持久的结合力，但二者结合体不能进入靶细胞核，不能与染色体适当结合产生雌激素效应，从而达到雌激素拮抗作用。

他莫昔芬因没有严重的不良反应而被广泛应用于不育症和乳腺癌的治疗中。雌二醇Estradiol

雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇。

和硫酸作用显黄绿色荧光。因结构上有酚羟基，具还原性，见光易被氧化变质。

有酚羟基，加三氯化铁呈草绿色，再加水稀释，则变为红色。主要用于治疗卵巢功能不全或雌激素不足所引起的各种症状，如子宫发育不全、功能性子宫出血、月经不调、原发性闭经及绝经期综合症等。典型药物炔雌醇Ethinylestradiol3-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1,3,5（10）-三烯-20-炔-17-醇。为口服、高效、长效雌激素，雌激素活性为雌二醇的7～8倍，为己烯雌酚的20倍。和硫酸作用显橙红色，在反射光线下出现黄绿色荧光，将此溶液倾入水中，产生玫瑰红色絮状沉淀。具炔基，其乙醇溶液遇硝酸银试液产生白色炔雌醇银盐沉淀。主用于月经紊乱、子宫发育不全、前列腺癌等。和孕激素配伍组成各种复方制剂，用作口服避孕药。典型药物（E）-4,4′-（1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚。又名乙底酚。

反式体有效，顺式体无效因结构上有酚羟基、烯键，具还原性，见光易被氧化变质。

有酚羟基，加三氯化铁溶液，生成绿色配合物，缓缓变成黄色。和硫酸作用显橙黄色，加水稀释后，颜色即消失。己烯雌酚Diethlstilbestrol典型药物主要用于补充体内雌激素不足、乳腺癌、前列腺癌不能手术治疗的的晚期患者、预防产后泌乳、退（回）乳。又名三苯氧胺。

因结构上有烯键，具还原性，遇光不稳定，对紫外光敏感本品与醋酐-吡啶（1∶5）混合，水浴加热，溶液颜色由黄色变为红色枸橼酸他莫昔芬

TamoxifenCitrate主用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。典型药物口诀雌性激素雌二醇，天然容易被代谢；炔雌醇有乙炔基，阻碍代谢可口服，如若遇到硝酸银，生成白色盐沉淀；乙烯雌酚全合成，含有双键非甾体；他莫昔芬拮抗剂，主要用于女性癌。3.雄激素与蛋白同化激素

雄甾烷类维持雄性生殖器官及第二性征发育

具蛋白同化活性，能促进蛋白质合成和骨质形成，使肌肉生长发达，骨骼粗壮

临床用于男性性腺机能减退症、无睾症及隐睾症；妇科疾病，如月经过多、子宫肌瘤、子宫内膜异位症；老年骨质疏松及小儿再生障碍性贫血雄激素1931年，科学家从15吨男性尿中提取到15mg雄素酮(Androsterone)1935年，科学家从公牛睾丸中分离出睾酮(Testosterone)，活性为雄素酮的6~10倍。天然雄激素的发现睾酮不足：作用时间短将17β-羟基酯化，延长药效

雄激素的结构修饰17β-羟基丙酸酯化17β-羟基苯乙酸酯化睾酮不足：易被破坏，不能口服17α-位引入甲基，增加位阻，稳定性增加，可以口服。雄激素的结构修饰17α-位引入甲基甲睾酮Methyltestosterone17α-甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮。又名甲基睾丸素、甲基睾丸酮。加硫酸-乙醇溶解，即显黄色并带有黄绿色荧光。遇硫酸铁铵溶液，显橘红色，后变为樱红色。为治疗子宫内膜异位症的首选药物，主用于男性性腺功能减退症、无睾症及隐睾症，绝经妇女晚期乳腺癌。典型药物也叫蛋白同化激素促进细胞生长与分化，使肌肉扩增，骨骼及其强度增大降低雄激素活性，提高蛋白同化活性危害很大，为兴奋剂目录中的重点品种，需加强管制临床主要用于治疗病后虚弱及营养不良同化激素同化激素的结构修饰去甲基羟基苯丙酸酯化苯丙酸诺龙：同化作用为丙酸睾丸素的12倍，作用持久，雄激素活性较小，既促进蛋白质合成又抑制氨基酸分解，并使钙磷沉积和促进骨组织生长等

同化激素的结构修饰对A环进行改造，2位引入取代基或者4位引入卤素，也可以得到一些较好的蛋白同化激素，如羟甲烯龙(Oxymetholone)，蛋白同化作用是甲睾酮的3倍多，而雄激素作用只有1/2；司坦唑醇(Stanozolol)蛋白同化作用是甲睾酮的30倍。蛋白同化激素与兴奋剂

蛋白同化制剂又称同化激素，老百姓俗称合成类固醇，是合成代谢类药物，具有促进蛋白质合成和减少氨基酸分解的特征，它的主要作用是可以促进肌肉增生，提高动作力度和增强男性的性特征。因为蛋白同化制剂、肽类激素滥用情况较为突出，危害也很大，所以全世界，包括中国在内把蛋白同化制剂、肽类激素都作为兴奋剂目录中的重点品种，加强管制。知识链接17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯。本品的甲醇溶液与盐酸氨基脲缩合，生成缩氨脲衍生物，熔点为182℃，熔融同时分解。本品临床用于慢性消耗性疾病、严重烧伤、骨质疏松、骨折不易愈合、发育不良等。典型药物苯丙酸诺龙NandrolonePhenylpropionate口诀雄性激素有睾酮，天然容易被代谢；17羟基可酯化，丙酸睾酮延疗效；若在17引甲基，得到口服甲睾酮；同化激素长肌肉，运动会上违禁药，合理使用促生长，丙酸诺龙是代表。4.孕激素及抗孕激素

孕甾烷类，又称“女性激素”。卵巢的黄体细胞分泌，以孕酮（黄体酮）为主促进子宫内膜腺体增长，为接纳受精卵做好准备，又有保胎作用，与雌激素一起共同维持性周期及保持怀孕。临床主要用于预防先兆性流产、治疗子宫内膜异位症等妇科疾病。孕激素1903年，科学家首先发现，将受孕后的黄体移去，会导致妊娠终止。1934年，从孕妇尿中分离得到了黄体酮又称孕酮，很快就发现其维持妊娠的作用。孕激素的发现黄体酮衍生物黄体酮C6位用甲基取代，得到6α-甲基衍生物醋酸甲羟孕酮，活性是黄体酮的20倍。进一步修饰，还可得到醋酸甲地孕酮和醋酸氯地孕酮，活性分别是黄体酮的12倍和50倍。黄体酮口服易代谢失活，仅能注射给药结构改造的主要目的：获得可口服的长效孕激素。睾酮的衍生物17α-位引入乙炔基炔孕酮：雄性激素活性减弱，而口服后孕激素活性比黄体酮强15倍。炔诺酮：活性比炔孕酮更高

去掉19位甲基黄体酮Progesterone孕甾-4-烯-3，20-二酮。又名孕酮。C17位具甲酮基，有亚硝基铁氰化钠反应，显蓝紫色。为黄体酮特有专属的鉴别反应。具有保胎作用，常用于先兆流产，习惯性流产、子宫功能性出血、月经失调及痛经，与雌激素类药物合用可作避孕药。具酮基，与异烟肼缩合生成黄色的异烟腙

典型药物典型药物炔诺酮Norethindrone17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮。具炔基，其乙醇溶液遇硝酸银试液，产生白色炔诺酮银盐沉淀。临床常用于治疗功能性子宫出血、妇女不育症、子宫内膜异位等，并与炔雌醇合用作为短效口服避孕药。

与孕激素竞争受体并拮抗其活性。是终止早孕的重要药物。1982年，报道了第一个抗孕激素米非司酮。能