《药物化学》课件-第五章 镇痛药

1.合成镇痛药结构类型及典型药物通过对吗啡分子中E、C、B、D环依次进行去除或开环，发现了以下四类主要的合成镇痛药。

吗啡烃类将吗啡的呋喃环（E环）去除即得吗啡烃(又称吗啡喃)母核，常用药物有布托啡诺苯吗喃类将吗啡烃母核再去除环己烯（C环），并在断裂处残留小的烃基（甲基）得苯吗喃类衍生物，其典型药物是喷他佐辛。类似物有氟镇痛新等，其镇痛作用比喷他佐辛强，兼有安定和肌松作用。结构类型及典型药物苯基哌啶类此类药物可看作是吗啡分子只保留苯环和哌啶环的类似物。常见典型药物有哌替啶和芬太尼等氨基酮类本类药物可看成是在苯基哌啶类的基础上，将哌啶环打开的类似物，也称双苯基丙胺类。临床使用的药物有美沙酮吗啡烃类性状：本品为白色粉末，在水和稀酸中易溶稳定性：不稳定，需密封、避光保存作用：本品既是阿片μ受体拮抗剂，又是κ受体激动剂，有双重作用，称为部分激动剂或拮抗性镇痛药。主要用于中、重度疼痛止痛和辅助麻醉。成瘾性小，但长期使用也产生依赖性。有首过效应，不能口服酒石酸布托啡诺ButorphanolTartrate苯吗喃类性状：本品为白色或微褐色粉末，无臭，味微苦氯仿中易溶，水中不溶。分子中含叔氮原子可与酸成盐溶于水。旋光性：本品有手性碳，具旋光性，左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍，临床常用外消旋体。喷他佐辛Pentazocine又名镇痛新喷他佐辛鉴别：本品含酚羟基，其稀硫酸液加FeCl3试液显黄色;本品含双键，其盐酸液能使高锰酸钾褪色。作用：本品为阿片κ受体强激动剂，但对μ受体有微弱拮抗作用，也称部分激动剂。镇痛作用为吗啡的1／3,几无成瘾性，副作用小，但应防止滥用。本品口服有首过效应，生物利用度为20％～50％。口服制剂一般用其盐酸盐，皮下肌注或静脉滴注给药制剂常用其乳酸盐。课堂活动讨论喷他佐辛通常作成哪些剂型给药？口服给药效果好不好？为什么其皮下肌注和静脉滴注给药剂型常用乳酸盐而不是盐酸盐？（1）常用制剂有口服制剂、注射剂等。（2）口服效果不好，因为本品口服有首过效应，生物利用度较低，只有20％～50％。（3）因为本品有酸碱两性特征，制成盐酸盐后，其液体制剂不是很稳定，见光易氧化变质。另外注射时也会因其酸性引起局部组织的刺激性，所以其注射剂一般作成乳酸盐。苯基哌啶类化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐,又名度冷丁。性状：本品为白色细小的结晶性粉末，无臭在水、乙醇中易溶。易吸潮，见光易变质，应密闭、避光保存。稳定性：本品虽含酯键，但因邻位苯基和哌啶基的空间位阻影响，使其不易水解。其水溶液在pH=4时最稳定，短时间煮沸，不被破坏。盐酸哌替啶PethidineHydrochloride盐酸哌替啶鉴别：本品水溶液加碳酸钠试剂，即析出油滴状的哌替啶，干燥后凝成黄色或淡黄色固体。本品遇甲醛、硫酸试液显橙红色,其乙醇溶液可与苦味酸试液产生黄色沉淀。作用：本品为阿片μ受体激动剂，镇痛作用为吗啡的1/10，作用时间短，成瘾性较吗啡弱。常用于各种剧痛的镇痛，还有解痉作用。本品口服有首过效应，应注射给药。课堂活动讨论根据盐酸哌替啶的化学结构式分析其稳定性特点，并推测配制和贮存其注射剂时应分别采取哪些措施？本品镇痛作用和不良反应与吗啡有什么不同？可否长期使用?（1）易吸潮，见光易变质，含酯键，强酸强碱下煮沸可水解失效。（2）配制其注射剂时，避免酸性过强，应调pH=4，也不宜长时间煮沸消毒。应密闭、避光保存。（3）本品镇痛作用为吗啡的1/10，且有解痉作用,成瘾性较弱，不良反应较少。但不宜长期使用。典型药物性状：本品为白色结晶性粉末，味微酸在热异丙醇中易溶，水和甲醇中可溶，氯仿和乙醚中微溶。作用：本品为强效阿片μ受体纯激动剂。具有高效、高亲脂性和持效时间短的特点，常用于外科手术前后镇痛或辅助麻醉,也可做成经皮给药系统制剂,用于癌症剧痛的止痛。但成瘾性较强。枸橼酸芬太尼FentanylCitrate部分常见苯基哌啶类合成镇痛药结构通式药物名称

取代基匹米诺定

α-安那度尔β-安那度尔舒芬太尼氨基酮类性状：本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦,在水、醇和氯仿中易溶，不溶于乙醚。其1％的水溶液呈酸性，pH为4.5～6.5。盐酸美沙酮MethadoneHydrochlodde盐酸美沙酮旋光性：本品有一手性碳原子，具有旋光性，左旋体的镇痛作用比右旋体强20倍。药用品为外消旋体。稳定性：本品水溶液见光分解，变成棕色其旋光度会随pH改变而降低本品游离碱的有机溶液在30℃贮存时，形成美沙酮的N-氧化物盐酸美沙酮鉴别：本品水溶液遇常见生物碱试剂，能生成沉淀，如与苦味酸产生沉淀;与甲基橙试液作用，生成黄色复盐沉淀;本品加入氢氧化钠试液呈碱性，析出游离碱，熔点为76℃。作用：本品为阿片μ受体激动剂。镇痛作用较强，临床常用于创伤、癌症剧痛和手术后止痛。并有显著镇咳作用，还用于戒毒治疗(脱瘾疗法)。但长期使用也有成瘾性。拓展提高

美沙酮的药效构象美沙酮属高度柔性开链化合物，因羰基易极化使碳原子带部分正电荷，与氨基氮原子上孤对电子有一定亲和力，可相互吸引并通过非共价键结合形成环状，故与苯基哌啶类有相似构象，呈现较强的镇痛作用。其他合成镇痛药合成镇痛药除上面讨论的四种结构类型的典型药物以外，临床上还有许多常用的其他结构的药物如曲马多、布桂嗪等。布桂嗪(又名强痛定)曲马多实例分析讨论选择哪一种镇痛药更好？有一严重车祸患者已连续应用吗啡镇痛数日，因担心继续使用会导致药物的依赖性，医生拟更换镇痛药。若向你咨询，请你在哌替啶、可待因、美沙酮和喷他佐辛中选一个最佳的药物，并加以分析。分析：哌替啶和美沙酮与吗啡相同，都是μ受体激动剂，有一定的成瘾性其中可待因主要用于镇咳，美沙酮主要用于戒毒治疗。喷他佐辛是阿片κ受体强激动剂，是非麻醉性镇痛药，几无成瘾性，副作用小，所以建议更换喷他佐辛更好。2.吗啡及其半合成衍生物吗啡的结构特点吗啡分子母核为部分氢化的菲核结构，是由A、B、C、D、E五个环稠合组成的刚性分子其中B/C环呈顺式、C/D环呈反式、C/E呈顺式吗啡的结构特点吗啡的镇痛作用与分子立体结构有密切关系，当构型或基团改变时将会导致镇痛活性和成瘾性变化，右旋吗啡无镇痛作用。天然提取的吗啡为左旋体。C5、C6、C9、C13、C14为手性碳原子，但只有16个光学异构体C3上有酚羟基、C6上连有醇羟基、C7-C8之间是双键、C4-C5之间有一氧桥、N17上有一个甲基吗啡的结构修饰将吗啡3位酚羟基烷基化（形成醚键），镇痛活性和成瘾性均下降。产生了可待因(镇咳药)、乙基吗啡等药物。将吗啡6位醇羟基烷基化或3,6位两个羟基双乙酰化，镇痛活性和成瘾性均增加，如异可待因、海洛因等。将吗啡6位羟基氧化成酮，7,8位双键还原，14位引入羟基得羟吗啡酮，镇痛活性和成瘾性均增加。将羟吗啡酮的3位酚羟基甲基化后得羟考酮，则镇痛活性下降，它们都曾用作镇痛药。吗啡的结构修饰将吗啡17位N-甲基变为N-烯丙基、环丙甲基或环丁甲基，镇痛活性和成瘾性均降低，并有拮抗性作用。如烯丙吗啡(那洛啡)。类似物纳洛酮或纳曲酮还是吗啡受体纯拮抗剂。三者都是吗啡中毒的解救剂，也是研究阿片受体的理想工具药。课堂活动讨论：试归纳一下吗啡经过哪些结构修饰后可降低其成瘾性？（1）将吗啡3位酚羟基烷基化（形成醚键），镇痛活性和成瘾性均下降。如可待因、乙基吗啡等。（2）将羟吗啡酮的3位酚羟基甲基化后得羟考酮，则镇痛活性下降。（3）将吗啡17位N-甲基变为N-烯丙基、环丙甲基或环丁甲基，镇痛活性和成瘾性均降低，并有拮抗性作用。如烯丙吗啡、纳洛酮和纳曲酮等。典型药物性状:本品为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末，无臭，味苦，在沸水中易溶，在水中能溶，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中不溶吗啡具有酸碱两性，是因为3位酚羟基显酸性、17位叔胺显碱性17位叔胺基团能与无机酸生成稳定的盐，临床常用其盐酸盐盐酸吗啡MorphineHydrochloride稳定性：吗啡及其盐酸盐含有酚羟基，见光易氧化变色。其水溶液放置后，可自动氧化生成毒性较大的双吗啡（又称伪吗啡）、N-氧化吗啡和微量甲胺等。本品在盐酸或磷酸等酸性溶液中加热可发生脱水及分子重排反应生成阿扑吗啡。盐酸吗啡鉴别：本品水溶液遇中性FeCl3试液呈蓝色，与甲醛、硫酸试液反应呈蓝紫色（Marquis反应）作用：本品为阿片μ受体激动剂。具有镇痛、镇咳、镇静作用，但有便秘等不良反应。临床主要用于抑制剧烈疼痛或麻醉前给药。连续使用可有成瘾性，并可产生呼吸抑制，应严格按照国家有关法令进行管理。本品口服易吸收，存在肝脏的首过效应，生物利用度低，临床常皮下注射给药。盐酸吗啡盐酸吗啡分子中含有酚羟基，易氧化变色，其注射液在中性或碱性条件下、受日光（紫外线）照射或铁离子等金属离子的因素影响可加速氧化变质。故在配制其注射液时，应调pH3～5，安瓿中充氮气，加入焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠作抗氧剂和EDTA-2Na等作稳定剂，贮存时应注意密闭、避光、阴凉处保存，并严格按照麻醉药品的保管原则进行保管，注射时不宜与碱性药物配伍使用。实例分析盐酸吗啡注射液在配制、调剂和贮存时应采取哪些措施？相关链接阿扑吗啡阿扑吗啡具有邻二酚结构，可被稀硝酸氧化为邻二醌显红色，可被碱性碘溶液氧化，产物溶于乙醚显宝石红色，水层则显绿色。药典以此反应检查吗啡中的阿扑吗啡。阿扑吗啡为多巴胺受体激动剂，对呕吐中枢有较强兴奋作用，临床用作催吐剂，可用于误食毒物而不宜洗胃患者的催吐。阿扑吗啡

邻二醌化合物（红色）典型药物性状：本品为白色结晶或类白色结晶性粉末，有吸湿性，在水、稀酸、强碱中溶解，在乙醇中微溶，在乙醚、氯仿中几乎不溶。其水溶液显酸性鉴别：因含酚羟基可与FeCl3试液反应显淡蓝紫色作用：本品为阿片受体专一性拮抗剂，其拮抗阿片受体的作用强度为μ受体＞κ受体＞δ受体。是研究阿片受体的理想工具药，也是吗啡中毒的解毒剂盐酸纳洛酮NaloxoneHydrochloride课堂活动讨论:纳洛酮是由吗啡经哪些结构改造后而表现出阿片受体拮抗作用的？除此之外，临床上还有哪些常用的阿片受体拮抗剂？吗啡中毒时可用哪些药物进行解毒？（1）将吗啡6位羟基氧化成酮、7，8位双键还原、14位引入羟基得羟吗啡酮。将羟吗啡酮17位改为N-烯丙基则得纳洛酮，成为吗啡受体纯拮抗剂。（2）临床上常用的阿片受体拮抗剂还有烯丙吗啡(那洛啡)、纳曲酮以及丁丙诺啡(叔丁啡)等。（3）以上药物可用于吗啡中毒的解救。吗啡的其他半合成衍生物常用的吗啡半合成衍生物纳曲酮

羟考酮

烯丙吗啡羟吗啡酮

乙基吗啡药物名称取代基

结构通式

3.镇痛药的构效关系镇痛药的构效关系总结天然镇痛药及合成镇痛药的结构特点，并进行镇痛药的构效关系研究表明，吗啡及其半合成衍生物和各类全合成镇痛药虽然结构复杂多样，却具有类似的药理作用。主要原因是吗啡及其衍生物具有共同的药效构象，通过与体内有三维立体结构的阿片受体的结合与相互作用产生镇痛活性并依此出现了所谓“三点论”的阿片受体学说。镇痛药的构效关系该学说提出了镇痛药的共同药效模型（构效关系）及阿片受体模型，具体概括为以下三点：分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用。都有一个碱性中心，并能在生理pH下部分电离成阳离子，以便与受体表面的阴离子部位相结合。分子中的苯环以直立键与哌啶环连接，使得碱性中心和苯环几乎处于同一平面上，以便与受体结合，哌啶环的亚乙基突出于平面之前，与受体上一个方向适合的凹槽相适应。镇痛药与阿片受体作用的三点模式镇痛药的构效关系

上述三点结合的阿片受体学说在一定程度上促进了镇痛药的研究与发展，但不能解释高效镇痛药如埃托啡的作用机制，也不能反映激动剂和拮抗剂的本质区别。随着阿片多重受体理论的提出以及内源性镇痛物质的发现，人们对镇痛药的构效关系研究也在不断深入和完善，又提出了“四点论”，即认为在阿片μ受体上