《化学制药技术》课件（共四个任务）

药物合成工艺路线概述主讲老师：任务一药物合成工艺路线概述化学合成药物分类

一般由化学结构比较简单的化工原料经一系列化学合成和物理处理过程制得。全合成药物由已知具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得。半合成药物工艺路线的重要性

工艺路线的重要性

定义在多数情况下，一个化学合成药物往往有多种合成途径，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。意义合成药物要进行工业生产时，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条最经济、最有效的生产工艺路线。地位药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据，是决定产品质量的关键。它的技术先进性和经济合理性是衡量生产技术水平高低的尺度。理想药物生产工艺路线的特点

化学合成路线短原辅材料品种少、易得中间体纯化、分离容易、质量易达标设备要求不苛刻收率佳、成本低、效益好操作条件易于控制、安全、无毒操作简便，易于分离、纯化“三废”少并且易于治理0102030406070805工艺路线的变化

新品研制时需合成大量化合物供筛选，老产品工艺路线也在不断技术革新，原辅助材料、设备等变换而发生变化，所以工艺路线设计与选择、改造、新技术采用总是存在的。药物品种多、结构复杂、产品更新快工艺路线设计和选择的前期工作

对类似化合物进行国内外文献资料的调查研究和论证工作优选一条或若干条技术先进、操作条件切实可行、设备条件容易解决、原辅材料易得的技术路线。工艺路线的设计方法工艺路线的设计方法

合理的工艺设计药物工艺路线设计的基本内容01一个药物可以由许多种原料经过不同的工艺路线合成，而原料不同，合成路线也不同，

所得产品的收率、质量亦各异、这就需要设计出合理的符合工业生产要求的工艺路线。02研究如何应用化学合成的理论和方法，对已经确定化学结构的药物设计出适合其生产的工艺路线。工艺路线的设计方法-意义010203具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量甚微，不能满足需求、因此需要进行全合成或半合成；据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺路线设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进人规模生产；正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。工艺路线的设计方法-设计思路应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法，设计思路如下：对药物的化学结构进行整体或部位剖析，应首先分清主环与侧链、基本骨架与功能基团，进而弄清这些功能基以何种方式和位置同主环或骨架连接。研究分子中各部位的结合情况，找出易拆键部位。键拆开的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。在考虑拆开部位的结合方式时可以分别考虑主环和侧链的合成。也可以把二者结合起来考虑，因为有的取代基可以在主环构成前引人，也有的取代基或侧键是在主环形成以后再引入的。0102工艺路线的设计方法-设计思路当药物的化学结构极为复杂，按一般结构剖析的方法难以设计出较合理的合成路线

时，则可参照与其结构类似的已知物质的合成方法或类似的有关化学反应，设计出所需要的合成路线。利用电子计算机合成子法来设计合成路线。0304工艺路线的设计方法-其他方法简介

追溯求源法、分子对称法、类型反应法、模拟类推法、文献归纳法等根据对药物化学结构的剖析，药物合成路线设计方法与有机合成设计方法相似，如追溯求源法、分子对称法、类型反应法、模拟类推法、文献归纳法等。

1.追溯求源法主讲老师：任务二工艺设计方法一、追溯求源法追溯求源法又称倒推法。所谓“倒推法”，就是从靶分子（targetmolecule)的化学结构出发，将合成过程一步一步地向前推导进行追溯寻源。即首先从药物化学结构的最后一个结合点考虑它的前一个中间体是什么和经过什么反应得到最终产物的；其次再从这个中间体结构中的结合点考虑它的前一个中间体是什么和用什么反应得到。如此继续追溯求源直到最后是可得到的化工原料、中间体或其他易得的天然化合物为止。一、追溯求源法药物分子中具有C—N，C—S，C—O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也其合成时的连接部位。分子结构以反合成的方向进行变化叫作转化（transformation)，而以合成方向进行变化则是合成反应。用双线箭头表示转化过程，以示有别于用单线箭头（→）标明的合成反应方向。一、追溯求源法例如：抗疟药乙胺嘧啶(2-1)的合成，根据嘧啶的合成规律，嘧啶环中有易形成的C-N键，故可采用N-C-N(1-2-3)与C-C-C(4-5-6)两部分通过缩合反应而得。(2-1)一、追溯求源法由于2-位上有氨基，故N—C—N可用硝酸胍为原料，4-位的氨基可以通过—C≡N与胍分子上的氨基加成而得，而5-位上的对氯苯基和6-位上的乙基则必须事先准备好。根据这样考虑，合成乙胺嘧碇的最后一步反应应是生成嘧啶环的缩合反应。其所用的原料及中间体是可以购得的硝酸胍和a-丙酰基-对氯苯乙腈(2-3)[实际上是用它的烯醇式丁醚(2-2)]，在醇钠存在下缩合而得。(2-1)(2-2)(2-3)一、追溯求源法a-丙酰基-对氯苯乙腈(2-3)可以通过克莱森(Claisen)缩合反应在对氯苯乙腈(2-4)的a碳原子上引入丙酰基而得到。对氯苯乙腈的氰基可以通过卤素原子与氰化钠进行亲核取代反应而得到，而卤素原子则可以通过芳香族化合物的侧链卤化而得。根据这样一步一步地往前倒推，直至推至容易得到的原料对氯甲苯止。(2-3)(2-4)一、追溯求源法乙胺嘧啶(2-1)的合成路线：在应用倒推法设计工艺路线时，若出现两个或两个以上连接部位的形成顺序，即各接合点的单元反应顺序可以有不同的安排顺序时，不仅要从理论上合理安排，而且必要时还须通过实验研究加以比较选定。一、追溯求源法例如：非甾体抗炎药双氯芬酸（2-5）双氯芬酸的C-N拆键部位，共有a、b两种拆键方法，如下式：按a路线考虑，推导为：按b路线考虑，推导为：ab(2-6)(2-9)一、追溯求源法二者比较，由于1,2,3-三氯甲苯(2-6)上的氯原子都可参与反应，a线易产生大量副产物。而b线则由价廉易得的2,6-二氯苯胺与邻氯苯乙酸反应，乙酸基有利于氯原子起反应，因此，常采用b线拆键合成双氯芬酸。（2-8)的合成，可由3,5-二氯对氨基苯磺酰胺水解制得。一、追溯求源法综合以上分析就形成了双氯芬酸的合成路线：追溯求源法也适合于分子中具有C≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计。如涉计环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前驱物质需为环己醇；若从双烯的逆合成考虑时，可以想象到前驱物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。一、追溯求源法2.分子对称法主讲老师：任务二工艺设计方法二、分子对称法对称性是科学中一个极其重要的概念，它在化学中也有着广泛的应用。合成设计中的对称性是一个非常有用的概念，由此可以大大简化合成工作。以分子的对称性为依据而设计的

商效率和简洁的合成路线正广泛受到人们的关注。一些药物的分子结构存在着分子对称性，因此只要合成一半，就可合成整个分子。所以分子对称法也是合成设计中的常用方法之一。二、分子对称法己烯雌酚(2-10)例1：己烯雌酚、己烷雌酚1939年Dodds所创制的女性激素己烯雌酚(Diethylstilbestrol,2-10)及其后研究出的

类似衍生物已烷雌酚(Hexestrol,2-11)、双烯雌酚(Dienestrol,2-12)都是有对称性的分子、这是最早应用分子对称法进行合成设计的实例。已烷雌酚(2-11)双烯雌酚(2-12)二、分子对称法已烷雌酚的合成己烷雌酚(2-11)是由两分子的对硝基苯丙烷(2-13)在氢氧化钾存在下，用水合肼进行还原、缩合反应生成3,4-双对氨基苯基己烷(2-14)，后者经重氮化水解便可得到己烷雌酚(2-11)。二、分子对称法已烷雌酚的合成而双烯雌酚(2-12)则是两分子的1-对甲氧苯基-1-溴代丙烯-1(2-15)，在氯化亚铜的存在下，用金属镁使之缩合生成3,4-双对甲氧苯基-2,4-己二烯(2-16),然后脱去甲基而得到(2-12)。二、分子对称法例2：肌肉松弛药肌安松肌肉松弛药肌安松(Paramyon)的合成也可以采用分子对称法进行。它的化学名称为3,4-二苯己烷-对三甲基季铵二碘物(内消旋体)(2-17)。二、分子对称法例3：

抗麻风病药克风敏（氯法齐明）有些药物分子看起来不是对称分子，但仔细剖析却存在对称性；即潜在的分子对称性。例如抗麻风病药氯法齐明（Clofazimine,别名克风敏2-19)，可看作2-对氯苯氨基－5-对氯苯基－3,5-二氢－3-亚氨基吩嗪（2-20)的衍生物。（2-20)从画虚线处可看成两个对称分子。二、分子对称法(2-19)(2-20)二、分子对称法克风敏（氯法齐明）的合成用两分子的N-对氯苯基二胺（2-21）于三氯化铁存在下进行缩合反应得到（2-20），(2-20）与异丙胺加压反应得（2-19），收率可达98%。(2-21)3.类型反应法主讲老师：任务二工艺设计方法三、类型反应法主要包括各类有机化合物的通用合成方法、功能基的形成与转化的单元反应、人名反应等。类型反应法指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。例：

抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑2-22）三、类型反应法C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成。关键中间体邻氧苯基二苯基氯甲烷叔醇线路1：文献报道用邻氯苯甲酸乙酯经与溴苯进行Grignard反应（格式反应）制出的叔醇，再进行氯化制得中间体。此法所得的克霉唑的质量较好，但这条路线中的格式

反应要求高度无水操作，原料和溶剂质量要求严格，乙醚又易燃易爆很不安全，加上生产时受雨季湿度的影响，限制了生产规模的扩大。(2-24)(2-23)(2-22)线路2：Friedel－Crafts反应参考四氯化碳与苯通过傅－克反应生成三苯基氯甲烷的类型反应法，设计了由邻氯苯基三氯甲烷（2-26）通过傅－克反应生成化合物的合成路线。三、类型反应法此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。缺点：邻氯代甲苯的氯化一步因需引人3个氯原子，故反应温度较高，时间长，而且有许多氯化氢气体和未反应的氯气排出，不易吸收，以致造成环境污染、设备腐蚀。(2-25)(2-26)线路3：本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经两步氯化、两步傅-克反应合成中间体(2-23)的路线。实践证明：这条路线的合成步骤虽多，但无上述氯化反应的缺点，而且原料易得，反应条件温和，各步收率均较高，成本较低。三、类型反应法(2-23)克霉唑的这三条工艺路线各有特点，生产上可根据实际情况，因地制宜加以选用。应用类型反应法进行药物或其中间体的工艺设计时，若官能团的形成与转化的单元反应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需从理论上考虑更为合理的排列顺序，而且更要从实践上着眼于原辅材料、反应条件等进行实验研究，经过试验，反复比较来选定。因为两者的化学单元反应虽相同，但进行顺序不同或所用原捕材料不同，将导致反应的难易程度和反应条件等随之变化，产生不同的结果，在药物质量、收率等方面都会有较大差异。三、类型反应法4.模拟类推法主讲老师：任务二工艺设计方法四、模拟类推法

模拟类推法——模拟类似化合物的合成方法。主要借鉴类似化合物合成经验和合成策略，由设想到查阅文献，然后经过试验改进的设计概念从而得到药物合成工艺路线。例1：柔红霉素的配基柔红酮合成中最后一步为：四、模拟类推法

据此类推：蒽醌类抗菌素——阿克拉霉素的配基合成的最后一步也为：(2-27)(2-28)例2：中药黄连中的抗菌有效成分-黄连素的合成四、模拟类推法

中药黄连中的抗菌有效成分－黄连素（Berberine,2-29）的合成路线设计就是个很好的模拟类推法的例子。它是模拟巴马汀（Palmatine,2-30）的合成方法。它们都具有母核二苯并[a,g]喹嗪，含有并合的异喹啉环的特点。四、模拟类推法

黄连素可采用合成异喹啉环的方法经Bischlet-Napieralski反应及Pictet-Spengler反应，先后两次环合而得。合成路线如图所示：在Pictet-Spengler环合反应前进行溴化是为了使反应在需要的位置上环合。从合成化学观点考察，这条合成路线是合理的，但由于合成路线较长，收率不高，且使用昂贵的试剂，

因而不适宜工业生产。(2-29)1969年Muller等发表的巴马汀合成法，合成路线如下：四、模拟类推法

按这条合成途径得到的是二氢巴马汀高氯酸盐合物（2-31）与巴马汀高氯酸盐（2-32）的混合物。(2-31)(2-32)四、模拟类推法

参照上述巴马汀的合成，设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线，并试验成功。(2-33)(2-34)(2-29)按这条工艺路线制得的盐酸黄连素（2-29）经分析检验，完全不含二氢衍生物。产物的理化性质与抑菌能力同天然提取的黄连素完全一致，全部符合药典要求。它的合成步骤较前述路线更为简捷，且所用的邻甲氧基香兰醛（2-34）可利用生产香料香兰醛的副产物。这是中国自力更生创建的全合成路线，符合工业生产要求。在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必须和已有方法对比，并注意对比类似药物化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的了解。四、模拟类推法

5.文献归纳法主讲老师：任务二工艺设计方法在设计合成路线时，除采用上述方法外，对于简单分子或已知结构的衍生物的合成设计，常可通过查阅有关专著、综述或化学文献，找到若干可供模拟的方法。查阅文献时，除了对需合成的化合物本身进行合成方法的查阅外，还应对其各个中间体的制备方法进行查阅，在比较、摸索后选择一条实用路线。必要时还可对其中某些反应条件作改进，以简化操作，提高收率等。这种方法是经典合成方法的继续，其中对选定合成路线起主导作用的是化学文献介绍的已知方法和理论。五、文献归纳法五、文献归纳法文献归纳法具有减少试制工作量等独特的优点，从而引起了广泛重视，并在实践中不断改进和完善，逐渐成为一般合成方法。例：

抑制甲状腺素合成、治疗甲状腺亢进的药物1-甲基-2-巯基咪唑(又名他巴唑，Ta-pazole,2-35)就是应用“文献归纳法”进行合成的一个例子。合成路线如下(2-35)五、文献归纳法其中它是利用文献报道中的标准合成法(合成路线如下)改进设计的：不断地积累文献资料以及尽快地对其中有用的信息进行分析、归纳和储存，是正确应用文献方法的重要环节。1.更换原辅料，改善工艺条件主讲老师：任务三工艺优化与改进工艺路线应随着技术进步而进行改造，从而提高劳动生产率和降低生产成本，才能在市场经济中立于不败之地。新反应、新技术的应用改进操作方法，减少生成物在处理过程中的损失0304修改合成路线，缩短反应步骤选用更好的反应原辅料和工艺条件0102工艺路线的改造途径一、更换原辅料，改善工艺条件0102如某些药物生产工艺路线中需用

乙醚等低沸点、易燃易爆的有机溶剂，在中国很多地区夏季气温过高时，只得停产。这时可用四氢呋喃、甲苯或混合溶剂替代。在相同的化学合成路线中，采用同一化学反应，因地制宜地更换原辅料，虽然都要得到同一产物，但收率、劳动生产率和经济效益会有很大差别。一、更换原辅料，改善工艺条件镇痛药奈福泮例如镇痛药奈福泮(Nefopam,2-37)的合成中，N-2-羟乙基-N-甲基邻苯甲酰苯酰胺(2-38)的还原可用氢硼化钠替代价格昂贵的氢化铝锂，制取2-[N-(2-羟乙基)-N-甲基氨甲基]-双苯甲醇(2-39)。（2-38）（2-39）一、更换原辅料，改善工艺条件（2-38）酰胺基中的羰基一般不能被氢硼化钠或氢硼化钾还原，但若加入其衍生物乙酸氢硼化钠(NaBH₃COAc)或三氯化铝等Lewis酸作催化剂，还原能力即可得到增强，收率可达80%以上。应用硼氢化钠还有不易吸湿，在空气中较稳定和价格较低廉等优点。再经氢溴酸和二氯乙烷环合便得(2-37)。（2-39）（2-37）2.修改合成路线，缩短反应步骤主讲老师：任务三工艺优化与改进二、修改合成路线，缩短反应步骤例如安定药氯普噻吨(泰尔登)的旧工艺中，在合成母核时产生4个异构体，其中只有1个是所需要的中间体，其余3个都是副产物。反应如下：主产物副产物异构体二、修改合成路线，缩短反应步骤若改变其合成路线，同样由邻氨基苯甲酸为原料经重氮化反应后，与对氯苯硫酚反应，便可避免异构体的生成，从而提高了收率。二、修改合成路线，缩短反应步骤又例如维生素B6（又称盐酸吡多辛，2-40）原来采用氯乙酸为起始原料的工艺路线，需经过酯化、甲氧化、缩合、氨解、环合、硝化、氯化、氢化、重氮化、水解等多步反应。旧工艺如图（2-40）二、修改合成路线，缩短反应步骤维生素B6新工艺是以丙氨酸为原料，经酯化、甲酰化、环合、双烯合成、酸化得产品。其中：二氧七环二、修改合成路线，缩短反应步骤与旧工艺相比，新工艺将原来的直线型反应改成汇聚型反应，具有路线短，收率高，成本低，避免了剧毒原料，操作安全，“三废”少等优点。在丙氨酸酯化反应中，反应液中分离出来的氯化铵固体，用8%～10%的氯化氢-乙醇液提出未反应的丙氨酸及其衍生物，并入下批酯化反应物中，再酯化，从而提高了收率，充分利用了丙氨酸，不再中和，改善了劳动环境。二、修改合成路线，缩短反应步骤上例所述，有些药物原生产工艺路线长，工序繁，占用设备多。改革后的工艺可节约设备和劳动力，简化了后处理。对此若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，往往可以将几步反应合并，在一个反应釜内完成，中间体无需纯化而合成复杂分子，生产上习称为“一勺烩”或“一锅煮”。二、修改合成路线，缩短反应步骤例如由对硝基苯酚为原料制备扑热息痛(Paracetamol)时也可应用“一勺烩”工艺。对硝基苯酚在乙酸和乙酸酐混合液中，用5%Pd/C催化氢化还原，同时乙酰化即得扑热息痛收率可达79%。用过的Pd/C以乙酸加热回流处理；过滤后可连续套用4次。氢化反应和乙酰化反应同时进行，所得产品中几乎不含游离的对氨基苯酚，扑热息痛含量98.5%以上，

质量符合中国药典要求。扑热息痛二、修改合成路线，缩短反应步骤应当指出，采用“一勺烩”工艺，必须首先弄清各步反应的历程和工艺条件，只有在搞清楚反应进程的控制方法、副反应产生的杂质及其对后处理的影响，以及前后各步反应对溶质

、pH、

副产物等的影响后，才能实现这种改革目标。另外，在该工艺中，由于缺乏中间体的监控，制得的产品常常需要精制，以保证产品质量。3.改进操作方法，减少产品损失主讲老师：任务三工艺优化与改进三

、改进操作方法，减少产品损失药品生产工艺路线中都有中间体、产物的分离、精制，也称后处理。后处理属于物理处理过程，但它是药物工艺的重要组成部分，只有经过后处理才能最终得到符合质量规格的药物。0102后处理生成物的分离、纯化常常是药物生产工艺中的难题，改进后处理操作方法，可以有效提高产品收率。三

、改进操作方法，减少产品损失例如布酞嗪(Budralazine,2-41)的工艺改进。布酞嗪的化学名为4-甲基-3-戊烯-2-酮(1-酞嗪基)腙，是一种较新的降压药。其作用徐缓，对心率影响少，安全性高。临床主要用于原发性高血压，特别适用于老年患者。布酞嗪的生产工艺主要是从操作方法上加以改进的。三

、改进操作方法，减少产品损失将化合物(2-43)与水合肼在87～89℃下反应12h，然后热过滤，析出结晶得化合物(2-44)，再将(2-44)溶解于盐酸，加乙醇析出中间体(2-45)。缺点：反应时间过长，温度不易控制，后处理较烦琐，中间体(2-45)的质量差，收率低。原工艺（2-42）（2-43）（2-44）（2-45）（2-41）三

、改进操作方法，减少产品损失将1-羟基酞嗪(2-42)与三氯氧磷反应得湿品(2-43),将其用乙醇溶解，不经加热干燥，直接与水合肼回流2h，蒸尽乙醇，加一定量盐酸，过滤，滤液加乙醇析出中间体(2-45)。优点：可省去干燥、析出结晶等工序，避免了化合物(2-43)的分解破坏；肼化反应时间由12h缩短为2h;提高了收率，连续试验结果，氯化、肼化及成盐三步反应平均收率为64.2%，比原工艺的文献数据高4.2%。改进后的工艺（2-42）（2-43）（2-44）（2-45）（2-41）4.采用新技术、新反应主讲老师：任务三工艺优化与改进四

、采用新技术

、

新反应在化学制药工业生产中，采用新技术、新反应和新材料，设计新工艺，提高产品质量、

降低生产成本，才能在市场竞争中有立足之地。有些新反应、新技术，例如相转移催化反应、酶催化反应、固相酶技术等，已开始应用于生产。由于它们的反应条件温和，反应收率高，简化了流程，越来越受到人们的重视。四

、采用新技术

、

新反应例如，由α-萘酚(2-46)与环氧氯丙烷制得(2-47)，再异丙胺化可合成肾上腺素β-受体阻断药普萘洛尔(心得安，propranolol，2-48)。（2-46）（2-47）（2-48）四

、采用新技术

、

新反应旧工艺(2-48)的收率仅为55%，由于制备中间体(2-47)时副产物较多，后处理难，给生产带来困难较多；若不进行分离纯化而直接胺化，所得(2-48)精制困难，最后影响药品质量。采用相转移催化技术在多聚乙二醇催化下，70~75℃，1.5～2.0h,收率可达87%，且精制容易，成品质量很好。四

、采用新技术

、

新反应过去在甾体化合物药物的生产中，通常用化学方法进行改造，引进某些基团。这种方法往往步骤长，收率低，价格昂贵。由于发现了酶催化反应，可用于在甾体骨架上的一定部位发生许多有价值的转换反应，如羟基化、脱氢、甾醇侧链的降解和A环的芳香化、异构化等，从而使甾体药物的合成大大简化，为工业生产创造了极为有利的条件。1.原辅材料的来源主讲老师：任务四工艺条件与设备第二节

工艺路线选择依据通过文献调研，往往一个药物可以找到多条合成线路，它们各有特点。但并不是每一条合成路线都适合于工业生产，因为工业生产与学术性研究的判断标准是不同的。工艺路线的设计好坏直接影响到产品的工业化生产的可能性及原料成本、劳动强度、产品质量、环境影响。

一、原辅材料的来源选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源和供应情况以及是否有毒、易燃、易爆等。合成中对原辅材料或试剂的基本要求是利用率高。所谓利用率，即骨架和官能团的利用程度，这又取决于原料和试剂的结构、性质以及所进行的反应。需要对不同合成路线所需的原料和试剂作全面了解，包括性质、类似反应的收率、操作难易程度及市场来源和价格等。0102一、原辅材料的来源合成药物的化工原辅材料很多，其中大多来自煤焦油产品、石油化工产品、粮食发酵产品、农副业综合利用产品及某些天然原料等。应根据产品的生产规模，在考虑原辅材料时，结合各地原辅材料供应情况进行选择。03例如生产抗结核病药“异烟肼”需用4-甲基吡啶，后者既可用乙炔与氨合成制得；又可用乙醛与氨合成而得。若制药厂位于生产电石的化工厂附近，因乙炔可以从化工厂直接用管道输送过来，则可采用乙炔为起始原料。若附近没有乙炔供应的制药厂，则宜选用乙醛为起始原料。有些原料一时得不到供应，则要考虑自行生产的问题。一、原辅材料的来源有些药物结构较为复杂。如甾体激素，若用简单原料进行全合成来生产，则反应步骤过多，总收率必然很低，不符合工业生产要求，所以甾体化合物应尽量寻找可利用的天然原辅材料进行半合成，如薯蓣中的薯蓣皂素即可作为某些甾体药物的半合成原料。目前除充分利用已有的薯蓣皂素外，还在寻找更多的其他代用品，中国南方剑麻中的剑麻皂素也正用来作为半合成甾体激素的原辅材料。042.反应条件和操作方式主讲老师：任务四工艺条件与设备二、反应条件和操作方式药物化学合成中同一种化合物往往有很多种合成路线。每条合成路线有许多化学单元反应组成。不同反应的反应条件及收率、“三废”排放、安全因素都不同。有些反应是属于“平顶型”的，有些是属于“尖顶型”的。二、反应条件和操作方式尖顶型反应是指难控制以及反应条件苛刻，副反应多等特点的反应。如需要超低温等苛刻条件的反应。“平顶型”类反应是指反应易于控制，反应条件易于实现，副反应少，工人劳动强度低，工艺操作条件较宽的反应。尖顶型反应示意图平顶型反应示意图收率最佳条件条件变化收率最佳条件条件变化二、反应条件和操作方式

根据这两种类型的反应特点，在确定合成路线，制订工艺实验研究方案时，必须考察工艺路线中到底是由“平顶型”或“尖顶型”反应组成，为工业化生产寻找必要的生产条件及数据。在工艺路线设计时应尽量避免“尖顶型”类反应，因为化学制药行业以间歇生产为主。01并不是说“尖顶型”类反应不能用于工业化生产，现在计算机的普及，为自动化控制创造了条件，可以实现“尖顶型”类反应。如在氯霉素的生产中，对硝基乙苯在催化剂下氧化为对硝基苯乙酮时的反应为“尖顶型”类反应，现已工业化生产。02二、反应条件和操作方式在直线方式的合成工艺路线中，一个由六步反应组成的反应步骤，是从原料A开始至最终产品G。由于六步反应各步收率不可能为100%，其总收率是六步反应的收率之积。假如每步收率为90%ABCDEFG90%90%90%90%90%90%直线方式总收率为53.1％二、反应条件的操作方式在汇聚方式合成的工艺路线中，先以直线方式分别构成几个单元，然后单元再反应成最终产品。如有六步反应，组成一个单元为从A起始A→B→C，另一个单元D→E→F，假如每单元中各步反应收率为90%，则两单元汇聚组装反应合成G。GABC90%90%DEF90%90%90%汇聚方式总收率为72.9%根据两种方式的比较，要提高总收率应尽量采用汇聚方式，减少直线方式的反应。汇聚方式装配的另一个优点是：如果偶然失误损失一个批号的中间体，比如A→B→C单元，还不至于对整个路线造成影响。在路线长的合成中应尽量采用汇聚方式，也就是通常所说的侧链和母体的合成方式。二、反应条件的操作方式3.单元反应的次序安排主讲老师：任务四工艺条件与设备三、单元反应的次序安排

在药物的合成工艺路线中，除工序多少对收率及成本有影响外，工序的先后次序有时也会对成本及收率产生影响。单元反应虽然相同，但进行的次序不同，由于反应物料的化学结构与理化性质不同，会使反应的难易程度和需要的反应条件等随之不同，故往往导致不同的反应结果，即在产品质量和收率上可能产生较大差别。这时，就需研究单元反应的次序如何安排最为有利。从收率角度看，应把收率低的单元反应放在前头，而把收率高的放在后边。这样做符合经济原则，有利于降低成本。最佳的安排要通过实验和生产实践验证。三、单元反应的次序安排

例如，应用对硝基苯甲酸为起始原料合成局部麻醉药盐酸普鲁卡因（2-36）时就有两种单元反应排列方式：1.采用先还原后酯化的A路线；2.采用先酯化后还原的B路线。三、单元反应的次序安排

A路线中的还原一步若在电解质存在下用铁粉还原时，则芳香酸能与铁离子形成不溶性的沉淀，混于铁泥中，难以分离，故它的还原不能采用较便宜的铁粉还原法，而要用其他价格较高的还原方法进行，这样就不利于降低产品成本。下步酯化反应中，由于对基苯甲酸的化学活性较对硝基苯甲酸的活性低，故酯化反应的收率也不高，这样就浪费了较贵重的中间体二乙胺基乙醇。若按B路线进行合成时，由于对硝基苯甲酸的酸性强，有利于加快酯化反应速率，而且两步反应的总收率也较A路线高25.9%，所以采用B路线的单元反应排列方法较好。三、单元反应的次序安排

此外，在考虑合理安排工序次序的问题时，应尽可能把价格较贵的原料放在最后使用，这样可降