朱明华教授：自身免疫和药物性肝病活检病理5

自身免疫和药物性肝病的病理诊断上海长海医院病理科朱明华

近年肝的自身免疫性病变和药物性肝损伤发生率呈上升趋势,准确的病理诊断直接关系到正确的治疗.相关的辅助诊断技术有助于提高病理诊断准确率.病理诊断必需与临床紧密结合.■■■■

镜下包括10个以上汇管区;

连续切片(≥15张);HE、网状纤维、三色染色等;

免疫组化、原位杂交作病原学确定.一、规范的肝活检取材是保证病理诊断的基础

标本长度1.5～2.5cm;因组织标本小，存在局限性,要养成良好的切片观察习惯,避免漏诊,特别当活检组织破碎时.▲必需紧密结合临床以及检验参考指标▲注意人为假象二、病理诊断中的注意事项术中肝活检,外科性肝炎,中性粒细胞集聚.送检组织干枯肝活检人为现象肝小叶:多面棱柱体，长约2mm，宽约1mm,成人50万～100万个肝小叶，2.5

×1011个肝细胞细胞组成：肝细胞、内皮、Kupffer细胞，星状细胞,大颗粒淋巴细胞(pit细胞)、贮脂细胞(Ito细胞)。三、肝脏组织的正常结构正常肝脏的外表面褐红色，表面光滑。正常的肝脏重约1200至1600克(我国男性:1154-1447克,女性:

1029-1379克)肝组织学上分成小叶,小叶的中央是中央静脉，周围是门脉三角。四、肝病理的基本病变(一).肝细胞变性:

气球(水样)样变

羽毛状变

脂肪变毛玻璃样变嗜酸性变气球样变性肝脂肪变性,肝轻度肿大，切面呈黄白色.脂肪变性:大泡性和小泡性脂肪变性,以大泡性脂肪变性为主小泡性脂肪变性为主小泡性脂肪变性+毛细胆管胆汁淤积脂滴-锇酸固定毛玻璃样肝细胞毛玻璃样变最常见于HBsAg,但也可发生于酒精性肝病,药物性肝损伤等.嗜酸性变-肝细胞凋亡凋亡小体羽毛状变性(淤疸)(二)

肝细胞坏死

可发生于任何类型的肝损伤,为基本病理变化,无明显病因特征性,在关注坏死时,应认真观察相应炎细胞的特征和类型.灶性坏死点状坏死碎屑样坏死桥接样坏死中央静脉周围坏死界面坏死,炎症小叶内炎症全小叶坏死(三)

肝细胞内色素沉积及包涵体:肝细胞内可出现多种色素沉积,如胆色素、脂褐素、铁、铜等.有些具有诊断意义.肝细胞内包涵体包括:Mallory小体、巨大线粒体、糖原核、α-AT小体、病毒包涵体等.肝细胞和Kupffer细胞充满棕色颗粒-含铁血黄素普鲁士蓝铁染色脂褐素,自身吞噬溶酶体长时间积聚形成淀粉酶消化后PAS染色阳性肝细胞内胆汁淤积毛细胆管胆汁淤积肝细胞内和毛细胆管胆汁郁积阻塞性淤疸药物性肝损伤铁沉积移植肝铁沉积AIH,,(HCV),(HBV)WilsonMallory-Denk,PBCPSC,(四).几种慢性肝细胞损伤形态学特点（五）肝纤维化(Fibrosis),肝硬化(Cirrhosis

纤维间隔包绕于假小叶周围，间隔内胶原及弹力纤维经改建，多环绕假小叶呈平行排列。当不完全改建时为肝纤维化.1、活动性肝硬化：肝硬化伴明显炎症，包括纤维间隔内炎症，碎屑坏死，再生结节内炎症。活动性肝硬化

2.静止性肝硬化：假小叶边界清楚，炎症细胞少。CK19五、

自身免疫性肝炎与自身抗体相关,女性多见.可分三型:I型.最常见,80%抗核(ANA),70%抗平滑肌(ASMA)阳性;II型.抗肝肾微粒体(ALKM-1)阳性;III型.抗可溶性肝抗原/肝胰(ASLA/LP)阳性.病理特点:淋巴浆细胞浸润为最显著特点,各种类型变性,坏死均可发生.AIH小叶内浆细胞肝细胞嗜炎细胞现象,常位于界面小叶内炎症伴肝细胞坏死AIH,急性炎症,汇管区淋巴浆细胞浸润.中度活动性炎,灶性界面炎症界面炎症并向间质延伸肝细胞肿胀,炎细胞浸润成菊型团样,纤维增生.AIH可发生片状坏死,多为AIH急性发作Masson三色,网状支架塌陷部分AIH可见多核巨细胞形成部分AIH早期可发生静脉周围坏死性炎症部分AIH可发生胆管损伤,但不会出现胆管减少.治疗后的AIH近似正常,仅显示轻度炎症,没有界面炎ANASMA+≥1:401ANASMA+LKMSLA/LP≥1:80≥1:402IgG1:1012AIHAIH122:AIHAIH≤6≥7AIH慢性进行性疾病,发病年龄20-80岁,90%出现自身抗体,特别是抗线粒体抗体阳性基本病理变化:胆管损伤、淋巴、浆细胞浸润、淤胆、胆管丢失、肉芽肿形成等.病变分4期:I期:小叶间胆管变性、扩张、消失、胆管上皮增生,淋巴浆细胞浸润;II期:小叶间胆管减少、小胆管增生,15%汇管区胆管消失;III期:界板出现胆汁性碎屑状坏死,纤维化IV期:胆管消失,纤维化,肝硬化.六、原发性胆汁性肝硬化PBC大量淋巴细胞在增生的小胆管周围浸润PBC肉芽肿PBC淋巴细胞嗜胆管上皮PBC,Fas-R胆管上皮膜表达PBC肝细胞羽毛状变性PBC铜相关蛋白沉积

腺样转换(Masson三色)PBC,

汇管区胆管消失,混合性炎细胞.胆管炎症反应,以中性粒细胞为主反应性胆管增生和部分肝细胞CK7阳性.

期：门管区淋巴、浆细胞浸润，少数有淋巴滤泡形成，淋巴细胞使胆管上皮与基底膜灶状分离，上皮样肉芽肿。I

期:门管区淋巴、浆细胞浸润,少数有淋巴滤泡形成，淋巴细胞使胆管上皮与基底膜灶状分离。

期：胆小管周和胆管上皮内淋巴样细胞浸润，细胆管破坏，排列紊乱、坏死，胆小管增生

期：肝小叶界板胆汁性碎屑坏死，桥接坏死，门管区扩大，纤维增生期：●结缔组织间隔●门管区胆管消失，纤维化●肝细胞结节状再生,羽毛状变性PBC胆管纤维化.PBC肝硬化.0123PBC0,11/321/3-2/332/3PBC0111/321-332/3PBC1021-334-647-9PBCAIH-PBC重叠综合症,淋巴浆细胞浸润,胆管消失,小叶内浆细胞浸润.AIH-PBC重叠综合症,显示胆管炎.小叶内浆细胞浸润PSC-原发性硬化性胆管炎为非化脓性炎,多发于青年男性.胆管可呈洋葱皮样硬化,组织学与PBC很难区别.PSCPSC再生性结节自身免疫性胆管炎有时很难与AIH鉴别IgG4相关性硬化性胆管炎IgG4阳性浆细胞AIH/PBCAIH/PSC50-60,30-4040-50ANA,SMA,LKM,SLA/LP,AMA-PDH-E2ANA,pANCAANA,SMA,LKM,SLA,,,,,,,,,,,自身免疫性肝病临床病理特征七、药物性肝损伤

药物性肝损伤应引起足够的重视,药物性肝损伤包括药物、毒物、植物(中草药),而医源性药物性肝损伤更需引起关注.能引起医源性肝损伤的药物超过700余种.急性肝衰竭中约50%是由药物引起的,肝移植约50%出现药物性肝损伤.药物性肝损伤也可发生在各种肝病(包括肿瘤)的基础上.Koff19702%Sameshine19741963-197410Eastwood197120%benhamou198610%Friis199247%Sgro200313.9/10Garcia199710-100/10Jmelritzky20005.6/10

药物性肝损伤病理

药物性肝损伤无明确形态学特征,常为

排除性诊断.

病理形态学:可出现肝细胞变性

坏死

急或慢性肝损伤表现:大小泡脂肪变(根据不同的药物区带分布不一);肝细胞点状

灶性

大块坏死;淤疸;混合性炎细胞(中性,嗜酸性);胆管损伤;小静脉闭塞

血栓;肝纤维化肝硬化;肿瘤性病变(如肝腺瘤)等.损伤类型常见药物种类肝细胞损伤:小泡性脂变四环素,水杨酸盐,黄磷,乙醇大泡性脂变乙醇,甲氨蝶呤,胺碘酮小叶中央性坏死溴苯,四氯化炭,利福平等弥漫或大块坏死异烟肼,三硝基甲苯,蜂毒等急或慢性肝炎甲基多巴,异烟肼,呋南妥因,酚酊等纤维化,硬化乙醇,甲氨蝶呤等肉芽肿磺胺类,甲基多巴,奎尼酊等不同药物损伤的病理组织学改变损伤类型常见药物种类淤疸(伴或不伴肝细胞损伤)氯丙嗪,无味红霉素,口服避孕药等血管病变:静脉阻塞性病变细胞毒药物等汇管区静脉阻塞细胞毒药物,雌激素,口服避孕药等紫癜性肝炎甾类激素,口服避孕药等增生和肿瘤:腺瘤口服避孕药肝细胞癌氯乙烯,黄曲霉毒素等胆管癌二氧化钍血管肉瘤氯乙烯,二氧化钍,无机砷桥接坏死,灶性脂肪变,嗜酸性及中性粒细胞浸润药物性肝损伤药物性肝损伤,全小叶融合性坏死(四氯化碳)抗菌素类药物性损伤,大泡性脂肪变小泡性脂肪变药物性肝损伤,混合性炎细胞,

Mallory样小体嗜中性粒细胞围绕小体维生素A损伤,窦壁星状细胞脂质沉积脂类染色显示星状细胞硝酸类诱导肝损伤桥接样坏死及纤维化长期口服避孕药,肝小静脉血拴Masson三色长期口服避孕药,肝窦扩张,肝细胞萎缩.长期口服避孕药,肝小静脉阻塞综合症长期服苯妥英钠,肝细胞肿胀,微泡性脂变,胞浆细颗粒状.细胞核位于中央或偏位.抗HBV类药物性肝损伤,肝细胞变性及微泡性脂肪变.抗癫痫类药物性肝损伤,中央静脉周围肝细胞坏死.小泡性脂肪变IL-6相关肝损伤,3区混合性脂肪变,灶性炎细胞浸润肝细胞淤胆蘑菇中毒:桥接坏死,灶性脂肪变,中性粒细胞浸润组织病理改变评分脂肪变性:大泡小泡12淤疸1凋亡小体1嗜酸细胞浸润2上皮样肉芽肿1坏死区铁沉积1总分9药物性肝损伤病理组织学评分--胡锡琪:[肝脏]杂志,2010,15(5):317319注:肝细胞坏死与病毒性肝炎类似,不评分,但要予以记述.评分病理结论8-9明确诊断7极可能5-6很可能3-4可能1-2不可能病理诊断评估★

Masson三色★脂褐素染色★脂肪染色

★PAS,

PAS-D★网状纤维★

V-G★铁染色

★胆色素染色

八、肝脏活检组织化学的应用

组织化学(特殊染色)在肝活检病理有重要的作用,有些项目应做为常规,如三色,网状纤维染色等,然后根据H&E具体情况再增补.常用的如:网状支架塌陷正常肝

网织纤维染色肝纤维化三色染色正常肝汇管区三色染色Masson三色染色

正常肝中央静脉Picrosirius

红染色正常肝汇管区肝硬化

肝纤维化Picrosirius

红染色PASPAS-D地依红油红O铁染色铜染色淀粉沉积α1-AT

缺泛症铜沉积肝病理应合理选择和应用免疫组化及分子病理技术.