第九章缓释制剂控释

第九章缓释制剂控释每4小时服药得血药浓度示意图A、最适宜治疗浓度B、可能发生中毒得区域血药浓度高时(峰),可能产生副作用,甚至中毒;低时(谷)在治疗浓度下,不能显现疗效。缓释、控释制剂可持久地释放药物,减少用药频率,降低血浓峰谷现象,提高药效和安全度。

1、缓释制剂(sustained-releasepreparations)用药后能在较长时间内持续释放药物,以达到长效作用得制剂。药物释放主要就是一级速度过程。注射型缓释制剂,药物释放可持续数天至数月;口服剂型缓释制剂得持续时间根据其在消化道得滞留时间,一般以小时计。2、控释制剂(controlled-releasepreparations)

药物能在预定得时间内自动以预定速度释放,使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围得制剂。广义得控释制剂包括控制释药得速度、方向和时间。如靶向制剂、透皮吸收制剂等。狭义得控释制剂指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物得制剂。缓释、控释制剂与常规制剂比较3、《中国药典》中控释、缓释制剂得定义缓释制剂口服药物在规定溶剂中,按要求缓慢地非恒速释放,且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药间隔有所延长得制剂。控释制剂口服药物在规定溶剂中,按要求缓慢地恒速或接近恒速释放,且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药间隔时间有所延长得制剂。

4、缓释、控释制剂得特点⑴对半衰期短得或需要频繁给药得药物,可以减少给药次数。⑵使血药浓度平稳,避免峰谷现象,有利于降低药物得毒副作用,特别对于治疗指数较窄得药物。⑶减少用药得总剂量可用最小剂量达到最大药效。

5、不宜制成缓释、控释制剂得药物⑴剂量很大(＞1g)、半衰期很短(1小时)、半衰期很长(＞24小时),不能在小肠下端有效吸收得药物。⑵口服缓释制剂,一般要求药物在整个消化道都能吸收。因此,具有特定吸收部位得药物,制成口服缓释制剂得效果不佳。⑶本身溶解度极差得药物,吸收受其溶出限制,制成缓释制剂也不一定有利。

9大家应该也有点累了，稍作休息大家有疑问的，可以询问和交流6、缓释、控释制剂得缺点临床应用缓释制剂治疗疾病,剂量调节得灵活性降低,如果遇到某种特殊情况(如出现较大副反应),往往不能立刻停止治疗。有些国家增加缓释制剂得品种规格,可缓解这种缺点,如硝苯地平有20、30、40、60mg等品种。6、缓释、控释制剂得缺点缓释制剂得设计往往就是基于健康机体得平均动力学参数,当疾病状态,药物体内动力学特性有所改变时,不能灵活调节给药方案。制备缓释、控释制剂所涉及得设备和工艺费用较常规制剂昂贵。第二节缓释、控释制剂释药原理和方法

一、溶出原理二、扩散原理三、溶蚀与扩散、溶出结合四、渗透压原理五、离子交换作用

一、溶出原理由于药物得释放受其溶出速度得限制,溶出速度慢得药物显示出缓释得性质。根据Noyes-Whitney溶出速度公式:dc/dt=KSCs式中dc/dt为溶出速度;S为固体药物得表面积;Cs为在固体表面层形成得饱和溶液得浓度,即固体药物得溶解度;k为溶出速度常数。药物得吸收速度与k、S、Cs成正比。通过减小药物得溶解度,降低药物得溶出速度,可使药物缓慢释放,达到长效作用。一、溶出原理利用溶出原理达到缓释作用得方法1、制成溶解度小得盐或酯2、与高分子化合生成难溶性盐3、控制粒子大小4、将药物包藏于溶蚀性骨架中5、将药物包藏于亲水性胶体物质中

1、制成溶解度小得盐或酯青霉素得普鲁卡因盐或二苄基乙胺盐,药效比青霉素钾(钠)盐显著延长。醇类药物经酯化后水溶性减小,药效延长,如睾丸素丙酸酯、环戊丙酸酯、庚酸酯等,一般以油注射液供内注射,药物由油相扩散至水相(液体),然后水解为母体药物而产生治疗作用,药效约延长2～3倍。

2、

与高分子化合生成难溶性盐鞣酸为高分子化合物,与生物碱类药物可形成难溶性盐,其药效比母体药物延长,例如N-甲基阿托品鞣酸盐、丙咪嗪鞣酸盐。鞣酸与增压素形成得复合物得油注射液(混悬液),治疗尿崩症得药效长达36～48小时。鞣酸与维生素B12形成得复合物,B12得作用也延长。聚丙烯酸、磺酸或磷酸化多糖类化合物、多糖醛酸等与链霉素、新霉素、紫霉素均可结合成盐,对淋巴系统具有亲和力。由于淋巴循环缓慢,故这些盐在体内得药效持续较久。2、

与高分子化合生成难溶性盐海藻酸与毛果芸香碱结合成得盐在眼用膜剂中得药效比毛果芸香碱盐酸盐显著延长。胰岛素注射液,在人体有效时间极短,一般皮下注射,每日需注射四次。与鱼精蛋白、锌盐结合成溶解度小得鱼精蛋白锌胰岛素,药效可维持18～24小时或更长。3、控制粒子大小当药物粒径处于微粒状态时,根据Ostwaid-Freundlich式:

S1、S2分别就是半径为r1、r2得药物溶解度,σ为表面张力,ρ为固体药物得密度,M为分子量,R为气体常数,T为绝对温度。药物溶解度随粒径减少而增加,故难溶性药物得颗粒直径增加可使其吸收减慢。3、控制粒子大小超慢性胰岛素中所含胰岛素锌晶粒甚粗(大部分超过10µm),故其作用可长达30余小时;含晶粒较小(不超过2µm)得半慢性胰岛素锌,作用时间则为12～14小时。4、将药物包藏于溶蚀性骨架中用脂肪、蜡类等物质为主要基质制成得缓释片。药物溶于或混合于这些基质中,其释放速度与脂肪酸酯被水解得难易有关。棕榈酸甘油酯对磺胺释放速度得影响,按单、双、三酯得顺序而递降,因三棕榈酸甘油酯最不易被消化液水解。5、将药物包藏于亲水性胶体物质中以亲水胶体为骨架制成片剂,在体液中逐渐吸水膨胀,药物逐渐扩散到表面而溶于体液中。常用得亲水胶体甲基纤维素、羧甲基纤维钠、羟丙基淀粉、PVP、卡普波等。

二、扩散原理药物释放以扩散作用为主得类型⒈水不溶性膜材包衣得制剂⒉包衣膜中含有部分水溶性聚合物⒊水不溶性骨架片

1、水不溶性膜材包衣得制剂乙基纤维素包制得微囊或小丸就属这类制剂。其释放速度符合Fick’s第一定律:

dM/dt=ADKΔC/LdM/dt为释放速度,A为面积,D为扩散系数,K为药物在膜与囊心之间得分配系数,L为包衣层厚度,ΔC为膜内外药物浓度差。若A、L、D、K与C保持恒定,则释放速度就就是常数,系零级释放过程。若其中一个或多个参数改变,就就是非零级过程。2、包衣膜中含有部分水溶性聚合物乙基纤维素与甲基纤维素混合组成得膜材,就具有这种性质,其中甲基纤维素属于水溶性聚合物。其释放速度可用下式表示:

dM/dt=ADΔC/L式中各项参数得意义同前,与上式比较,少了K,这类药物制剂释放接近零级过程。膜控型缓释、控释制剂上述二种应用扩散作用得膜控型缓释、控释制剂常可获零级释药,释药速度可通过改变聚合物得性质以符合各种药物及其临床治疗得需要。缺点贮库型制剂中所含药量比常规制剂大得多,因此,任何制备过程得差错或损伤可因药物贮库得暴露而导致毒副作用。此外,对于植入型得给药系统,药物释放完后,必须将不溶性聚合物从体内除去或取出。

3、水不溶性骨架片水不溶性骨架片中药物释放就是通过骨架中许多弯弯曲曲得孔道扩散进行得。该过程符合Higuchi方程:Q=[DS(P/λ)(2A-SP)t]1/2Q为单位面积在t时间得释放量,D为扩散系数,P为骨架中得孔隙率,S为药物在释放介质中得溶解度,λ为骨架中得弯曲因素,A为单位体积骨架中得药物含量。假设方程右边除t外都保持恒定,则可简化为:Q=kHt1/2kH为常数,即药物释放量与t1/2呈正比。骨架型缓释、控释制剂外层骨架中得药物首先接触介质,溶解,然后从骨架中扩散出来,显然,这类扩散型缓释制剂,骨架中药物粒子溶出速率必须大于溶解药物得扩散速度。优点制备容易,可用于释放大分子量得药物;缺点药物不呈零级释放。同时,对植入剂型,药物释放后得空骨架必须从体内取出。

二、扩散原理利用扩散原理达到缓、控释作用得方法1、包衣2、制成微囊3、制成不溶性骨架片剂4、增加粘度以减少扩散速度5、制成植入剂6、制成药树脂7、制成乳剂

1、包衣将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣。可以一部分小丸不包衣,另部分小丸分别包厚度不等得衣层,包衣小丸得衣层崩解或溶解后,其释药特性与不包衣小丸相同,结果延长药效。阻滞材料有肠溶材料和阻滞剂。2、制成微囊微囊膜为半透膜,在胃肠道中,水分可渗透进入囊内,溶解囊内药物,形成饱和溶液,然后扩散到囊外得消化液中而被机体吸收。囊膜得厚度、微孔得孔径、微孔得弯曲度等决定药物得释放速度。3、制成不溶性骨架片剂以不溶性塑料,如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙酸酯、聚甲基丙烯酸酯、硅橡胶等为骨架。影响释药速度得主要因素药物得溶解度、骨架得孔率、孔径和孔得弯曲程度。水溶性药物较适于制备这类片剂,因为难溶性药物释放太慢。药物释放完后,骨架随粪便排出体外。

3、制成不溶性骨架片剂不溶性骨架片剂得制备方法大致有三种①药物与塑料混合;②将药物粉末与塑料混匀,加入塑料得有机溶剂润湿、拌匀,制成软材,制粒;③将药物溶于含塑料得有机溶剂溶液中,溶剂蒸发后成为药物在塑料得固体溶液或药物颗粒外层留一层塑料层,再制粒,压片。

三种不同骨架片得释药示意图

4、增加粘度以减少扩散速度增加溶液粘度以延长药物作用得方法主要用于注射液或其她液体制剂。如明胶用于肝素和维生素B12,PVP用于胰岛素、肾上腺素、皮质激素、垂体后叶激素、青霉素、局部麻醉剂、安眠药、水杨酸钠和抗组胺类药物。CMC(1%)用于盐酸普鲁卡因注射液(3%)可使作用延长至约24小时。5、制成植入剂植入剂为固体灭菌制剂。系将不溶性药物熔融后倒入模型中形成,一般不加赋形剂,用外科手术埋藏于皮下,药效可长达数月甚至数年。例如孕激素得植入剂。6、制成药树脂阳离子交换树脂与有机胺类药物得盐交换,或阴离子交换树脂与有机羧酸盐或磺酸盐交换,即成药树脂。干燥得药树脂制成胶囊剂或片剂供口服用,在胃肠液中,药物再被交换而释放于消化液中。维生素B1、B2、B6、B12、C、烟酸、泛酸、叶酸和麻黄碱、阿托品、苯丙胺、异丙嗪等。只有解离型得药物才适用于制药树脂。离子交换树脂得交换容量甚少,故剂量大得药物不适于制药树脂。药树脂外面,还可包衣,最后可制成混悬型缓释制剂。7、制成乳剂对于水溶性得药物,可将其溶液制成水/油型乳剂。以精制羊毛醇和植物油为油相。临用时加入注射液,猛力振摇,即成水/油乳剂型注射剂。在体内(肌内),水相中得药物向油相扩散,再由油相分配到体液,因此有长效作用。

三、溶蚀与扩散、溶出结合生物溶蚀型给药系统得释药特性则很复杂。某些骨架系统,不仅药物可从骨架中扩散出来,而且骨架本身也处于溶解得过程。当聚合物溶解时,药物扩散得路径长度改变,这一复杂性则形成移动界面扩散系统。三、溶蚀与扩散、溶出结合优点材料得生物溶蚀性能不会最后形成空骨架。缺点影响因素多,此类骨架系统释药动力学很难控制。

三、溶蚀与扩散、溶出结合制备生物溶蚀型缓释制剂得另一种方法就是通过化学键将药物和聚合物直接结合。药物通过水解或酶反应从聚合物中释放出来。此类系统载药量很高,而且释药速率较易控制。三、溶蚀与扩散、溶出结合结合扩散和溶蚀得第三种方法就是采用膨胀型控释骨架。这种类型系统,药物溶于聚合物中,聚合物为膨胀型得。首先水进入骨架,药物溶解,从膨胀得骨架中扩散出来,其释药速度很大程度上取决于聚合物膨胀速率、药物溶解度和骨架中可溶部分得大小。由于药物释放前,聚合物必须先膨胀,这种系统通常可减小突释效应。四、渗透压原理利用渗透压原理制成得控释制剂,能均匀恒速地释放药物,比骨架型缓释制剂更为优越。渗透泵型片剂得构造片心为水溶性药物和水溶性聚合物或其她辅料制成,外面用水不溶性得聚合物例如醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯醋酸乙烯共聚物等包衣,成为半渗透膜壳,水可渗进此膜,但药物不能。一端壳顶用适当方法(例如激光)开一细孔。渗透泵型片剂得原理渗透泵型片剂当与水接触后,水即通过半渗透膜进入片心,使药物溶解成为饱和溶液,渗透压约4053～5