2023儿童戈谢病的诊断与治疗

2023儿童戈谢病的诊断与治疗

摘要

戈谢病是由于葡萄糖脑甘脂酶活性缺乏,溶酶体内葡萄糖脑甘脂贮积所致

肝、脾、血液、骨骼、肺、脑等多器官受累的一种溶酶体贮积症，呈常染

色体隐性遗传。其临床表现为多脏器受累并呈进行性加重。儿童患者大多

症状较重，早期诊解口积极酶替代治疗能明显改善预后。

戈谢病是由于葡萄糖脑苗脂酶基因变异导致机体葡萄糖脑苗脂酶［又称酸

性如葡萄糖苗酶（acidp-glucosidase,GBA）］活性缺乏，造成其底物

葡萄糖脑甘脂（也称为葡萄糖神经酰胺）在肝、脾、血液、骨骼、肺、脑

等脏器中的巨噬细胞溶酶体中贮积，受累的组织、器官功能受损而出现相

应的临床表现。本病为溶酶体贮积症，呈常染色体隐性遗传。在全球范围

内戈谢病的新生儿发病率为（0.39-5.80）/10万患病率为（0.70-1.75）

/10万。我国开展的戈谢病新生儿筛查研究显示发病率为1/80855。

一、分型及临床表现

戈谢病常有肝、脾、血液、骨骼、肺、脑等多脏器受累的表现。根据神经

系统是否受累及进展速度，可分为非神经病变型（I型1急性神经病变

型（n型1慢性或亚急性神经病变型（m型）3种亚型以及少见亚型（围

生期致死型、心血管型等力

1.1型（OMIM230800,非神经病变型）最常见。无原发性中枢神经系

统受累表现。约2/3患者在儿童期发病，轻重差异较大，发病越早，症状

越重。（1）脏器表现：肝脾肿大，脾大为著，脾亢，肝功能异常，肝硬化。

肝脾肿大通常是儿童戈谢病的突出临床表现。（2）血液学表现：主要为血

小板减少和贫血。（3）骨骼表现：骨痛,骨痛伴发热等。（4）生长迟缓。

（5）肺部表现：反复肺部感染、肺动脉高压等。

2.H型（OMIM230900,急性神经病变型）较少见。主要为早发性神经

系统受累表现。常发病于新生儿期至婴月，进展迅速，病死率高。有迅

速进展的延髓麻痹、动眼障碍、癫痫发作、角弓反张及认知障碍等急性神

经系统受损表现，精神运动发育落后，通常于2岁前死亡。患儿也有与I

型相似的肝脾肿大、贫血、血小板减少和肺部疾病等表现。

3.III型（OMIM231000,慢性或亚急性神经病变型）国内较常见。早期

表现与I型相似，逐渐出现轻重不一的神经系统受累表现，常发病于儿童

期，病情进展缓慢。患儿可出现动眼神经受累、眼球水平运动障碍及共济

失调、癫痫、肌阵挛发作，伴发育迟缓、智力落后等。

二、实验室及辅助检查

1.酶活性检测：GBA活性检测是戈谢病诊断的金标准,GBA活性的检测

方法包括荧光分析和串联质谱法。当患者外周血白细胞或皮肤成纤维细胞

中GBA活性降低至正常值的30%以下时，即可确诊戈谢病。串联质谱法

用以检测干血纸片酶活性，多用于高危筛查和新生儿筛查。但全血样本中

的残存酶活性与临床病程、疾病严重程度之间无明确相关性。

2.基因检测：GBA基因检测有助于戈谢病确诊,并用于携带者检测、家系

验证和产前诊断。在人类基因变异数据库中记录的GBA基因变异有500

余种。GBA基因的变异类型具有种族差异，国际戈谢病协作组数据库统计

显示儿童戈谢病I型4个常见的变异是N370S、L444P、84GG和IVS2+1。

中国人戈谢病最常见的基因变异是L444P。基因型与表型的相关性尚不完

全明确。

3.骨髓形态学检查：骨髓穿刺可发现特征性细胞即〃戈谢细胞"，该细胞体

积大、核偏心，染色质和细胞质浓缩，呈〃洋葱皮样"，多聚集于片尾，有

时会被遗漏。由于骨髓受累不均匀，仅有30%左右戈谢病患者骨髓检查能

发现〃戈谢细胞〃。在其他类型的溶酶体贮积症或慢性粒细胞白血病等血液

病中可能会出现'类戈谢细胞〃，因此，当骨髓中查见〃戈谢细胞〃时,应高

度怀疑戈谢病，但并不能确诊戈谢病，需在鉴别区分其他疾病的同时,进

一步做GBA活性测定。

4.生物标志物:壳三糖酶和葡萄糖鞘氨醇(glucosylsphingosine,

Lyso-GL-1)是戈谢病的重要生物标志物。壳三糖酶由戈谢细胞所分泌，

在戈谢病患者中一般可增高至数百甚至上千倍。戈谢病导致底物葡萄糖脑

苗脂及Lyso-GL-1的累积及血清浓度升高,其中Lyso-GL-1具有较高敏

感性和特异性，可用于戈谢病的辅助诊断和陵访监测。

5.影像学检查：腹部超声检查可查看有无肝脾增大。脊柱、股骨磁共振成

像可揭示早期骨骼受累。骨骼X线可查看有无骨质稀疏、长骨干甑端烧瓶

样改变、骨皮质变薄等，肺部CT可查看有无肺部受累。双能X线吸收法

可评估骨质减少，测定骨密度。儿童患者常见的表现依次是骨质稀疏、长

骨干船端烧瓶样改变、长骨干甑端密度不同程度减低、骨皮质变薄等。

6.脑电图：神经病变型戈谢病患儿可表现为慢波背景和发作间期癫痫样放

电等。

三、诊断和鉴别诊断

1.诊断：戈谢病常于婴幼儿期发病，主要表现为脾肿大、肝肿大、贫血、

血小板减少、骨痛和神经系统症状等，需结合临床表现、实验室检查等进

行综合判断。对临床表现疑似戈谢病的患儿,应尽早行GBA活性检测和

GBA基因分析。

2.鉴别诊断:(1)尼曼-皮克病：A型和B型由SMPD1基因变异所致，临

床表现与戈谢病I型相似，以肝脾肿大为主要表现，无神经系统受累症状。

确诊有赖于SMPD1基因变异，和外周血鞘磷脂酶活性明显降低。C型尼

曼匹克病由NPC1基因变异所致，主要表现为不同程度的神经系统受累，

包括智力或认知能力下降、共济失调、肌张力异常、双眼追视异常和癫痫

等。确诊有赖于NPC1基因检出致病变异。(2)具有类戈谢细胞的疾病:

类戈谢细胞可见于慢性粒细胞白血病、重型球蛋白生成障碍性贫血、慢性

淋巴细胞白血病,此类患者中氏葡糖脑甘脂酶正常。(3)脾淋巴瘤：镜下

脾脏内为弥漫一致的淋巴瘤细胞浸润，免疫表型可见异型瘤细胞克隆性生

长。

四、治疗

戈谢病的治疗主要包括特异性治疗与非特异性治疗。

(-)特异性治疗

特异性治疗主要包括酶替代治疗(enzymereplacementtherapy,ERT\

造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT\

分子伴侣疗法和基因疗法。其中,ERT可特异性地补充患者体内缺乏的酶，

减少葡萄糖脑甘脂在体内的贮积，是戈谢病的标准治疗方案。国内已经上

市的ERT有2种伊米苗酶和维拉昔酶a基因疗法尚处于临床研究阶段。

1.ERT:能显著改善I型和m型患者的内脏和血液学指标，减轻骨痛，维

持正常生长发育，提高生活质量。治疗越早，疗效越好。但ERT无法通过

血脑屏障，对中枢神经系统受累无效。不建议戈谢病n型患者应用ERT。

确诊戈谢病的儿童和青少年一旦出现症状，均需考虑立即开始ERT,并建

议长期使用。使用前应对患儿进行疾病风险评估。当出现以下至少1种表

现即为高风险,包括腹痛、骨痛、疲劳、活动受限、虚弱、恶液质等症状

进展；生长落后:骨骼受累；血小板计数460x109/L或异常出血；血红

蛋白低于相应年龄及性^的正常下限20g/L以上；出现神经系统症状或

检测到神经病变型有关基因型；因戈谢病导致生活质量明显下降。患儿无

上述表现即为低风险。高风险、低风险患儿的伊米昔酶推荐起始剂量分别

为60、30-45U/kg;维拉昔酶郎推荐起始剂量为60U/kg;均每2周

1次静脉滴注。

2.HSCT:能够纠正戈谢病患儿的酶缺陷，使脾脏体积缩小，改善贫血和

血小板减少。部分神经系统受累和发生骨病的患儿在移植后也趋于稳定。

国内有HSCT成功治疗儿童戈谢病的病例报道，经验有待进一步积累。

3.分子伴侣疗法：药物分子伴侣能与错误折叠的蛋白质结合，并帮助其正

确复性或成熟，其作用机制是与变异酶的活性部位竞争结合，促进有效的

折叠、组装、转运等，具有组织分布均匀和可穿透血脑屏障等特点。盐酸

氨溪索作为一种药物分子伴侣，有研究报道其具有治疗戈谢病的潜在疗效,

但仅对某些错义变异型有效，且酶稳定性和活性的增加存在个体差异。

（二）非特异性治疗

1.脾脏切除：对于无法使用ERT、有威胁生命的细胞减少症和脾肿大等其

他并发症的患儿，脾切除术可挽救生命。脾切除术是姑息治疗方法，虽能

解除脾功能亢进和巨脾带来的并发症和功能紊乱，但也会导致免疫功能低

下、肝脏肿大、骨羸口病理性骨折、肺动脉高压等风险增加，甚至会出现

中枢神经系统受累力瞳。一般不建议戈谢病患儿做脾脏切除。

2.骨病治疗：对有严重骨病、低骨密度的患儿可考虑联用双瞬酸盐类药物

治疗。非雷体抗炎药可用于治疗非特异性疼痛。同时，还需改善患儿的营

养状态、补充钙剂和维生素D3。

3.抗癫痫治疗：根据m型患儿的癫痫发作类型及脑电图改变，应用抗癫痫

发作药物治疗（苯妥英钠、托叱酯以及丙戊酸钠等X

五、疾病管理

（-）治疗前临床两古

对新确诊的戈谢病患儿，需进行全面的治疗前评估。评估内容详见中国儿

童戈谢病诊治专家共识（20211

（二）持续临床监测

1.有症状儿童：m型戈谢病患儿除了与I型相同的常规监测外，还需进行

神经系统、眼科、肺部检查和心血管随访。Lyso-GL-1可作为患儿持续临

床随访的常规监测指标。

2.无症状儿童：对于无症状个体建议至少每年进行1次监测评估。无症状

患儿如血浆