中国医科大学病理学课件

中国医科大学病理学总论欢迎来到中国医科大学病理学课程！本课程旨在帮助医学生理解疾病的本质、发展过程和结局，建立疾病发生发展的整体概念。病理学是研究疾病的本质、发生发展规律及转归的科学，是基础医学与临床医学的桥梁。通过本课程，您将掌握疾病的结构变化与功能紊乱之间的关系，为临床诊断和治疗奠定基础。学习要求包括：掌握病理学基本概念和术语，熟悉常见疾病的病理变化，能够运用病理学知识分析临床案例，培养病理切片观察和诊断的初步能力。期待与大家一起探索医学奥秘！病理学发展史1早期探索阶段16世纪维萨里首次系统解剖人体，开启了形态学研究。17世纪，德国科学家维尔肖被誉为"病理学之父"，提出细胞病理学说，奠定了现代病理学基础。2技术发展阶段19世纪，显微镜技术进步促进组织病理学发展。科赫和巴斯德证实了病原微生物致病理论，拓展了病理学研究范围。染色技术和切片方法的发明，使病理形态观察更加精确。3分子病理学时代20世纪中期至今，分子生物学技术革命性地改变了病理学研究。从DNA双螺旋结构发现到基因测序技术，病理学从宏观形态学进入分子水平，深入揭示疾病机制。中国病理学发展始于20世纪初，逐渐形成了具有中国特色的病理学体系。如今，病理学已从单纯描述性学科发展为结合形态学、分子生物学和人工智能的综合性学科。病理学主要研究内容形态学变化研究研究疾病过程中肉眼和显微镜下可见的器官、组织和细胞结构变化。包括大体解剖变化、组织学变化和细胞学变化，形成病理诊断的基础。功能异常机制探讨疾病过程中的生化代谢紊乱、基因表达异常、信号传导改变等功能紊乱。研究形态变化与功能异常的关系，阐明疾病本质。病因学和发病机制分析疾病的病因和发病机制，包括物理、化学、生物和免疫因素如何导致疾病，以及疾病的发生、发展和转归规律。病理学研究贯穿从分子到细胞、组织、器官的多个水平，是理解疾病的科学基础。通过病理学研究，医学生能够建立起正常与异常、健康与疾病的辨证认识，构建系统的医学思维。现代病理学研究强调整合多学科技术，综合分析疾病的发生、发展和转归，为精准诊断和个体化治疗提供依据。形态学与分子病理学传统形态学技术基于光学显微镜和常规HE染色，观察组织细胞形态变化。优点是操作简便、成本低、直观可靠；局限是只能观察到形态改变，无法揭示分子机制。常规染色：HE、PAS、Masson特殊染色：银染、酶组化电子显微镜技术现代分子病理学整合分子生物学技术，研究疾病的基因和蛋白质变化。实现了从形态到功能、从表型到基因型的深入探索，为精准医疗提供依据。免疫组织化学荧光原位杂交(FISH)PCR与基因测序蛋白质组学分析案例：HER2阳性乳腺癌诊断，传统病理学只能观察到肿瘤细胞的异型性和浸润性生长，而分子病理学通过免疫组化和FISH技术能准确检测HER2基因扩增状态，为靶向治疗提供精确指导，显著提高治疗效果。实验和检查方法简介组织学检查组织标本的固定、包埋、切片和染色，是病理诊断的基础。常用HE染色观察细胞核和细胞质，特殊染色可显示特定组织结构如胶原纤维、弹性纤维等。免疫组织化学利用抗原抗体特异性反应，检测组织中特定蛋白质的表达和分布。广泛应用于肿瘤分型、鉴别诊断和预后评估，如检测激素受体状态指导乳腺癌治疗。分子病理检测包括PCR、原位杂交和基因测序等方法，用于检测特定基因突变、融合和表达改变。如EGFR基因突变检测指导肺癌靶向治疗，BCR-ABL融合基因检测确诊慢性粒细胞白血病。现代病理学检查强调多技术整合应用，从形态学到分子水平全面评估疾病特征。临床病理诊断流程通常包括取材、制片、染色、显微观察和报告撰写，精确的病理诊断是合理治疗的前提。细胞损伤与适应概述细胞稳态正常生理条件下的平衡状态细胞适应对应激因素的代偿性变化可逆性损伤细胞结构功能暂时性改变不可逆性损伤导致细胞死亡的永久性改变细胞损伤的常见原因包括：缺氧、物理因素（如机械损伤、温度改变、辐射）、化学毒素（如药物、环境污染物）、微生物感染、免疫反应、遗传异常、营养失衡等。损伤程度取决于应激的类型、持续时间和强度，以及细胞本身的敏感性和代偿能力。细胞面对损伤性刺激时，首先通过适应性变化维持生存，如超负荷时细胞肥大，需求增加时细胞增生，应激减轻时可恢复正常。但当损伤超过细胞代偿能力时，将发生不可逆性损伤导致细胞死亡。细胞适应性变化类型细胞肥大细胞体积增大，但细胞数量不变。常见于功能负荷增加的情况，如心肌肥大、骨骼肌肥大。分子机制涉及蛋白质合成增加和细胞器扩增。细胞增生细胞数量增加，常伴随肥大发生。典型例子是肝脏部分切除后剩余肝组织的代偿性增生，以及女性青春期乳腺上皮增生。由多种生长因子和细胞周期蛋白调控。细胞萎缩细胞体积缩小，功能减退。常见于营养不良、缺血、内分泌功能减退等情况。老年性萎缩是自然衰老过程中的表现。涉及自噬和蛋白质降解加速。细胞化生一种成熟细胞类型转变为另一种成熟细胞类型。如支气管上皮鳞状化生、胃黏膜肠上皮化生。常见于慢性刺激和炎症背景，可能是癌前病变。细胞适应性变化是机体应对环境变化的保护性反应，但长期的适应性变化可能成为疾病的基础。例如，肺部长期刺激导致的鳞状上皮化生可能发展为鳞状细胞癌；慢性胃炎背景下的肠上皮化生是胃癌的重要前驱病变。细胞可逆性损伤细胞水肿细胞内水分和电解质代谢紊乱导致细胞体积增大，常见于缺氧、中毒等情况。显微镜下表现为细胞肿胀、细胞质疏松淡染，严重时可见细胞器膨胀。Na+-K+-ATP酶活性减低是关键机制。脂肪变性细胞内异常脂肪堆积，多见于肝细胞和心肌细胞。原因包括酒精中毒、药物损伤、糖尿病等。微观上表现为细胞质内大小不等的脂滴，严重时细胞核被挤向一侧。细胞色素沉着细胞内异常色素积聚，分内源性（如脂褐素、黑色素、胆红素）和外源性（如炭末、纹身颜料、重金属）。反映了细胞对物质代谢和清除能力的改变。可逆性损伤的共同病理生理特点是能量代谢障碍，主要表现为ATP减少、钙稳态失衡和自由基产生增加。如果及时去除致病因素，损伤细胞可恢复正常；但如果损伤持续或加重，将发展为不可逆性损伤。临床上，血清酶学检查（如ALT、AST、LDH等）可反映细胞损伤程度，是评估组织器官功能状态的重要指标。细胞不可逆性损伤与坏死细胞膜完整性破坏不可逆损伤的关键标志是细胞膜损伤，导致细胞内容物渗漏、钙内流增加、线粒体功能衰竭和染色质固缩。一旦发生这些变化，细胞将不可避免地走向死亡。凝固性坏死最常见的坏死类型，特点是细胞质蛋白质变性和凝固。常见于心肌梗死、肾缺血等缺血性疾病。坏死组织呈灰白色，质地较硬，死细胞轮廓仍可辨认。液化性坏死坏死组织被消化成液态物质。常见于脑缺血、感染性炎症等。特点是坏死区形成囊腔，内含液化物质。液化性坏死后可形成囊腔或疤痕。干酪样坏死特殊类型坏死，兼具凝固性和液化性特点。常见于结核病，肉眼观呈干燥、淡黄色、酪样外观。显微镜下呈无结构的颗粒状物质，周围有肉芽肿反应。坏死组织最终命运包括：吸收消失、钙化、纤维化形成瘢痕。机体对坏死的处理过程涉及炎症反应、吞噬细胞清除碎片和组织修复等复杂机制。理解不同类型坏死的形态特点对疾病诊断有重要意义。细胞死亡类型：凋亡与坏死坏死被动、意外的病理性细胞死亡。主要由外部有害刺激如强烈缺氧、物理损伤或化学毒物导致。形态特点：细胞肿胀、膜破裂、细胞内容物外泄核变化：核固缩或核碎裂后消失影响范围：通常影响大片细胞群炎症反应：引发明显炎症能量依赖：不需要能量参与凋亡主动、程序性的生理性细胞死亡。通常由细胞内基因程序调控，可被生理或病理信号激活。形态特点：细胞缩小、膜完整、形成凋亡小体核变化：染色质固缩、半月形聚集、核碎裂影响范围：通常为单个散在细胞炎症反应：不引发炎症能量依赖：ATP依赖过程凋亡和坏死的区别不仅在形态学上，更在分子机制上有本质差异。凋亡是高度有序的过程，涉及特定蛋白酶（caspase）级联激活，而坏死则是无序的、爆发性的细胞溶解过程。理解二者区别对认识疾病机制和开发治疗策略具有重要意义。程序性细胞死亡(凋亡)机制凋亡启动两条主要通路：①外源性通路：由死亡受体（如Fas、TNFR）激活；②内源性通路：由线粒体通透性改变和细胞色素C释放触发。生理、病理刺激如生长因子缺乏、DNA损伤、内质网应激可激活凋亡。凋亡执行关键环节是Caspase蛋白酶级联激活。启动型Caspase（8、9、10）激活执行型Caspase（3、6、7），后者切割多种底物如PARP、细胞骨架蛋白，导致细胞瓦解。Bcl-2家族蛋白（促凋亡：Bax、Bak；抗凋亡：Bcl-2、Bcl-xL）调控线粒体外膜通透性。凋亡细胞清除凋亡细胞表面暴露磷脂酰丝氨酸，作为"吃我"信号被巨噬细胞识别。凋亡小体被周围细胞或巨噬细胞吞噬，防止细胞内容物释放引发炎症。这种"安静的清除"是凋亡区别于坏死的重要特征。凋亡在多种生理和病理过程中发挥重要作用：胚胎发育时的组织塑造、免疫系统自耐受维持、损伤细胞的清除等。凋亡失调与多种疾病相关：过度凋亡可导致神经退行性疾病、AIDS；凋亡抑制则与自身免疫病、肿瘤发生相关。针对凋亡通路的干预已成为重要治疗策略，如针对抗凋亡蛋白的靶向药物在肿瘤治疗中的应用。急性炎症概述4主要体征炎症的四大体征：红、肿、热、痛，严重时可伴功能障碍3基本成分血管反应、白细胞反应、炎症介质48典型持续时间急性炎症通常持续数小时至数天（小时）炎症是机体对有害刺激的保护性反应，目的是清除损伤因子并修复组织。急性炎症是机体对突发性损伤的即刻反应，特点是起病急、持续时间短、中性粒细胞浸润为主。常见病因包括：①微生物感染（细菌、病毒、真菌等）；②物理和化学损伤（创伤、辐射、强酸碱等）；③组织坏死（缺血、坏死组织）；④异物反应；⑤免疫反应（变态反应）。炎症既是防御性的，也可能造成组织损伤，炎症反应的强度和持续时间需精确调控。急性炎症的基本病理变化血管扩张炎症初期最早的变化血管通透性增加血浆蛋白渗出形成渗出液白细胞浸润中性粒细胞为主要炎症细胞血管反应是急性炎症的早期核心事件。首先是短暂的小动脉收缩，随后发生持续的血管扩张，导致局部血流增加和充血，表现为红、热。组织胺、NO等血管活性物质介导这一过程。血管通透性增加使血浆蛋白渗出到组织间隙，形成炎性水肿，表现为肿。白细胞反应包括边缘化、滚动、黏附、穿出和趋化五个步骤。白细胞通过选择素、整合素等黏附分子与血管内皮相互作用，最终穿过血管壁进入组织。中性粒细胞通过吞噬和释放杀伤性物质清除病原体和坏死组织。炎症介质如趋化因子指导白细胞定向迁移到损伤部位。炎症介质的种类及作用血管活性胺组织胺和5-羟色胺，主要由肥大细胞和血小板释放。作用是促进血管扩张和通透性增加，是即时反应的早期介质。花生四烯酸代谢物包括前列腺素、血栓素和白三烯，由磷脂酶A2和环氧合酶途径产生。参与血管舒缩、血小板聚集和白细胞趋化等多种炎症反应。细胞因子由激活的白细胞和其他细胞产生的蛋白质，如TNF-α、IL-1、IL-6、趋化因子等。调节炎症细胞活化、增殖和功能，协调炎症反应的进程。3补体系统血浆蛋白酶级联系统，经典、替代和凝集素三条激活途径。产物C3a、C5a具有趋化和血管活性，C5b-9形成膜攻击复合物溶解细胞。炎症介质功能重叠、相互调节，形成复杂网络。一种介质可诱导其他介质释放，形成放大效应；同时也存在负反馈调节，如抗炎细胞因子IL-10、TGF-β抑制炎症反应，防止炎症失控。炎症介质是抗炎药物的重要靶点，如非甾体抗炎药抑制环氧合酶，糖皮质激素抑制磷脂酶A2和多种炎症基因转录，生物制剂靶向特定细胞因子如抗TNF-α药物。炎症的结局完全消退最理想的结局，炎症完全消退，组织结构和功能恢复正常。常见于轻度急性炎症，如轻微烧伤后皮肤愈合。纤维化修复当组织损伤较重或持续性刺激存在时，机体通过结缔组织增生形成瘢痕。如肺炎后的肺纤维化，皮肤深度烧伤后的瘢痕形成。脓肿形成急性化脓性炎症的特殊结局，是由于中性粒细胞大量聚集、坏死并液化形成的含脓液的腔隙，周围有纤维包膜。常见于金黄色葡萄球菌感染。慢性化急性炎症转变为慢性过程，特点是持续性低度炎症，单核细胞浸润为主。可由病原体持续存在、自身免疫反应或反复刺激导致。炎症结局取决于多种因素，包括原发性损伤程度、致病因素性质、机体修复能力等。同一炎症过程可能有多种不同结局，比如感染性肺炎可能完全消退、形成局部肺纤维化或演变为慢性肺脓肿。理解炎症的可能结局对疾病预后判断和治疗方案选择有重要意义。临床上合理使用抗炎药物、抗生素和调节修复过程的药物可以促进有利的炎症结局。慢性炎症及其机制常见病因持续性微生物感染：如结核、梅毒、某些真菌感染长期接触刺激物：粉尘、硅等职业暴露自身免疫反应：类风湿关节炎、系统性红斑狼疮急性炎症转变：急性炎症不完全消退组织学特点单核细胞浸润：巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞为主组织破坏：持续的炎症介质释放导致组织损伤修复重建：纤维母细胞增生、胶原沉积、新生血管形成肉芽肿形成：特殊类型慢性炎症的标志细胞分子机制巨噬细胞活化：分泌促炎因子和生长因子适应性免疫激活：T细胞和B细胞介导的特异性免疫细胞因子网络：IL-1、TNF-α、IFN-γ、IL-17等慢性炎症微环境：持续性低度炎症状态慢性炎症是一种持续数周至数年的炎症反应，特点是炎症和修复同时进行。与急性炎症不同，慢性炎症中巨噬细胞和淋巴细胞占主导地位，反映了机体对持续性刺激的适应性反应。慢性炎症是多种常见疾病的基础，如动脉粥样硬化、2型糖尿病、神经退行性疾病、某些癌症等。理解慢性炎症机制为治疗慢性疾病提供了新靶点。肉芽肿性炎症3关键细胞组成上皮样细胞、多核巨细胞和淋巴细胞2主要类型结核型（中心干酪样坏死）和异物型（中心为异物）8常见病因结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、寄生虫、真菌、异物等肉芽肿是慢性炎症的特殊类型，由激活的巨噬细胞聚集形成的限局性病灶。肉芽肿形成代表了机体对难以清除的病原体或异物的"围堵"策略。上皮样细胞是肉芽肿的主要成分，是由单核-巨噬细胞分化而来，呈上皮样排列；多核巨细胞由上皮样细胞融合形成，包括Langhans巨细胞（核周边排列）和异物巨细胞（核散在分布）。结核分枝杆菌感染是肉芽肿形成的典型病因。结核结节具有特征性结构：中心干酪样坏死区、周围上皮样细胞和Langhans巨细胞层、外层淋巴细胞和纤维组织。其形成机制涉及Th1细胞免疫应答，IFN-γ和TNF-α是关键细胞因子。其他常见肉芽肿性疾病包括麻风、梅毒、真菌感染、肉芽肿性血管炎和克罗恩病等。组织修复和再生组织损伤组织损伤激活炎症反应，血小板释放生长因子如PDGF、TGF-β等，启动修复过程。炎症细胞（如巨噬细胞）清除坏死组织和病原体，同时分泌多种细胞因子促进修复。肉芽组织形成伤口充满富含新生血管和纤维母细胞的肉芽组织。新生血管由血管内皮生长因子(VEGF)诱导形成，纤维母细胞在TGF-β等因子作用下增殖并分泌胶原蛋白和其他细胞外基质成分。成熟与重塑胶原纤维交联增加，伤口收缩，血管密度减少，最终形成瘢痕或实现组织再生。基质金属蛋白酶(MMPs)介导细胞外基质重塑，平衡沉积与降解。组织修复可分为再生和纤维化两种方式。再生是损伤细胞被同类型细胞完全替代，恢复原有结构和功能，如肝细胞、表皮细胞具有良好再生能力；纤维化是结缔组织取代原有功能性实质细胞，形成瘢痕，如心肌、神经元损伤后的修复。组织再生能力取决于细胞类型：①永久细胞（如神经元、心肌细胞）几乎无再生能力；②稳定细胞（如肝细胞、肾小管上皮）在正常状态分裂很少，但受损后可激活分裂；③不稳定细胞（如表皮细胞、消化道上皮）持续分裂更新，再生能力强。纤维化机制活化的成纤维细胞纤维化的核心效应细胞，来源多样：①组织驻留成纤维细胞活化；②骨髓来源成纤维细胞前体；③上皮-间充质转化；④内皮-间充质转化。活化后表达α-平滑肌肌动蛋白，具有增强的迁移、增殖和细胞外基质产生能力。促纤维化因子转化生长因子-β(TGF-β)是最关键的促纤维化因子，刺激成纤维细胞增殖、合成胶原和抑制基质降解。其他因子包括PDGF、CTGF、IL-13等，共同构成纤维化信号网络。激活的巨噬细胞是多种促纤维化因子的重要来源。细胞外基质重塑纤维化过程中细胞外基质不仅数量增加，组成也发生改变，如Ⅰ型胶原比例升高。基质金属蛋白酶(MMPs)和组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)平衡失调导致基质过度沉积。异常细胞外基质反馈促进成纤维细胞活化，形成恶性循环。纤维化是多种慢性疾病的共同病理基础，肺纤维化、肝硬化、心肌纤维化和肾间质纤维化是典型例子。持续性炎症、组织损伤修复失调、异常免疫反应和代谢紊乱都可导致纤维化。纤维化机制研究促进了抗纤维化药物开发，如吡非尼酮和尼达尼布用于特发性肺纤维化治疗。靶向TGF-β信号通路和活化成纤维细胞是未来治疗策略的重点方向。肿瘤总论良性肿瘤由高分化细胞组成，保留原始组织形态特征生长缓慢，有包膜或界限清楚局部扩展性生长，不侵袭、不转移细胞异型性轻微，核分裂象少见一般不复发，预后良好命名通常以"-瘤"结尾（如脂肪瘤）恶性肿瘤由低分化或未分化细胞组成，失去原始组织特征生长迅速，无包膜，边界不清浸润性生长，可转移至远处器官细胞异型性明显，核分裂象多见易复发，预后较差上皮来源称"癌"，间叶来源称"肉瘤"肿瘤是一种异常细胞群的新生物，特点是细胞生长自主性、不受正常调控，持续不受限制地增殖。肿瘤命名基于来源组织和良恶性：①来源于上皮组织的良性肿瘤通常以"腺瘤"或"乳头状瘤"命名，恶性称为"癌"；②来源于间叶组织的良性肿瘤以组织名加"瘤"命名（如平滑肌瘤），恶性称为"肉瘤"。临床上肿瘤分级分期系统帮助评估肿瘤的恶性程度和进展状态，指导治疗方案选择和预后判断。病理学检查是肿瘤诊断的金标准，包括活检和手术标本的组织学检查。肿瘤发生的基本特征自主性生长肿瘤细胞摆脱正常生长控制，不依赖生长因子刺激而持续分裂。这种自主性源于原癌基因激活、抑癌基因失活和信号转导通路异常。表现为克隆性增殖，即肿瘤源于单个转化细胞的扩增。异型性肿瘤细胞形态、结构与来源组织正常细胞不同，表现为细胞大小不均、核质比增大、核染色深、核仁增大、染色质粗糙等。异型性程度通常与肿瘤恶性程度成正比，是肿瘤诊断的重要依据。侵袭性恶性肿瘤细胞可突破基底膜和组织边界，浸润周围正常组织。这一过程涉及多种分子机制，包括黏附分子表达改变、基质金属蛋白酶分泌、上皮-间质转化等，是恶性肿瘤的关键特征。转移能力恶性肿瘤细胞脱离原发灶，通过血管或淋巴管转移到远处器官形成继发肿瘤。转移是恶性肿瘤致死的主要原因，涉及一系列复杂过程，包括局部浸润、血管形成、进入循环、逃避免疫监视、在远处器官定植等。肿瘤生物学特性还包括细胞代谢改变（如有氧糖酵解，即"瓦博格效应"）、异常血管形成（肿瘤血管结构紊乱、功能异常）、免疫逃避（下调MHC分子表达、分泌免疫抑制因子）、微环境重塑（炎症、纤维化、缺氧环境）等。这些特征共同构成了肿瘤复杂的生物学本质。淋巴转移与血行转移肿瘤细胞脱离细胞间黏附分子(如E-钙黏蛋白)表达下调，细胞与基质黏附减弱，促使肿瘤细胞从原发灶脱离局部浸润分泌基质金属蛋白酶降解细胞外基质，突破基底膜，浸润周围组织血管或淋巴管侵入通过新生血管侵入血管系统(血行转移)或进入淋巴管(淋巴转移)远处器官定植在特定器官微环境中存活、增殖并形成转移灶淋巴转移是恶性肿瘤最常见的转移方式，特别是上皮来源的癌。转移顺序通常遵循解剖学分布，首先转移到区域淋巴结(如乳腺癌首先转移到腋窝淋巴结)。淋巴结转移是多种肿瘤分期的重要依据，哨兵淋巴结活检技术可帮助确定淋巴结转移状态。血行转移通常发生在晚期肿瘤，通过动脉、静脉或门静脉系统到达远处器官。不同肿瘤有特定的转移倾向性，如肺癌易转移至脑、肝、骨；乳腺癌易转移至骨、肺、肝、脑；前列腺癌主要转移至骨。特定器官选择性与"种子和土壤"理论相符，即肿瘤细胞("种子")与靶器官微环境("土壤")相互适应的结果。肿瘤的致病因素物理因素电离辐射(X射线、γ射线、核辐射)可直接损伤DNA，导致基因突变。紫外线主要致使相邻嘧啶形成二聚体，与皮肤癌发生密切相关。长期机械性刺激可促使上皮增生，成为癌前病变。化学因素多环芳烃(如苯并芘，存在于烟草烟雾中)、芳香胺(染料)、亚硝胺、黄曲霉毒素B1等化学致癌物通过形成DNA加合物或产生自由基损伤DNA。某些致癌物需经过机体代谢活化(前致癌物)才具致癌活性。生物因素肿瘤病毒包括DNA病毒(如人乳头瘤病毒与宫颈癌、EB病毒与鼻咽癌)和RNA病毒(如人类T细胞白血病病毒)。幽门螺杆菌感染与胃癌、肝炎病毒感染与肝癌等密切相关。遗传因素遗传性肿瘤综合征如家族性腺瘤性息肉病、遗传性非息肉病性结直肠癌、家族性乳腺癌等与特定基因(如APC、MLH1、BRCA1/2)胚系突变相关。多种低外显率基因多态性共同构成肿瘤遗传易感性基础。4肿瘤发生通常是多因素综合作用的结果，即"多因一果"。多种致癌因素可协同作用增强致癌效应，如吸烟和石棉暴露对肺癌发生的协同作用，HPV感染和吸烟对宫颈癌的协同作用等。环境因素与遗传易感性相互作用决定了个体肿瘤发生风险。肿瘤预防的关键是识别和避免致癌因素，如减少烟草使用、避免过度紫外线暴露、接种HPV疫苗、根除幽门螺杆菌感染等，对于高危人群进行基因筛查和早期干预也非常重要。分子致癌机制原癌基因激活正常细胞中的原癌基因编码参与细胞生长、分化调控的蛋白。基因突变、扩增、染色体易位等使其转变为癌基因，导致细胞异常增殖。经典例子包括：RAS基因点突变(常见于胰腺癌、结肠癌)、MYC基因扩增(常见于乳腺癌)、BCR-ABL融合基因(慢性粒细胞白血病特征性改变)。抑癌基因失活抑癌基因正常功能是抑制细胞异常增殖，需要双等位基因都失活才导致功能丧失。代表性抑癌基因包括：TP53(人类肿瘤中最常见突变基因，超过50%肿瘤有突变)、RB1(视网膜母细胞瘤相关基因)、BRCA1/2(家族性乳腺癌相关基因)、APC(结直肠癌关键抑癌基因)。DNA修复基因异常DNA修复基因异常导致基因组不稳定，加速其他基因突变积累。常见类型包括：错配修复基因(MLH1、MSH2等)缺陷导致微卫星不稳定，与Lynch综合征相关；BRCA1/2参与DNA双链断裂修复，其缺陷增加乳腺癌和卵巢癌风险；核苷酸切除修复缺陷与色素性干皮病和皮肤癌相关。表观遗传改变不改变DNA序列的基因表达调控异常。主要包括：DNA甲基化异常(抑癌基因启动子高甲基化导致表达沉默)；组蛋白修饰改变(乙酰化、甲基化等影响染色质结构和基因表达)；非编码RNA调控异常(如microRNA和长链非编码RNA在肿瘤发生中的作用)。肿瘤发生是多步骤、多基因变异积累的过程，著名的"多击理论"认为需要多次遗传改变才能完成恶性转化。不同类型肿瘤有特征性分子改变谱，如结直肠癌中的APC-KRAS-TP53突变序列，慢性粒细胞白血病中的BCR-ABL融合基因等。肿瘤免疫与逃逸机制肿瘤免疫监视免疫系统识别并清除早期转化细胞的过程。NK细胞、CD8+细胞毒性T细胞、γδT细胞是主要效应细胞。肿瘤相关抗原包括：肿瘤特异性抗原(源于肿瘤特有基因突变)、肿瘤相关抗原(在肿瘤中高表达的正常蛋白)、病毒抗原(病毒相关肿瘤)、癌胚抗原(胚胎期表达的抗原在肿瘤中重新表达)。肿瘤免疫平衡肿瘤与免疫系统相互作用达到动态平衡阶段。肿瘤细胞不断产生新抗原变体，免疫系统持续适应识别。这一阶段可持续数年，肿瘤处于"休眠状态"。免疫编辑理论描述了肿瘤免疫相互作用的"消除-平衡-逃逸"三个阶段。肿瘤免疫逃逸肿瘤细胞逃避免疫识别和攻击的机制包括：①降低抗原性(MHC分子表达下调、抗原呈递机制缺陷)；②产生免疫抑制性因子(TGF-β、IL-10)；③表达免疫检查点分子(PD-L1结合T细胞PD-1抑制T细胞活化)；④募集免疫抑制细胞(调节性T细胞、髓源性抑制细胞)；⑤形成免疫抑制微环境(缺氧、代谢物抑制、血管异常)。肿瘤免疫学研究促进了免疫疗法的发展。免疫检查点抑制剂(如抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4抗体)通过解除T细胞抑制，恢复抗肿瘤免疫反应，在多种晚期恶性肿瘤治疗中取得突破性进展。肿瘤微环境是肿瘤细胞与周围基质细胞、免疫细胞、血管、细胞外基质共同构成的复杂生态系统，影响肿瘤进展和治疗反应。理解肿瘤免疫微环境对肿瘤诊断、治疗和预后判断具有重要意义。肿瘤临床表现与病理分期局部表现肿块、疼痛、出血、溃疡等，取决于肿瘤部位和大小。例如，肺癌可表现为咳嗽、咯血；结直肠癌可表现为肠道习惯改变、便血；乳腺癌常表现为无痛性肿块；脑肿瘤可表现为颅内压增高和局灶神经功能缺损。全身症状消瘦、乏力、发热、贫血等，源于肿瘤代谢改变和炎症因子释放。肿瘤可产生异位激素导致副肿瘤综合征，如小细胞肺癌引起的抗利尿激素分泌异常，胰腺癌引起的血栓形成倾向等。恶液质是晚期肿瘤的常见表现，表现为严重消瘦、肌肉萎缩。转移症状取决于转移部位，如骨转移导致骨痛和病理性骨折，肝转移导致肝功能异常和黄疸，脑转移导致头痛和神经系统症状。转移灶症状可能是肿瘤的首发表现，需与原发灶区分。TNM分期系统是最广泛使用的肿瘤分期方法，其中T代表原发肿瘤大小和侵犯程度，N代表区域淋巴结转移状况，M代表远处转移情况。根据TNM评估，肿瘤通常分为0-IV期，分期越高预后越差。肿瘤分级是评估肿瘤细胞分化程度的病理学方法，通常分为高分化(G1)、中分化(G2)、低分化(G3)和未分化(G4)。分级越高，肿瘤恶性程度越高，预后越差。肿瘤分期和分级共同指导治疗方案选择和预后评估。病理学检查在肿瘤诊断中的应用组织病理学检查肿瘤诊断的金标准，通过分析肿瘤组织形态特征确定来源和性质。活检：细针穿刺、粗针穿刺、内镜活检、切除活检快速冰冻切片：术中诊断，指导手术范围常规组织学检查：石蜡包埋、HE染色特殊染色：PAS、Masson三色等分子病理检测提供肿瘤分子特征，指导精准治疗和预后判断。免疫组织化学：鉴别诊断、治疗靶点评估原位杂交：如HER2基因扩增检测PCR技术：特定基因突变检测新一代测序：全面基因组变异分析临床案例分析：一名55岁女性，右乳发现肿块，钼靶检查提示BI-RADS5类病变。病理学检查过程：1)粗针穿刺活检确定为浸润性导管癌；2)免疫组织化学检测显示ER(+)，PR(+)，HER2(2+)；3)荧光原位杂交进一步确认HER2基因无扩增；4)Ki-67增殖指数25%。最终诊断为LuminalB型乳腺癌，指导了后续靶向治疗方案。数字病理学和人工智能辅助诊断是病理诊断的新方向，通过全片扫描成像和图像分析算法提高诊断效率和准确性。液体活检技术(如循环肿瘤DNA检测)提供了微创、可重复的肿瘤监测方法，用于早期筛查、残留病灶监测和耐药机制分析。常见肿瘤案例分析肺癌组织学类型：非小细胞肺癌(鳞状细胞癌、腺癌)和小细胞肺癌关键分子标志：EGFR突变(亚洲女性腺癌高发)、ALK融合、ROS1融合分子病理意义：EGFR突变阳性患者可接受EGFR-TKI靶向治疗，明显提高生存率免疫组化标记：TTF-1(腺癌)、p40/p63(鳞癌)、CD56/Syn/CgA(小细胞癌)胃癌组织学类型：肠型和弥漫型(Lauren分类)发病关联因素：幽门螺杆菌感染、EB病毒、遗传因素特殊类型：印戒细胞癌(弥漫型，预后差)分子分型：HER2扩增(10-20%，可接受曲妥珠单抗治疗)、MSI-H、EBV阳性乳腺癌组织学类型：浸润性导管癌、浸润性小叶癌、特殊类型分子分型：LuminalA、LuminalB、HER2过表达型、三阴性预后和治疗相关标志：ER/PR状态(内分泌治疗)、HER2(靶向治疗)、Ki-67(增殖活性)遗传相关：BRCA1/2突变相关家族性乳腺癌病理学检查在肿瘤诊疗全过程中发挥关键作用：诊断阶段确定肿瘤性质和来源；治疗前评估分子标志物指导精准治疗；术后评估切缘状态、淋巴结转移和TNM分期；随访监测中评估治疗效果和复发情况。现代肿瘤病理学强调整合形态学和分子特征，为临床提供全面信息。液体活检技术的发展使动态监测肿瘤基因组变化成为可能，为个体化治疗和耐药机制研究提供新途径。血液系统疾病基础白细胞疾病白细胞异常增多或减少的疾病谱系白血病：造血干/祖细胞恶性克隆性增殖骨髓增生异常综合征：造血干细胞克隆性疾病，特点是血细胞发育异常，有向急性白血病转化倾向骨髓增殖性肿瘤：包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、原发性骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病贫血外周血红细胞计数或血红蛋白浓度低于正常参考值缺铁性贫血：铁缺乏导致血红蛋白合成障碍巨幼红细胞贫血：维生素B12或叶酸缺乏溶血性贫血：红细胞过早破坏再生障碍性贫血：骨髓造血功能衰竭出血性疾病凝血因子缺乏或血小板异常导致的出血倾向血小板减少性紫癜：血小板减少导致毛细血管出血血友病：X连锁遗传性凝血因子VIII或IX缺乏弥散性血管内凝血：凝血系统异常激活血液系统疾病的病理学诊断依赖多种方法的综合：外周血涂片、骨髓穿刺和活检、流式细胞术、细胞遗传学和分子生物学检测。形态学异常是初步诊断的基础；免疫表型分析可确定细胞谱系和分化阶段；细胞遗传学和分子生物学检测提供关键的克隆性和分子学证据。血液系统疾病的分子病理机制涉及造血干细胞增殖分化异常、基因突变和染色体结构改变。精准分型和分子标志物检测对血液系统恶性肿瘤的预后评估和治疗选择具有决定性意义。白血病与淋巴瘤急性髓系白血病急性淋巴细胞白血病慢性髓系白血病慢性淋巴细胞白血病白血病是造血干细胞或祖细胞的恶性克隆性增殖病，特点是骨髓和外周血中存在大量未成熟或异常的白细胞。根据病程和细胞起源分为四类：急性髓系白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性髓系白血病(CML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。急性白血病特点是未成熟细胞(原始细胞)增殖，病程进展迅速；慢性白血病则以相对成熟细胞增殖为主，病程较长。淋巴瘤是起源于淋巴组织的恶性肿瘤，主要分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。霍奇金淋巴瘤特征性改变是Reed-Sternberg细胞，预后较好；非霍奇金淋巴瘤包括B细胞和T细胞起源多种亚型，如弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等。分子病理学技术(如免疫组化、FISH、基因测序)对淋巴瘤精准分型和靶向治疗指导至关重要。循环系统病理学内皮功能障碍动脉粥样硬化始于内皮损伤，由高血压、高血脂、吸烟、糖尿病等危险因素导致。受损内皮表达黏附分子增加，吸引单核细胞黏附并迁移至内膜下，同时通透性增加允许低密度脂蛋白(LDL)进入血管壁。脂质沉积与泡沫细胞形成进入内膜的LDL被氧化，刺激内皮细胞分泌趋化因子。单核细胞分化为巨噬细胞，摄取氧化LDL形成泡沫细胞。泡沫细胞聚集形成脂纹，这是最早的肉眼可见病变。纤维斑块形成持续炎症反应促使平滑肌细胞从中膜迁移至内膜，增殖并产生胶原等细胞外基质，逐渐形成纤维斑块。斑块中心区泡沫细胞坏死可形成脂质核心，外层被纤维帽覆盖。斑块不稳定与并发症脆弱斑块（薄纤维帽、大脂质核心、炎症细胞浸润）易发生破裂，触发血栓形成。斑块破裂和血栓形成是心肌梗死和缺血性脑卒中的主要机制。钙化、出血和溃疡是晚期斑块的常见改变。心血管疾病病理学还包括：①高血压病变：动脉壁增厚、弹力纤维增多、玻璃样变，心脏左室肥厚；②心肌病：扩张型心肌病（心室扩大、心肌纤维减少）、肥厚型心肌病（心肌细胞肥大、排列紊乱）、限制型心肌病（心肌僵硬度增加）；③心肌炎：病毒感染（柯萨奇病毒最常见）引起的心肌炎症和坏死。血栓与栓塞血管壁损伤血栓形成的三大诱因之一（Virchow三联征）。内皮损伤暴露基底胶原，激活血小板黏附和聚集，同时触发凝血级联反应。常见原因包括动脉粥样硬化斑块破裂、血管炎、物理化学损伤等。血流改变Virchow三联征的第二因素。血流缓慢或紊乱促进血栓形成，尤其在静脉系统。静脉血栓常见于长期卧床、手术后、心力衰竭患者。心房颤动导致的血流紊乱是心腔内血栓重要原因。高凝状态Virchow三联征的第三因素。血液凝固性增高可由多种因素导致，包括先天性因素（如凝血因子VLeiden突变）和获得性因素（如妊娠、口服避孕药、肿瘤、严重感染等）。血栓根据发生部位和形态特点分类：①动脉血栓：常发生在动脉粥样硬化斑块处，呈灰白色，质地坚硬，常完全阻塞血管腔；②静脉血栓：多发生于下肢深静脉，呈暗红色，柔软，常不完全阻塞；③心腔内血栓：可发生于心房颤动、心肌梗死、瓣膜病变患者，有栓塞风险；④毛细血管血栓：见于弥散性血管内凝血。栓塞是血流中的栓子（血栓、脂肪、气体、羊水等）阻塞远处血管导致的病理过程。肺栓塞最常由下肢深静脉血栓脱落引起，表现为肺部梗死和肺动脉高压；体循环动脉栓塞多由心腔内血栓或动脉粥样硬化斑块脱落引起，可导致脑梗死、肠系膜梗死等。脂肪栓塞常见于长骨骨折，气体栓塞可发生于开放性颈静脉损伤或减压病。肺与呼吸系统病理肺炎是最常见的呼吸系统疾病，按病原体分为细菌性、病毒性、真菌性和非感染性肺炎。细菌性肺炎中，肺炎链球菌性肺炎最具代表性，特点是肺泡内纤维蛋白性渗出、中性粒细胞浸润和充血，经历充血期、红色肝变期、灰色肝变期和消散期四个阶段。病毒性肺炎常见间质性炎症，表现为肺泡间隔增厚、淋巴细胞浸润。肺结核是由结核分枝杆菌引起的慢性特异性炎症，病理特点是干酪样坏死性肉芽肿。原发结核形成Ghon复合病灶；继发结核常发生在肺尖部，呈干酪样坏死、纤维化和钙化。慢性阻塞性肺疾病包括慢性支气管炎和肺气肿，特点是气道狭窄、肺泡破坏和黏液分泌增加。间质性肺疾病表现为弥漫性肺泡损伤和间质纤维化，包括特发性肺纤维化、结缔组织病相关间质性肺病等。消化系统常见疾病慢性胃炎最常见的胃部疾病，主要由幽门螺杆菌感染引起。病理特点是胃黏膜慢性炎症细胞浸润、腺体萎缩，可伴肠上皮化生和不典型增生。根据Sydney系统评估活动度、萎缩、肠化生、不典型增生和幽门螺杆菌定植程度。消化性溃疡胃和十二指肠黏膜局限性缺损，延伸至黏膜肌层以下。病理上分四层：坏死层、炎症层、肉芽组织层和瘢痕层。胃溃疡多发生在胃窦小弯侧，十二指肠溃疡好发于球部。幽门螺杆菌感染和非甾体抗炎药是主要致病因素。病毒性肝炎主要由甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒引起。急性肝炎特点是肝细胞变性坏死、肝小叶结构基本保存；慢性肝炎表现为门脉区炎症、界板破坏和纤维化；肝硬化是终末阶段，特点是肝小叶结构破坏、异常结节形成和弥漫性纤维化。炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。溃疡性结肠炎局限于结肠黏膜和黏膜下层，连续性病变，特点是隐窝脓肿和黏膜溃疡；克罗恩病可累及整个消化道，呈跳跃性、透壁性病变，特征性改变是非干酪样肉芽肿。4消化系统肿瘤是重要的恶性肿瘤类型，食管癌、胃癌、结直肠癌和肝癌在中国发病率高。胃癌病理分型包括肠型和弥漫型；结直肠癌多为腺癌，有腺瘤-癌序列发展过程；肝细胞癌多发生在慢性肝炎和肝硬化背景，与HBV感染密切相关。肝脏病理变化脂肪肝肝细胞中脂肪异常聚集，可由酒精、代谢综合征、药物等因素导致。组织学表现为肝细胞内大小不等的脂滴，严重时可见气球样变和Mallory小体，提示脂肪性肝炎。肝炎病毒性肝炎特点是肝细胞变性坏死和炎症细胞浸润。急性肝炎见点状坏死、融合性坏死；慢性肝炎表现为门脉区淋巴细胞浸润、界板破坏、桥接坏死和纤维化。肝纤维化肝损伤持续存在导致肝星状细胞活化，分泌过量细胞外基质。早期纤维化局限于门脉区，随后形成门-门或门-中心桥接，最终发展为肝硬化。肝硬化慢性肝病的终末阶段，特点是弥漫性纤维隔形成和结节性再生。根据结节大小分为微结节型和大结节型。肝硬化是肝癌的重要危险因素，存在肝功能不全和门脉高压风险。肝细胞癌是原发性肝癌最常见类型，常发生在慢性肝炎和肝硬化背景。大体上可呈结节型、弥漫型或巨块型；显微镜下呈梁索状、假腺样或实性生长模式，细胞异型性程度各异。早期肝癌与增生性结节的鉴别依赖免疫组化标记如GPC3、HSP70等。肝脏疾病的病理诊断需结合临床、实验室检查和影像学资料。肝活检组织学分级分期对肝炎、肝纤维化严重程度评估和治疗方案制定有重要指导意义。无创性肝纤维化评估方法如瞬时弹性成像技术近年发展迅速。泌尿系统病理肾小球疾病肾小球是肾脏疾病最常受累部位。原发性肾小球肾炎包括微小病变型、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎和IgA肾病。继发性肾小球病包括狼疮性肾炎、糖尿病肾病、淀粉样变性等。肾病综合征表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿和高脂血症。肾小管间质疾病急性肾小管坏死是急性肾损伤最常见原因，可由缺血或肾毒性物质引起。间质性肾炎表现为间质内炎症细胞浸润，多由药物、感染、免疫反应导致。慢性肾小管间质病变特点是肾小管萎缩、间质纤维化，是多种肾脏疾病的共同终末通路。泌尿系统肿瘤肾细胞癌是最常见的肾脏恶性肿瘤，分类包括透明细胞型、乳头状、嫌色细胞型等。膀胱癌以尿路上皮癌为主，分为非肌层浸润性和肌层浸润性，后者预后差。前列腺癌是男性常见恶性肿瘤，Gleason评分系统是评估恶性程度和预后的重要工具。肾活检在肾脏疾病诊断中具有核心地位，需要光镜、免疫荧光和电镜三种技术相结合。光镜观察肾小球、肾小管、间质和血管的病理改变；免疫荧光检测免疫复合物沉积（IgG、IgA、IgM、C3等）；电镜进一步观察基底膜改变和免疫复合物沉积位置。肾脏病理诊断需与临床表现和实验室检查密切结合，为疾病分型、评估预后和指导治疗提供依据。分子病理学技术如基因表达谱分析在肾脏疾病研究和个体化治疗中发挥越来越重要的作用。神经系统病理总览神经系统疾病病理包括血管性病变、感染性疾病、脱髓鞘疾病、变性疾病和肿瘤等。脑血管疾病主要包括脑梗死和脑出血。脑梗死早期表现为神经元缺血性改变，后期形成软化灶；脑出血多由高血压引起，常见于基底节区，病理上为脑实质内血肿形成。神经系统变性疾病特点是特定神经元群逐渐丧失、异常蛋白质沉积。阿尔茨海默病特征性病变是β-淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结；帕金森病主要表现为黑质多巴胺能神经元丢失和路易体形成；亨廷顿病特点是纹状体中型多刺神经元丢失。神经系统肿瘤包括胶质瘤（星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、胶质母细胞瘤）、脑膜瘤、神经鞘瘤、垂体腺瘤等，WHO依据组织学特征和分子标志物进行分级分类。生殖系统及乳腺病理女性生殖系统常见疾病包括：宫颈癌：与HPV感染密切相关，前期病变为宫颈上皮内瘤变(CIN)，分级为CINI-III子宫内膜疾病：增生症（单纯型、复杂型，伴或不伴非典型增生）、子宫内膜癌（以腺癌为主）子宫肌瘤：最常见的女性生殖道良性肿瘤，平滑肌来源卵巢肿瘤：分上皮性、生殖细胞性、性索间质性，多种组织学类型男性生殖系统常见疾病包括：前列腺疾病：良性前列腺增生（常见于老年男性）、前列腺癌（Gleason评分系统评估恶性程度）睾丸肿瘤：多见于年轻男性，主要为生殖细胞肿瘤（精原细胞瘤、胚胎性癌、畸胎瘤等）阴茎疾病：尖锐湿疣（HPV相关）、原位鳞状细胞癌、浸润性鳞状细胞癌乳腺疾病主要包括：乳腺增生：常见的良性病变，分非典型增生和典型增生原位癌：导管原位癌和小叶原位癌，前者为癌前病变浸润性癌：导管癌（最常见）、小叶癌、特殊类型癌（髓样癌、黏液癌等）分子分型：LuminalA/B、HER2阳性、三阴性，指导治疗和预后判断生殖系统病理诊断依赖组织学检查和免疫组化等辅助技术。子宫颈细胞学筛查(TCT)对宫颈癌早期发现具有重要价值；乳腺癌ER/PR/HER2/Ki-67检测对治疗方案选择至关重要；前列腺特异性抗原(PSA)和组织学Gleason评分共同指导前列腺癌诊疗。免疫系统疾病基础Ⅰ型超敏反应又称速发型或IgE介导的超敏反应。IgE与肥大细胞表面Fc受体结合，再次接触抗原时导致肥大细胞脱粒释放组胺等介质。典型疾病包括过敏性鼻炎、支气管哮喘、荨麻疹、过敏性休克等。病理改变为血管扩张、水肿、嗜酸性粒细胞浸润。Ⅱ型超敏反应细胞毒性反应，由IgG或IgM与细胞表面抗原结合引起。作用机制包括补体激活、抗体依赖细胞毒性(ADCC)和干扰受体功能。代表性疾病有溶血性贫血、重症肌无力、天疱疮等。病理特点是靶细胞损伤和炎症反应。Ⅲ型超敏反应免疫复合物介导的反应，由抗原-抗体复合物沉积在组织中引起。血管壁是主要沉积部位，激活补体和招募炎症细胞。系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、血清病是典型例子。病理表现为小血管炎性改变、纤维素样坏死。Ⅳ型超敏反应迟发型或细胞介导的超敏反应，主要由T细胞介导。接触性皮炎、结核菌素试验、肉芽肿性炎症属于此类。病理特点是T淋巴细胞和巨噬细胞浸润，持续刺激可形成肉芽肿。自身免疫病是免疫系统对自身组织发起攻击的疾病群，包括器官特异性（如1型糖尿病、桥本甲状腺炎）和系统性（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎）两大类。自身免疫发生机制包括中枢和外周免疫耐受破坏、分子模拟、隐匿抗原暴露、多克隆B细胞激活等。系统性红斑狼疮是典型的系统性自身免疫病，几乎可累及全身各系统。最常见的免疫学异常是抗核抗体(ANA)阳性，抗dsDNA抗体和抗Sm抗体具有特异性。狼疮性肾炎是重要并发症，肾活检病理检查对分型分级和治疗指导至关重要。获得性免疫缺陷HIV感染急性期感染后2-4周，病毒大量复制，CD4+T细胞急剧减少。淋巴组织病理改变开始显现，表现为淋巴结增大、滤泡增生。此阶段可出现类似单核细胞增多症的临床表现，如发热、咽痛、淋巴结肿大等。血浆HIVRNA水平高，但抗体检测可能阴性（"窗口期"）。临床潜伏期病毒与免疫系统达到相对平衡，CD4+T细胞缓慢下降。淋巴结病理显示滤泡增生、树突状细胞网络破坏、纤维化开始。虽然患者临床上无明显症状，但体内持续有病毒复制和免疫系统损伤。此期可持续数年至十余年，长短取决于病毒毒力和宿主免疫状态。AIDS期CD4+T细胞计数低于200/μL，免疫功能严重受损。淋巴组织病理表现为滤泡消失、淋巴细胞耗竭、广泛纤维化。此阶段特征性表现是机会性感染和肿瘤，如卡波西肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、巨细胞病毒感染、卡氏肺孢子虫肺炎等。中枢神经系统病变包括HIV脑病、脑膜炎等。HIV通过gp120与CD4分子和趋化因子受体(CCR5或CXCR4)结合感染细胞。病毒进入细胞后，逆转录酶将病毒RNA转录为DNA，整合酶将其整合到宿主基因组中，形成前病毒DNA。HIV主要靶细胞是CD4+T淋巴细胞、单核-巨噬细胞和树突状细胞，导致细胞功能障碍和死亡。高效抗逆转录病毒治疗(HAART)可显著降低血浆病毒载量，减缓CD4+T细胞减少，延缓疾病进展。病理学上可观察到淋巴组织部分恢复，如滤泡重建、CD4+T细胞数量增加。免疫重建综合征是HAART早期可能出现的并发症，表现为既往隐匿的感染在免疫功能恢复后出现炎症反应加重。内分泌系统常见病理甲状腺疾病甲状腺常见疾病包括弥漫性甲状腺肿（如Graves病，特点是滤泡上皮增生、胶质减少）、结节性甲状腺肿（多发结节，可有出血、囊变和钙化）、桥本甲状腺炎（自身免疫性，大量淋巴细胞浸润形成淋巴滤泡）。甲状腺肿瘤包括滤泡状腺瘤、乳头状癌（特征性核特征：磨砂状核、核内包涵体、核沟）、滤泡癌、髓样癌（伴有淀粉样物质沉积）等。胰腺内分泌疾病胰岛素瘤是最常见的胰腺内分泌肿瘤，表现为低血糖症状。胰岛素瘤细胞排列成巢状、腺样或索带状，胞质嗜酸性或透明，核圆形，偶见核分裂象。免疫组化表达胰岛素、色素粒素A等神经内分泌标志物。胰岛素瘤多为良性，恶性占10%左右。胰腺神经内分泌肿瘤还包括胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤等。1型糖尿病病理上表现为自身免疫介导的胰岛β细胞破坏。肾上腺疾病肾上腺皮质疾病包括腺瘤（常为单发黄色结节，引起库欣综合征或醛固酮增多症）、增生（双侧皮质增厚）、癌（常为大型肿块，界限不清，可有坏死、出血）。肾上腺髓质疾病中嗜铬细胞瘤最为常见，源自嗜铬细胞，产生儿茶酚胺导致高血压。典型的"10%规则"：10%为双侧、10%为家族性、10%为恶性、10%为肾上腺外（如副神经节瘤）。肾上腺转移瘤常见于肺癌、乳腺癌和黑色素瘤等。垂体腺瘤按功能分泌分为功能性（如泌乳素瘤、生长激素瘤、ACTH瘤）和非功能性腺瘤。病理特点是单一激素阳性细胞增生形成腺瘤，可有纤维化、出血、钙化等继发改变。免疫组织化学检测各种激素表达对腺瘤分型和治疗方案选择至关重要。皮肤病理学基础炎症性皮肤病包括湿疹、银屑病、扁平苔藓等。银屑病病理特点是表皮增厚、角化不全（角层内有核细胞）、棘层肥厚、真皮乳头毛细血管扩张和中性粒细胞微脓肿形成。扁平苔藓表现为锯齿状表皮脚、基底细胞液化变性和带状淋巴细胞浸润。皮肤感染病变中，病毒性感染如疱疹表现为气球样变、多核巨细胞和嗜酸性核内包涵体；真菌感染可通过PAS染色观察菌丝。皮肤肿瘤分为黑素细胞、上皮细胞、间叶组织和附属器来源等多种类型。常见的恶性肿瘤包括：基底细胞癌（最常见，极少转移，特点是由与表皮相连的基底细胞样细胞构成的肿瘤巢）；鳞状细胞癌（角化不良、核异型、角化珠形成）；恶性黑色素瘤（致死率高，表现为异型黑素细胞增生，分表浅扩散型、结节型、肢端黑子痣型等）。皮肤肿瘤的病理诊断需综合考虑肿瘤细胞形态、组织结构、免疫表型和分子改变，为治疗和预后判断提供依据。儿童病理与先天性疾病21染色体异常唐氏综合征(21三体)最常见染色体病3-5%先天畸形发生率新生儿中先天畸形的比例30%遗传因素儿童疾病中遗传因素所占比例先天性疾病包括染色体病、单基因病和多基因遗传病。染色体异常可表现为数目异常（如唐氏综合征21三体、特纳综合征45,X、克莱因费尔特综合征47,XXY）或结构异常（如缺失、易位）。单基因病遵循孟德尔遗传规律，包括常染色体显性（如多囊肾病）、常染色体隐性（如囊性纤维化）和X连锁（如血友病）遗传病。先天性畸形的病因学包括：①遗传因素（染色体异常、基因突变）；②环境因素（如药物、病毒感染、电离辐射、母体疾病）；③多因素遗传（遗传易感性与环境因素共同作用）。常见的先天性畸形包括神经管缺陷（无脑儿、脊柱裂）、先天性心脏病（室间隔缺损、法洛四联症）、唇腭裂等。胚胎发育的关键期（妊娠3-8周）是致畸因素作用的敏感期，这一时期的干扰最易导致器官形成异常。病理学实验基本操作标本采集与固定手术或活检获取组织标本，需迅速置于固定液中（常用10%中性福尔马林）。固定目的是防止自溶和腐败，保存组织原有结构。标本与固定液体积比应为1:10，固定时间通常为6-24小时，视标本大小而定。正确填写病理申请单，注明临床诊断和手术方式。取材与包埋大体观察并记录标本外观、大小、质地、颜色等特征。按规范取材，包括病变区、病变与正常组织交界处和正常组织。将取材组织放入包埋盒，经脱水、透明、浸蜡等步骤处理后，将组织包埋在石蜡中形成蜡块。病理取材是否规范直接影响诊断质量。切片与染色用切片机将蜡块切成4-6μm厚的切片，贴于载玻片上，经脱蜡、复水后进行染色。苏木精-伊红(HE)染色是最基本的染色方法，细胞核染成蓝紫色，细胞质染成粉红色。特殊染色如PAS、Masson三色、网状纤维染色等用于显示特定组织结构或物质。显微观察与诊断光学显微镜下观察染色后的切片，分析细胞和组织学改变。低倍镜下观察组织整体结构，高倍镜下观察细胞形态特征。根据形态学变化结合临床资料做出病理诊断。复杂或疑难病例可借助免疫组化等辅助技术，或进行多人会诊。除常规组织病理学检查外，细胞学检查也是重要的病理学诊断方法。包括脱落细胞学（如宫颈细胞学TCT检查）和穿刺细胞学（如细针穿刺抽吸细胞学FNA）。细胞学标本通常采用瑞氏染色或巴氏染色，通过观察细胞形态特征进行良恶性判断。冰冻切片技术用于手术中快速病理诊断，可在20-30分钟内完成，帮助外科医生确定手术范围。冰冻切片利用冷冻微切片机将新鲜组织冷冻后切片，经甲醛-乙醇固定和HE染色后进行诊断。虽然速度快但质量不如常规石蜡切片，主要用于良恶性判断和切缘评估。常用病理学实验技术免疫组织化学利用抗原抗体特异性反应检测组织中特定蛋白质表达的技术。一般使用酶标记抗体，通过底物显色反应显示阳性信号。直接法使用一步抗体反应；间接法使用一抗和二抗两步反应，灵敏度更高。常用标记酶有辣根过氧化物酶(HRP)和碱性磷酸酶(AP)。广泛应用于肿瘤分型、鉴别诊断和预后评估。原位杂交利用核酸特异性互补配对原理，检测组织切片中特定核酸序列。荧光原位杂交(FISH)使用荧光物质标记的探针，可检测基因扩增、缺失、融合等。常用于HER2扩增、ALK融合基因等检测。染色体原位杂交(CISH)使用酶标记探针，可在普通光镜下观察，且可保存较长时间。电子显微镜技术相较于光镜，电镜分辨率更高，可观察细胞超微结构。透射电镜用于观察细胞器形态，如线粒体嵴、内质网、微绒毛等；扫描电镜用于观察细胞表面立体结构。电镜在肾脏疾病诊断、肿瘤分型和某些感染性疾病诊断中发挥重要作用。标本制备包括戊二醛-锇酸双固定、环氧树脂包埋和超薄切片等步骤。流式细胞术是分析细胞表面和胞内抗原表达的技术，常用于白血病和淋巴瘤的免疫分型。其原理是利用荧光标记抗体与细胞特定抗原结合，通过流式细胞仪检测每个细胞的多种荧光参数。优点是可同时分析多个细胞表面标志物，并进行定量分析，对异常细胞群进行精确鉴定。激光捕获显微切割技术可从组织切片上精确分离特定细胞群，用于后续分子生物学分析。这种技术避免了不同细胞成分的混杂，提高了分子检测的特异性。组织微阵列技术将数十至数百个组织样本点阵排列于一张载玻片上，可同时进行多样本免疫组化或原位杂交分析，大大提高了研究效率。分子病理学新进展新一代测序技术高通量测序技术可同时分析数百万DNA片段，大幅提高测序效率。在病理学中的应用包括：全外显子组测序发现新的致病突变；靶向基因panel检测指导精准治疗；RNA测序分析基因表达谱变化和融合基因；甲基化组测序研究表观遗传改变。肿瘤分子分型和耐药机制研究是其重要应用方向。1液体活检技术从外周血中检测循环肿瘤DNA(ctDNA)、循环肿瘤细胞(CTC)和外泌体的技术。最大优势是微创和可重复采样，实现肿瘤动态监测。临床应用包括：早期肿瘤筛查；治疗反应监测；耐药机制研究；微小残留病灶检测；肿瘤异质性评估。数字PCR和新一代测序是液体活检的主要检测方法，检测灵敏度不断提高。蛋白质组学技术大规模研究组织或细胞中蛋白质表达谱的技术。质谱技术是其核心，可鉴定和定量数千种蛋白质。在病理学中的应用包括：疾病生物标志物发现；治疗靶点筛选；蛋白质修饰和相互作用研究。空间分辨蛋白质组学可保留组织空间信息，提供蛋白质表达的空间分布图谱。3基因编辑技术CRISPR-Cas9系统能精确修改基因组，已成为研究基因功能的重要工具。在病理学研究中应用广泛：建立疾病模型；验证致病基因功能；研究肿瘤发生机制；开发基因治疗策略。利用基因编辑技术可重建疾病发生发展过程，为理解疾病机制和开发治疗方法提供新思路。单细胞技术是近年快速发展的领域，可分析单个细胞的基因组、转录组和表观基因组特征。这一技术揭示了传统组织水平分析无法发现的细胞异质性，对研究肿瘤进化、免疫微环境和疾病发生机制具有重要价值。单细胞空间转录组结合细胞基因表达和空间定位信息，提供组织中基因表达的精确空间图谱。体外类器官(Organoid)培养技术利用干细胞自组织能力，培养出模拟器官结构和功能的微型三维结构。作为优于传统细胞系的疾病模型，类器官在个体化治疗、药物筛选和再生医学中展现出巨大潜力。病理学研究利用患者来源的类器官研究疾病机制，预测治疗反应，开发新药物。人工智能在病理学中的应用数字病理基础设施全切片扫描(WSI)技术将玻片数字化，形成高分辨率数字图像，便于存储、传输和分析。数字病理实验室基础设施包括扫描仪、存储系统、图像管理软件和分析平台。数字病理促进了远程会诊、教育培训和人工智能应用，是传统显微镜观察的重要补充。深度学习算法卷积神经网络(CNN)等深度学习算法是病理AI