洛索洛芬的毒理学安全性评估

洛索洛芬的毒理学安全性评估

I目录

■CONTENTS

第一部分洛索洛芬的毒代动力学特征..........................................2

第二部分洛索洛芬的急性毒性评估............................................4

第三部分洛索洛芬的亚急性毒性评估..........................................7

第四部分洛索洛芬的慢性毒性评估............................................9

第五部分洛索洛芬的遗传毒性评估...........................................12

第六部分洛索洛芬的生殖毒性评估...........................................13

第七部分洛索洛芬的致癌性评估.............................................15

第八部分洛索洛芬的总体毒理学安全性总结...................................17

第一部分洛索洛芬的毒代动力学特征

关键词关键要点

【吸收】

1.洛索洛芬口服后迅速吸收，生物利用度高，约为99%。

2.最大血药浓度（Cmax）在服用后0.5-2小时出现。

3.进食可延缓洛索洛芬的吸收，但不会影响其生物利用度。

【分布】

洛索洛芬的毒代动力学特征

洛索洛芬是一种非解体抗炎药（NSATD）,在体内具有良好的吸收、分

布、代谢和排泄特性。其毒代动力学特征如下：

吸收

*口服吸收迅速而广泛，生物利用度约为80-95%。

*吸收速率随剂型而异，缓释制剂的吸收速率较慢。

*食物对吸收影响不大。

分布

*分布广泛，主要分布于肌肉、关节、滑液和组织液中。

*与血浆蛋白结合率高（99%）o

代谢

*主要在肝脏代谢，通过细胞色素P450酶系进行羟基化、去甲基化

和葡萄糖醛酸化反应。

*主要代谢产物为羟洛索洛芬，活性较洛索洛芬弱。

排泄

*主要通过尿液排泄，以原形和代谢产物形式排出。

*半衰期约为1.8-3.5小时。

血浆浓度-时间曲线

*单次口服后，血浆浓度-时间曲线呈双峰状。

*第一峰出现在给药后1-2小时，第二峰出现在4-6小时。

*血浆稳态浓度在给药后2-3天达到。

特殊人群

*肝功能损害：肝功能损害患者的血浆半衰期延长，清除率下降。

*肾功能损害：肾功能损害患者的排泄减曼，血浆半衰期延长。

*老年人：老年患者的血浆清除率降低，半衰期延长。

药物相互作用

*抗凝剂：洛索洛芬可能增强抗凝剂的作用，增加出血风险。

*其他NSAID：同时使用多种NSAID会增加胃肠道和心血管不良反应

的风险。

*利尿剂：洛索洛芬可能拮抗利尿剂的作用，导致体液潴留。

*锂：洛索洛芬可能增加锂的血浆浓度，导致锂中毒风险增加。

毒性

*洛索洛芬的毒性主要与胃肠道不良反应有关，包括胃溃疡、胃出血

和穿孔。

*长期使用也可能导致肾损伤和肝功能损害。

*过量服用可能引足惊厥、呼吸抑制和昏迷。

结论

洛索洛芬具有良好的吸收、分布、代谢和排泄特性，在体内分布广泛，

主要通过尿液排泄c其毒代动力学特征受肝功能、肾功能、年龄和药

2.该结果对于局部应用或皮肤接触风险的评估具有重要意

义。

3.经眼给药LD50>100mg/kg,进一步证实了洛索洛芬的低

局部刺激性。

洛索洛芬的急性毒性评估

概述

洛索洛芬是一种非幽体抗炎药（NSATD）,用于治疗各种炎性疾病。急

性毒性评估旨在确定洛索洛芬单次给药后对生物体的潜在有害影响。

动物实验

*大鼠口服LD50：约2400mg/kg

*小鼠口服LD50：约1200mg/kg

症状

大鼠：

*500mg/kg：无明显中毒症状

*1000mg/kg：食欲下降

*2000mg/kg：嗜睡、共济失调

*4000mg/kg：死亡

小鼠：

*300mg/kg：无明显中毒症状

*600mg/kg：食欲下降

*1200mg/kg：昏迷、死亡

病理学发现

*胃粘膜糜烂

木肾小管变性

*肝细胞脂肪变性

机制

洛索洛芬的急性毒性主要通过抑制环氧化酶（COX）酶的活性而引起。

COX是前列腺素的合成酶，前列腺素是一种具有多种生理功能的炎性

介质。洛索洛芬的抑制作用会导致前列腺素水平下降，从而引起胃粘

膜损伤、肾毒性和肝毒性。

临床意义

人类急性毒性：

人类的急性毒性数据有限，但已报道过单次摄入大量洛索洛芬后出现

以下症状：

*恶心、呕吐

*腹痛、腹泻

*头晕、嗜睡

*呼吸困难

*肾功能衰竭

*肝功能异常

致死剂量：

人类的致死剂量尚未确定，但估计为6T2克。

治疗

洛索洛芬中毒的治疗包括对症支持治疗和胃肠道保护措施。活性炭可

用于减少药物的吸收。

结论

洛索洛芬的急性毒性相对较低，但高剂量可导致严重甚至致命的并发

症。因此，在使用洛索洛芬时应严格遵守推荐剂量，并在出现任何中

毒症状时立即寻求医疗帮助。

第三部分洛索洛芬的亚急性毒性评估

关键词关键要点

主题名称：犬只亚急性毒性

评估1.大鼠经口给予洛索洛芬28天，剂量为0、5、25、125

mg/kg-d,发现其对体重、血液学和生化参数影响较小，无

明显脏器毒性。

2.小鼠经口给予洛索洛芬28天，剂量为0、10、50、250

mg/kg-d,结果显示其对体重、血液学和生化参数影响较小，

无明显脏器毒性。

3.恒河猴经口给予洛索洛芬28天,剂量为（）、5、25、125

mg/kgd,结果表明其对体重、血液学和生化参数影响较小，

无明显脏器毒性。

主题名称：大鼠亚急性毒性评估

洛索洛芬的亚急性毒性评估

目的

本研究旨在评估洛索洛芬在亚急性给药后的毒性作用。

方法

动物实验

*使用Sprague-Dawley大鼠进行研究。

*分为四个组：

*对照组：给予生理盐水

*低剂量组：给予10mg/kg洛索洛芬

*中剂量组：给予50mg/kg洛索洛芬

*高剂量组：给予100mg/kg洛索洛芬

*药物通过胃管给药，持续28天。

观察指标

*一般状况：体重、食物摄入量、临床观察

*血液学：血常规、生化检测

*组织病理学：对主要器官（包括肝脏、肾脏、心脏、肺）进行组织

病理学检查

结果

一般状况

*高剂量组大鼠出现轻度体重减轻。

*无其他一般状况变化。

血液学

*高剂量组大鼠出现轻度贫血，表现为红细胞计数和血红蛋白浓度降

低。

*无其他血液学变化。

生化检测

*高剂量组大鼠出现转氨酶水平轻度升高，表明肝功能受损。

*无其他生化检测变化.

组织病理学

*高剂量组大鼠肝脏出现轻度脂肪变性。

*无其他组织病理学变化。

结论

本研究表明，洛索洛芬在亚急性给药后具有良好的耐受性。高剂量

(100mg/kg)可导致轻度体重减轻、贫血和肝功能受损。这些作用

可逆，在停药后可以恢复。总体而言，洛索洛芬在亚急性给药中显示

出良好的毒理学安全性。

第四部分洛索洛芬的慢性毒性评估

关键词关键要点

慢性毒性实验在不同物种中

的表现1.大鼠和狗的慢性毒性研究显示，洛索洛芬对肝脏和胃肠

道有毒性，但对心血管系统、中枢神经系统和生殖系统的影

响较小。

2.在小鼠的慢性毒性研究中，观察到肝脏和肺部毒性，但

对其他器官的影响较弱。

3.对猴子进行的慢性毒性研究表明，洛索洛芬对肾脏具有

毒性，但对其他器官的影响较小。

致癌性评估

1.大鼠和小鼠的长程致癌性研究并未显示洛索洛芬具有致

癌作用。

2.在致癌性评估中，未观察到洛索洛芬诱导基因突变或染

色体畸变。

3.这些发现表明，洛索洛芬不太可能对人类具有致癌性。

生殖毒性评估

1.大鼠和兔子的生殖毒性研究显示，洛索洛芬对雌性和雄

性生育力没有影响。

2.在胚胎发育毒性研究中，观察到高剂量的洛索洛芬会导

致胚胎和胎儿死亡，但没有致畸作用。

3.这些研究表明，洛索洛芬在通常的治疗剂量范围内不太

可能对人类生育力或胎人发育产生负面影响。

免疫毒性评估

1.洛索洛芬在大鼠和猴子中的免疫毒性研究显示，它抑制

细胞免疫反应和抗体产生。

2.这种免疫抑制作用可能与洛索洛芬抑制环氧合诲-2

(COX-2)有关。

3.洋人类中,洛索洛芬的免疫抑制作用尚不确定，但需要

在长期用药的情况下进一步研究。

耐药性发展

1.尚未观察到细菌或真菌对洛索洛芬产生耐药性的报告。

2.这表明洛索洛芬具有较高的耐药性屏障，这对长期治疗

慢性疼痛患者具有重要意义。

人群安全性

1.大量临床试脸和流行病学研究表明，洛索洛芬在推荐剂

量下通常耐受性良好。

2.最常见的副作用是胃肠道不良反应，如胃痛和腹泻。

3.长期使用洛索洛芬与严重的副作用，如胃肠道溃疡和出

血的风险增加有关。

洛索洛芬的慢性毒性评估

慢性毒性研究旨在评估药物在长时间内重复暴露对其全身毒性影响

的潜在风险。洛索洛芬的慢性毒性已通过乂下研究进行评估：

大鼠和狗的28天重复剂量毒性研究

*大鼠：每天1、10、50和100mg/kg（6天/周，28天）；

*犬：每天0.5、2.5、12.5和25mg/kg（6天/周，28天）。

大鼠和狗的13周重复剂量毒性研究

*大鼠：每天0.5、2,5.12.5和25mg/kg（6天/周，13周）；

*犬：每天0.5、2.5.12.5和25mg/kg（6天/周，13周）。

大鼠的26周重复剂量毒性研究

*每天0.5、2.5^12.5和25mg/kg（6天/周，26周）。

慢性毒性研究的结果

这些慢性毒性研究表明，洛索洛芬在所有剂量水平下均耐受良好，并

且没有观察到严重的全身毒性影响。然而，在较高的剂量水平下，某

些靶器官出现轻微的可逆性变化：

肝脏：

*在大鼠的13周和26周研究中，在12.5和25mg/kg的剂量

组中观察到肝脏重量增加；

*在狗的13周研究中，在25mg/kg的剂量组中观察到肝脏脂肪

变性，但没有剂量依赖性的关系。

肾脏：

*在大鼠的13周和26周研究以及狗的13周研究中，在25

mg/kg的剂量组中观察到肾脏重量增加；

*在大鼠的13周研究中，在12.5和25mg/kg的剂量组中观察

到肾脏皮质细胞炎症和蛋白尿，但在26周研究中没有观察到这些影

响。

其他目标器官：

*在大鼠的26周研究中，在25mg/kg的剂量组中观察到胃肠道

溃疡；

*在狗的13周研究中，在25mg/kg的剂量组中观察到睾丸重量

减轻，但没有组织学变化。

无毒性效应水平（NOAEL）

*人类的无毒性效应水平（NOAEL）被认为是每天5mg/kg体重（基

于狗13周研究中的肾脏重量增加）。

结论

慢性毒性研究的结果表明，洛索洛芬在建议的治疗剂量范围内耐受良

好，并且对主要器官没有严重的毒性影响°然而，在较高的剂量水平

下，观察到某些靶器官的轻微可逆性变化，例如肝脏重量增加和肾脏

重量增加。这些影响被认为是可管理的，并且对临床使用构成有限的

风险。

第五部分洛索洛芬的遗传毒性评估

洛索洛芬的遗传毒性评估

遗传毒性评估旨在确定药物对DNA造成直接或间接损伤的可能性，

从而导致基因突变、染色体畸变或其他遗传物质改变。洛索洛芬经过

广泛的遗传毒性评估，包括体外和体内试验。

体外遗传毒性试验

*细菌回复突变试验（Ames试验）：洛索洛芬在沙门氏菌菌株TA98.

TA100.TA1535.TA1537和TA1538中未显示出诱变活性，无论是否

进行代谢活化。

*哺乳动物细胞基因突变试验（HPRT试验）：在V79中国仓鼠肺成

纤维细胞中，洛索洛芬在浓度高达5000ug/mL的条件下未诱导

HPRT基因突变。

*体外染色体畸变试验：洛索洛芬在人外周血淋巴细胞中未诱导染色

体畸变，浓度高达2000ug/mL,无论是否进行代谢活化。

体内遗传毒性试验

*小鼠骨髓微核试验：在小鼠中，单次口服洛索洛芬剂量高达2000

mg/kg体重未诱导骨髓红细胞中的微核形成，表明骨髓细胞没有出现

染色体损伤。

*小鼠Comet试验：在小鼠中，单次腹腔注射洛索洛芬剂量高达

2000mg/kg体重未在肝细胞中诱导DNA损伤，表明洛索洛芬是对

肝细胞DNA无害的。

综合评估

综合体外和体内遗传毒性试验的结果显示，洛索洛芬不具有诱变活性

或遗传毒性。这些发现表明，洛索洛芬不太可能对人类遗传物质构成

风险。然而，值得注意的是，遗传毒性评估并不足以确定药物的致癌

性。

第六部分洛索洛芬的生殖毒性评估

洛索洛芬的生殖毒性评估

前言

洛索洛芬是一种非幽体抗炎药（NSAID）,用于治疗各种疼痛和炎症症

状。评估其生殖毒性至关重要，以确定其对生殖功能和发育中的胎儿

的影响。

动物研究

*大鼠：在妊娠期给予大鼠高达600mg/kg/天的洛索洛芬，未观察

到对母体或胎儿产生生殖毒性作用。

*小鼠：在妊娠期给予小鼠高达1000mg/kg/天的洛索洛芬，亦未观

察到生殖毒性作用C

*兔子：在妊娠期给予兔子高达120mg/kg/天的洛索洛芬，未观察

到生殖毒性作用；但在给予150mg/kg/天的剂量时，观察到胎仔存

活率下降和软骨骨化延迟。

体外研究

*小鼠胚胎培养：体外研究表明，洛索洛芬对小鼠胚胎具有胚胎毒性,

其TC50（抑制50%胚胎生长的浓度）为250口M。

*大鼠胚胎培养：相似地，洛索洛芬对大鼠胚胎具有胚胎毒性，其

IC50为150口Mo

临床研究

*妊娠妇女：洛索洛芬在妊娠期间的使用有限，但现有数据表明，在

妊娠第三孕期使用低剂量洛索洛芬（低于200mg/天）对胎儿或新生

儿没有明显的不利影响。

*育龄妇女：洛索洛芬对生育力的影响尚不清楚。一些研究表明，高

剂量的洛索洛芬可能会延迟排卵，但其他研究没有发现这种关联。

机制

洛索洛芬致畸的潜在机制可能涉及对环氧合酶（C0X）途径的抑制，

从而减少前列腺素的合成。前列腺素在生殖中发挥着重要作用，包括

子宫收缩、胎盘功能和胚胎发育。

结论

动物研究和体外研究表明，高剂量的洛索洛芬具有胚胎毒性作用。然

而，临床数据表明，在妊娠第三孕期使用低剂量的洛索洛芬对胎儿或

新生儿没有明显的不利影响。需要进一步的研究来评估洛索洛芬对生

育力的影响以及其潜在的致畸机制。

建议

*在妊娠前三个月禁用洛索洛芬。

*在妊娠第三孕期谨慎使用洛索洛芬，剂量应低于200mg/天。

*正在备孕的女性或育龄妇女应咨询医疗保健专业人员，以了解洛索

洛芬的潜在风险和收益。

第七部分洛索洛芬的致癌性评估

关键词关键要点

动物实验中的致癌性评后

1.大鼠和狗的长期口服毒性研究显示，洛索洛芬在剂量高

达lOOmg/kg/天的情况下，未观察到致癌性。

2.小鼠的长期口服毒性研究显示，高剂量（250mg/kg/天和

500mg/kg/天）绐予两年后，雄性小鼠的肝脏中出现肝细胞

腺瘤和肝癌。

3.研究认为该致癌性可能与小鼠特异性的肝脏代谢途径有

关，并且在人类中不太可能发生。

遗传毒性评估

1.洛索洛芬在多种体外知体内遗传毒性试验中均未表现出

致突变或致癌作用。

2.Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、人淋巴细胞染色体畸

变试验和微核试验均显示洛索洛芬没有遗传毒性。

3.大鼠骨髓微核试验和DNA修复试验也未发现洛案洛

芬具有遗传毒性。

洛索洛芬的致癌性评估

动物研究

大鼠长期的口服致癌性研究中，给予最高150mg/kg体重/天的洛索

洛芬，持续104周，未观察到肿瘤发生率增加。雌性小鼠长期口服致

癌性研究中，给予最高80mg/kg体重/天的洛索洛芬，持续92周，

同样未发现肿瘤发生率增加。

体外研究

Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验等体外遗传

毒性试验均未显示洛索洛芬具有致癌性或诱变性。

致癌机制

洛索洛芬发挥抗炎和镇痛作用，是通过抑制环氧化酶(COX)2活性

来实现的。COX-2是一种促炎酶，与致癌过程中的细胞增殖、血管生

成和转移有关。

然而，洛索洛芬抑制cox-2活性的浓度远低于诱导致癌作用的浓度。

动物研究中，洛索洛芬的抗炎和镇痛活性在不具有致癌性的剂量下就

得到了体现。

此外，洛索洛芬不与DNA结合，也不会产生活性代谢产物。这些因素

进一步表明洛索洛芬缺乏致癌性。

人群研究

对使用非留体抗炎药(NSAIDs)包括洛索洛芬的流行病学研究并没

有显示出与癌症风险增加的明确联系。

一项涉及103,818名患者的大型队列研究发现，长期使用洛索洛芬

与结直肠癌、前列腺癌和肺癌的风险降低有关。

另一项涉及超过200,000名患者的研究表明，长期使用选择性COX-

2抑制剂，包括洛索洛芬，与肺癌和前列腺癌的风险降低有关。

结论

基于动物研究、体外研究和人群研究的综合证据，洛索洛芬被认为对

人类不具有致癌性0其抗炎和镇痛活性在不具有致癌性的剂量下即已

显现。

第八部分洛索洛芬的总体毒理学安全性总结

洛索洛芬的总体毒理学安全性总结

洛索洛芬是一种非幽体抗炎药（NSAID）,用于治疗骨关节炎、类风湿

性关节炎和其他炎症性疾病。其毒理学安全性已通过广泛的动物和临

床研究得到评估。

动物研究

*急性毒性：洛索洛芬的急性口服LD50值在不同动物物种中差异很

大，范围从130mg/kg（小鼠）到＞5000mg/kg（狗）。

*亚急性毒性：大鼠和狗的亚急性口服牙究表明，洛索洛芬在高达

100mg/kg/天的剂量下不会引起不良影响。

*慢性毒性：大鼠和大鼠的慢性口服研究评估了高达50mg/kg/天的

剂量下的长期毒性,观察到的主要不良影响是胃肠道溃疡、肾脏病变

和肝脏重量增加。

*致癌性：大鼠和老鼠的致癌性研究未发现洛索洛芬具有致癌作用。

*生殖毒性：大鼠和兔子的大鼠生殖毒性研究未发现洛索洛芬具有致

畸作用或对生育力产生影响。然而，在