PowerPointプレゼンテーション-沈阳药科大学

第四章

药理学

第一节药理学的性质与任务

研究药物与机体（包括病原体）相互作用的规律及其原理，是为临床合理用药防治疾病提供基本理论的医学基础学科。一

药理学的概念及与其他学科的关系（一）药理学（pharmacology）的概念

硝酸甘油片剂使用说明

硝酸甘油片

通用名、曾用名、商品名、英文名、汉语拼音。主要成分及其化学名称、及其结构式。化学药品说明书的总体构成【性状】【药理毒理】【药代动力学】【适应症】【用法用量】【不良反应】【禁忌症】【注意事项】【孕妇及哺乳期妇女用药】【儿童用药】【老年患者用药】【药物相互作用】【药物过量】【规格】【贮藏】

【包装】【有效期】【批准文号】【生产企业】等

【药品名称】硝酸甘油片剂通用名：硝酸甘油片英文：NitroglycerinTablets

拼音：XiaosuanganyouPian

主要成分：硝酸甘油MC3H5N3O9=227性状：白色片规格：0.5mg/片贮藏：遮光、密封、在阴凉处保存结构式？药理毒理主要药理作用是松弛血管平滑肌硝酸甘油扩张动静脉血管床，以扩张静脉为主硝酸甘油释放氧化氮（NO），NO与内皮舒张因子相同，激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌和其他组织内的环鸟苷酸（cGMP）增多，导致肌球蛋白轻链去磷酸化，调节平滑肌收缩状态，引起血管扩张。其作用强度呈剂量相关性。外周静脉扩张，使血液潴留在外周，回心血量减少，左室舒张末压（前负荷）降低。扩张动脉使外周阻力（后负荷）降低。动静脉扩张使心肌耗氧量减少，缓解心绞痛。药理毒理治疗剂量可降低收缩压、舒张压和平均动脉压，有效冠状动脉灌注压常能维持，但血压过度降低或心率增快使舒张期充盈时间缩短时，有效冠状动脉灌注压则降低。使增高的中心静脉压与肺毛细血管楔嵌压、肺血管阻力与体循环血管阻力降低。

心率通常稍增快，估计是血压下降的反射性作用。心脏指数可增加、降低或不变。左室充盈压和外周阻力增高伴心脏指数低的患者，心脏指数可能会有增高。相反，左室充盈压和心脏指数正常者，静脉注射用药可使心脏指数稍有降低。

尚无评价其致癌性的长期动物试验。

药代动力学

舌下含服

口服立即吸收，生物利用度80%。舌下给药约2～3分钟起效、5分钟达到最大效应，血药浓度峰值为2～3ng/ml，作用持续10～30分钟，半衰期约1～4分钟。

因肝脏首过效应，生物利用度仅为8%

血浆蛋白的结合率约为60%。主要在肝脏代谢，中间产物为二硝酸盐和单硝酸盐，终产物为丙三醇。两种主要活性代谢产物1,2-和1,3-二硝酸甘油与母体药物相比，作用较弱，半衰期更长。代谢后经肾脏排出。

禁忌症

禁用于心肌梗塞早期（有严重低血压及心动过速时）、严重贫血、青光眼、颅内压增高和已知对硝酸甘油过敏的患者。还禁用于使用枸橼酸西地那非（万艾可）的患者，后者增强硝酸甘油的降压作用。适应症用法用量用于冠心病心绞痛的治疗及预防，也可用于降低血压或治疗充血性心力衰竭。片剂：成人一次用0.25～0.5mg（1片）舌下含服。每5分钟可重复1片，直至疼痛缓解。如果15分钟内总量达3片后疼痛持续存在，应立即就医。在活动或大便之前5～10分钟预防性使用，可避免诱发心绞痛。

⑴头痛：可于用药后立即发生，可为剧痛和呈持续性。⑵偶可发生眩晕、虚弱、心悸和其他体位性低血压的表现，尤其在直立、制动的患者。⑶治疗剂量可发生明显的低血压反应，表现为恶心、呕吐、虚弱、出汗、苍白和虚脱。⑷晕厥、面红、药疹和剥脱性皮炎均有报告。不良反应注意事项

⑴应使用能有效缓解急性心绞痛的最小剂量，过量可能导致耐受现象。片剂用于舌下含服，不可吞服。⑵小剂量可能发生严重低血压，尤其在直立位时。舌下含服用药时患者应尽可能取坐位，以免因头晕而摔倒。⑶应慎用于血容量不足或收缩压低的患者。⑷诱发低血压时可合并反常性心动过缓和心绞痛加重。⑸可使肥厚梗阻型心肌病引起的心绞痛恶化。⑹可发生对血管作用和抗心绞痛作用的耐受性。⑺如果出现视力模糊或口干，应停药。剂量过大可引起剧烈头痛。老年患者用药

尚不明确

儿童用药

用于冠心病心绞痛的治疗及预防，也可用于降低血压或治疗充血性心力衰竭。儿童患者用药的安全性和效果尚不确定。

孕妇及哺乳期妇女用药药物相互作用⑴中度或过量饮酒时，使用本药可致低血压。⑵与降压药或血管扩张药合用可增强硝酸盐的致体位性低血压作用。⑶阿司匹林可减少舌下含服硝酸甘油的清除，并增强其血流动力学效应。⑷使用长效硝酸盐可降低舌下用药的治疗作用。⑸枸橼酸西地那非（万艾可）加强有机硝酸盐的降压作用。⑹与乙酰胆碱、组胺及拟交感胺类药合用时，疗效可能减弱。

药物过量过量可引起严重低血压、心动过速、心动过缓、传导阻滞、心悸、循环衰竭导致死亡、晕厥、持续搏动性头痛、眩晕、视力障碍、颅内压增高、瘫痪和昏迷并抽搐、脸红与出汗、恶心与和呕吐、腹部绞痛与腹泻、呼吸困难与高铁血红蛋白血症。要想使化学物质转变成药物,首先要进行药理学研究pharmackon(药物或毒物)logos(词或论文)pharmacology药理学研究目的充分发挥药物的治疗效果，提高用药安全性，尽可能减少不良反应，为临床合理用药提供依据为开发研究新药或新剂型提供实验资料阐明药物作用机制，进一步了解机体的生理生化过程的本质药物效应动力学,简称药效学

研究在药物影响下机体功能如何发生变化，即研究药物的生化、生理作用和药物的作用机理

。药物代谢动力学，简称药动学

研究药物本身在体内的过程，即机体对药物进行处理｡包括药物的吸收、分布、生物转化和排泄主要包括：有机体药物药动学药效学

药理学首先是一门基础科学

它应用生物化学、生理学、生物学以及其他许多生物科学分支的知识、概念和技术在整体、器官、细胞或分子水平上研究药物在任何一种动物的动态过程及其发挥的作用。因此,药理学是以生理学、生化学、病理学等为基础的桥梁学科。

例如临床上对于心绞痛治疗

（二）药理学与其他学科的关系

药理学又是一门临床应用科学

二、药理学发展简史（一）本草阶段，或称药物学阶段

这个阶段的主要内容是用文字记录了人类从史前以来用药物治疗疾病的经验。《神农本草经》《本草纲目》收载药物1892种，对药物的生态、形态、性味、功能作了比较系统的记述

希腊盖伦（Galen，公元130-200）

实验药理学的创始标志着这一阶段的开端（二）近代药理学阶段

化学治疗学

药理学与合成化学的密切关系，使药理学和制药化学工业结成不可分离的伙伴药理学逐渐形成

一些生理学家观察和证实了化学成分的药效和毒性意大利生理学家通过对千余种药物进行动物实验认为天然药物都有其活性德国学者用狗证明吗啡有镇痛作用法国学者用青蛙证明士的宁作用于脊髓受点（体）概念

Langley提出的经Ehrlich命名的受点（体）概念现代药理学的开端

德国Bucheim（1820-1879）建立第一个药理学实验室三、现代药理学阶段

Clark推广Langley和Ehrlich倡议的受点（体）学说

化学治疗药物和抗生素的发现，以及20世纪五十和六十年代了新药“爆炸”性发展，刺激了药理学对药物构效关系、作用机制和体内代谢过程的研究我国近代药理学进展始于20世纪20年代化学学科的发展

如从麻黄中分离提取的麻黄碱确定为麻黄的有效成分由此开发出一系列的抗哮喘药和升压药

陈克恢（1898—1988），药理学家。长期致力于中药药理研究，是20世纪国际药理学的一代宗师，也是现代中药药理学研究的创始人。现代药理学之父

（三）现代药理学阶段

临床药理学形成

从大量天然和合成化合物中筛选出来的药物还要求经过严格的临床试用的评价

定量药理学和临床药理学的发展使药理学成为在基础医学科学中最早和最多应用生物统计学的学科

从药理学科发展起来的受点（体）学说自上个世纪七十年代已经成为包括临床医学在内的生物医学和药学科学所有共有的基础理论。

三

药理学分支

向不同生理系统或病理系统发展的如神经药理学、心血管药理学、平滑肌药理学、激素药理学、生殖药理学、化学治疗学、免疫药理学。

向微观发展的药理学分支如

细胞药理学，细胞电药理学、分子药理学和受体药理学

向宏观发展的药理学分支如

临床药理学（包括药代动力学和药效动力学）、中药药理学。第二节

药理学研究内容临床上医生遵循药效学与药动学的基本原则,根据病人的病情选择合适的药物，使药物在其体内达到最佳效应浓度，而且不良反应最小，以达到最佳治疗目的。了解了药物浓度和效应之间的关系，临床医师就可以针对每个病人的具体的生理或病理状态调整药物的使用一

药效动力学（pharmacodynamics）

对药物作用和作用机制的研究。阐明药物作用及其作用机制以及研究药物作用与剂量间的关系和规律其目的在于为临床合理用药和研制新的、疗效更好的药物提供坚实的基础。是指药物对机体生理、生化机能所引起的变化或效应｡（一）药物作用1、药物作用的选择性：是指机体的各组织器官对药物的敏感性不同。它是药物分类的依据。原因：

①药物与组织亲和力大

②组织细胞对药物的反应性高。意义：

①选择性高,活性高,针对性强；

②选择性低,作用广,针对性不强,不良反应多。药物作用的一般规律：

选择性和两重性2、药物作用的两重性治疗作用不良反应对因治疗：针对病因治疗。用抗菌药杀灭病原微生物，以控制传染病对症治疗：用药改善疾病症状。用解热镇痛药使发热病人体温下降（1）治疗作用：能达到对疾病防治效果的作用。急则治标,缓则治本,二者同等重要某些情况下应标本兼治。1）副作用

药物在治疗量时,出现的与治疗目的无关的不适反应。2）毒性反应

药物在体内达到最小中毒量时,引起的不良反应。3）变态反应(过敏反应)

机体受药物刺激时,发生的异常免疫反应。(PC)

（2）不良反应是指引起生理生化过程紊乱或结构改变等

危害机体的作用。5）后遗效应

停药后血药浓度降至有效浓度以下时，仍有残留的生物效应。6）特质反应大半是由于个体生化机制异常所致，多与遗传有关。4）停药反应是指突然停药后原有疾病的加剧，又称回跃反应，例如长期服用可乐定降压，停药次日血压将激烈回升。

（二）作用机制

它是对药物为什么起作用和怎样起作用所做的某种推理和解释。也包括药物产生作用或效应的初始作用部位或关键部位的阐明。1、从药物的化学结构探讨其作用，可将药物分成结构特异性药物结构非特异性药物。

结构非特异性药物：其作用主要取决于分子的物理或物理化学性质

结构特异性药物：产生生物活性的类型和强度主要是因为化学结构的特异性。

这类药物的化学反应性、分子形状、体积和表面积、立体化学状况、功能基配置、电荷分布（共轭或诱导效应），以及同受体结合的可能模式，都会对活性产生不同程度的影响

（1）受体研究的由来（2）受体的基本概念与特性是存在于细胞膜或细胞内的能与特异性配体结合，并可进一步引起生物效应的大分子化合物如蛋白质、核酸等。

3、受体的分类（与G蛋白偶联的受体

）2、受体学说激素递质药物

受体效应器离子或分子的传输酶的激活或失活激素或递质的释放生物效应配体（三）药物的量效关系药理效应与剂量在一定范围内成比例，即剂量-效应关系。1．量反应药理效应是连续增减的量变如:心率、血压、尿量、血糖浓度等。2．质反应有些药理效应只能用全或无、阳性或阴性表示A药物[A]mol/L0效应3.半数有效量能引起50%阳性反应或50%最大效应的浓度或剂量,分别用半数有效浓度(EC50)及半数有效剂量（ED50）表示。如果效应指标为死亡则可改用半数致死浓度(LC50)、半数致死剂量（LD50）表示。可以用这些指标比较两药的作用强度和毒性大小。

4.治疗指数(TI)TI=LD50ED50

安全指数=LD5ED95此数值越大越安全二药物体内过程与药物代谢动力学（一）药物的体内过程

血药浓度随时间而变化的规律进行研究

它不仅是现代药理学的重要组成部分，而且在新药设计、提高疗效与减少毒性、优选用药方案与改进药物剂型等方面都具有重要的理论指导意义

1药物通过生物膜的转运（１）被动转运：

分子量小、脂溶性大的、极性小的药物容易以这种方式通过。特点：（1）由高浓度侧向低浓度侧转运（2）速度与膜两侧浓差成正比（3）不消耗ATP

（4）无载体三种类型：简单扩散、易化扩散、滤过（２）主动转运药物的转运FreeBound组织器官SYSTEMICCIRCULATION游离型药结合型药吸收排泄生物转化静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：

吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→皮肤2吸收

吸收速率主要取决于药物的理化性质、剂型、剂量与给药途径，可供吸收部位的面积与血流量等首过效应胃肝门静脉肝静脉血液循环肠口服胆排出下腔静脉肾脏排出

如果药物在肠腔内不被破坏，经胃肠道吸收的药物都要经过肠粘膜与门静脉而进入肝脏。首过消除是指某些药物经肠壁或肝脏转化使其进入体循环药量减少的一种现象。口腔吸收、直肠吸收没有首过效应药物的药动学过程药物制剂药物颗粒崩解或释放胃肠道肝外周室（组织）中央室（血液）

游离型蛋白结合型溶解胆汁粪便吸收途径：胃肠，舌下，直肠，眼，鼻粘膜，肺泡，皮肤等。作用部位生物效应代谢产物排泄重吸收代谢（灭活，活化）（尿、胆汁等）（肾小管、肝肠循环）分布组织储存体外

药物在体内的分布多数是不均匀的，并且处于动态平衡状态中，即随药物的吸收与排泄不断变化着。药理作用强度取决于药物在靶器官的浓度。与血浆蛋白结合药物的体内再分布(sodiumthiopental)：药物首先分布到血流丰富的组织器官，然后再向分布容积大的组织转移，称之为重分布。

体内屏障血脑屏障(阿托品季铵化变为甲基阿托品后不能通过血脑屏障)

胎盘屏障3分布硫喷妥钠脑脂肪分布再分布

4生物转化药物在体内发生的化学结构改变。（1）第一相反应：氧化、还原、水解。（2）第二相反应：结合（与葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、氨基酸、谷胱甘肽、甲基等）意义（1）促进

药物排泄体内的药物主要在肝内通过生物转化为极性高的水溶性代谢产物而利于排出体外。

（2）使药理活性改变灭活、产生活性代谢物、产生毒性代谢物

(肝药酶)

5

排泄

肾脏是大多数药物排泄的重要器官，经胆汁排泄也较重要，某些药物也可从肺、乳腺、唾液腺或汗腺排出。

进行肝肠循环的药物排泄减慢，抑制肝肠循环可促进药物排泄。如强心甙中毒时可用考来烯胺来抑制肝肠循环，促进药物排泄。影响因素:

肾功能,尿液酸碱度,竞争性分泌肝肠循环

（gluoside）首过效应胃肝门静脉肝静脉血液循环肠口服胆排出肝肠循环下腔静脉肾脏排出（二）药物代谢动力学估价药物的治疗和毒性作用选择和调整药物剂量和给药间隔时间1.体内药量变化的时间过程

药时曲线剂量

血浆药物浓度

作用部位的浓度效应的强度给药途径与药-时曲线血药浓度时间（小时）

半衰期(Half-lifetime,t

1/2)

一般是指血药浓度下降一半所需要的时间。2

生物利用度

bioavailability

指药物吸收进入血液循环的程度和速度。生物利用度是描述药物吸收过程的总结果，与吸收并不是同义词。因为有时药物吸收尽管很完全，但由于首过消除的影响，生物利用度也可以很低。

制剂中的差异，使不同工厂生产或同一工厂生产不同批号的同一产品，生物利用度可以不同。

药物自血浆的消除是指进入血液循环的药物由于分布、代谢和排泄，其血中浓度不断衰减的过程。(1)一级消除动力学其消除速率与血药浓度成正比，即单位时间内按恒定比例消除。

(2)

零级消除动力学是指血药浓度按恒定消除速度进行消除，与血药浓度无关，又称定量消除。在多数情况下，零级动力学消除是由于体内药量过大，机体只能以最大能力将药物消除。例如饮酒过量时，一般常人只能以每小时10毫升乙醇恒速消除。当血药浓度降至最大消除能力以下时，则按一级动力学消除。

3.药物消除动力学4

表观分布容积

Vd

是指在体内达到动态平衡时血药浓度(c)与体内药量(D)的比值：

Vd=D/c

它反映药物在体内分布范围或药物与组织中生物大分子结合的程度。5

清除率

指单位时间内药物自体内完全消除的表观分布容积分数，即单位时间内多少容积血中药量被消除。

0.14L/kg~0.３L/kg

~0.4L/kg~

0.6L/kg

６多次恒速给药

临床治疗为了维持有效血药浓度，通常采用等剂量等时间