免疫疗法与骨转移干细胞

免疫疗法与骨转移干细胞

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第一部分免疫疗法在骨转移干细胞调控中的机制...............................2

第二部分骨转移干细胞与抗原呈递细胞的相互作用.............................4

第三部分免疫检查点抑制剂对骨转移干细胞的影响.............................7

第四部分CAR-T细胞疗法在骨转移治疗中的潜力................................9

第五部分骨转移干细胞的免疫逃避机制.......................................12

第六部分免疫疗法联合其他疗法的协同效应...................................15

第七部分骨转移干细胞靶向疗法的临床试验进展..............................17

第八部分免疫疗法在骨转移治疗中的未来展望................................21

第一部分免疫疗法在骨转移干细胞调控中的机制

关键词关键要点

主题名称：免疫检查点调控

1.免疫检查点受体（如PD-LCTLA-4）在骨转移干细胞

中表达上调，抑制T细胞介导的抗肿瘤反应。

2.免疫检查点阻断剂（如抗PD-1/PD-L1抗体、抗CTLA-4

抗体）通过阻断免疫检杳点信号,增强T细胞活性,抑制

骨转移。

3.免疫检查点调控可与其他疗法（如化疗、放疗）联合，

增强抗肿瘤疗效。

主题名称：免疫细胞浸涧

免疫疗法在骨转移干细胞调控中的机制

引言

骨转移是多种癌症的常见并发症，极大地降低了患者的生活质量和生

存率。骨转移干细胞（BMSC）在骨转移中发挥着关键作用，它们能够

分化为成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞，参与骨骼代谢和修复。免疫

疗法作为一种新型癌症治疗方法，近年来在骨转移治疗中取得了显著

进展。本文将重点讨论免疫疗法在调控骨转移干细胞中的机制。

免疫细胞的作用

免疫细胞在骨转移干细胞调控中发挥着至关重要的作用。例如：

*T细胞：激活的CD8+细胞毒性T细胞可特异性识别并杀伤表达肿瘤

特异性抗原的BMSC,从而抑制骨转移。

*自然杀伤（NK）细胞：NK细胞通过释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性

分子，直接杀伤BMSC,抑制骨转移。

*巨噬细胞：巨噬细胞可通过吞噬BMSC或释放细胞因子，调节骨转

移进程。

免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂是一类能够阻断免疫检查点分子（如PD-l、CTLA-

4）的药物，从而增强T细胞的抗肿瘤活性。研究表明，免疫检查点

抑制剂在骨转移治疗中具有良好的疗效。

*PD-1抑制剂：PD-1抑制剂能够解除PDT信号通路对T细胞的抑制

作用，增强T细胞对BMSC的杀伤作用，抑制骨转移。

*CTLA-4抑制剂：CTLA-4抑制剂通过阻断CTLA-4信号通路，促进T

细胞活化和增殖，增强抗肿瘤免疫反应，抑制骨转移。

溶瘤病毒

溶瘤病毒是一种能够选择性感染和杀伤癌细胞的病毒。研究发现，溶

瘤病毒在骨转移治疗中具有潜在的应用价值。

*腺病毒：腺病毒能够感染BMSC,并通过释放细胞因子诱导BMSC凋

亡，抑制骨转移。

*牛痘病毒：牛痘病毒能够感染BMSC,并激活T细胞免疫反应，增

强抗肿瘤免疫，抑制骨转移。

CAR-T细胞疗法

CAR-T细胞疗法是一种将自体T细胞进行基因修饰，使其表达特异性

肿瘤抗原受体的免疫治疗方法。研究表明，CAR-T细胞疗法在骨转移

治疗中具有巨大的潜力。

*靶向BMSC的CAR-T细胞:将靶向BMSC特异性抗原的CAR基因转导

到T细胞中，可以产生针对BMSC的CAR-T细胞，有效清除BMSC,抑

制骨转移。

其他机制

除了上述机制外，免疫疗法还可以通过以下机制调控骨转移干细胞:

*调节BMSC的免疫表型：免疫疗法可以改变BMSC的免疫表型，降低

其免疫原性，从而逃避免疫监视。

*抑制BMSC的增殖和分化：免疫疗法可以抑制BMSC的增殖和分化,

阻碍骨转移的发生。

*诱导BMSC凋亡：免疫疗法可以诱导BMSC凋亡，直接清除BMSC,

抑制骨转移。

结论

免疫疗法通过调控免疫细胞、免疫检查点分子、溶瘤病毒、CAR-T细

胞疗法和影响BMSC的免疫表型、增殖、分化和凋亡等多种机制，在

骨转移干细胞调控中发挥着关键作用。免疫疗法为骨转移治疗提供了

新的策略和希望，未来随着研究的深入，免疫疗法有望进一步提高骨

转移患者的预后。

第二部分骨转移干细胞与抗原呈递细胞的相互作用

关键词关键要点

骨转移干细胞的来源

1.骨转移干细胞可能起源于原发肿痛部位的癌细胞，通过

播散或直接转移至骨微环境中。

2.骨转移干细胞也可能源自骨髓中的造血干细胞或间充质

干细胞，在肿瘤因子作用下转化为癌细胞。

3.骨转移干细胞具有自我更新、增殖和分化的能力，可以

形成异质性的肿瘤细胞群体，促进骨转移的发生和进展。

骨转移干细胞与抗原呈递细

胞的相互作用1.骨转移干细胞与抗原呈递细胞（APC）的相互作用在骨

转移免疫调节中起着至关重要的作用。

2.骨转移干细胞可通过分泌免疫抑制因子如TGF-0、IL-10

和IDO,抑制APC的活性，从而逃避免疫监视。

3.APC可识别骨转移干期胞表面的癌特异性抗原，并将其

呈递给免疫细胞，引发抗肿瘤免疫应答。

骨转移干细胞与抗原呈递细胞的相互作用

简介

骨转移干细胞(BMCs)是骨转移形成的关键因素，而抗原呈递细胞

(APCs)在肿瘤免疫中发挥着至关重要的作用。BMCs和APCs之间

的相互作用在骨转移微环境的建立和免疫调节中起着不可或缺的作

用。

APCs的类型和功能

APCs是免疫系统中的专业细胞，负责捕获、处理和呈递抗原给T细

胞。主要类型的APC包括树状细胞(DCs)、单核细胞/巨噬细胞和B

细胞。

*树状细胞：DCs是最有效的APCs,负责抗原的捕获和处理。它们

在组织中广泛分布，并能有效地向T细胞呈递抗原。

*单核细胞/巨噬细胞：单核细胞是循环中的APCs,在进入组织后分

化为巨噬细胞。它们能够吞噬抗原并呈递洽T细胞。

*B细胞：B细胞是抗体产生细胞，也可以充当APCso它们将抗体

与抗原结合，形成抗原-抗体复合物，并将其呈递给T细胞。

BMCs与APCs的相互作用方式

BMCs与APCs的相互作用涉及多种机制，包括：

*趋化因子：BMCs分泌趋化因子，如CCL2和CXCL12,吸引APCs

到肿瘤微环境。

*配体-受体相互作用：BMCs表达配体，如CD40和ICOS-L,与

APCs上的受体结合，促进相互作用。

*细胞-细胞接触：BMCs与APCs直接接触，通过连接素和整合素促

进相互作用。

相互作用的影响

BMCs与APCs的相互作用对骨转移微环境和免疫调节产生多种影响:

*免疫抑制：BMCs可以诱导APCs分泌免疫抑制因子，如IL-10和

TGF-B,抑制T细胞活性。

*免疫逃逸：BMCs可以下调APCs上的MHCI分子，阻碍抗原呈递

和T细胞识别。

*肿瘤血管生成：BMCs与APCs的相互作用可以促进血管生成因子

(VEGF)的分泌，刺激肿瘤血管生成。

*骨重建：BMCs与APCs的相互作用影响破骨细胞和成骨细胞的活

性，从而影响骨重建过程。

临床意义

靶向BMCs与APCs之间的相互作用为骨转移治疗提供了新的策略。

通过抑制促炎性趋化因子、阻断配体-受体相互作用或激活免疫刺激

性信号通路，可以破坏免疫抑制微环境，增强抗肿瘤免疫反应。

结论

BMCs与APCs之间的相互作用在骨转移的形成和进展中发挥着关键

作用。了解这些相互作用的机制有助于开发针对骨转移的创新治疗方

法。

第三部分免疫检查点抑制剂对骨转移干细胞的影响

关键词关键要点

【免疫检查点抑制剂对骨转

移干细胞的影响】1.免疫检查点抑制剂通过阻断PD・1、PD-L1或CTLA-4等

免疫检查点分子，解除T细胞的抑制，从而增强抗肿瘤免

疫反应。

2.研究表明，抗PD-I/PD-LI免疫检查点抑制剂对骨转移

模型小鼠具有抑制作用，可减少骨转移灶的数量和体积。

3.免疫检查点抑制剂通这多个机制抑制骨转移，包括：激

活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应、抑制肿瘤相关成骨细胞

活性以及阻断转移灶血管生成。

【免疫细胞对骨转移干细胞的调节】

免疫检查点抑制剂对骨转移干细胞的影响

导言

骨转移干细胞(BMSC)是骨转移中的关键细胞群，在肿瘤转移、增殖

和耐药性中发挥至关重要的作用。免疫检查点抑制剂(ICT)通过阻

断免疫抑制信号，增强抗肿瘤免疫应答，在多种癌症治疗中取得了显

著疗效。然而，ICI对BMSC的影响尚未得到充分研究。

ICI抑制BMSC的增殖和凋亡

研究表明，ICI,如抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4抗体，能够抑制

BMSC的增殖，并诱导其凋亡。抗PD-1抗体nivolumab可抑制前列腺

癌细胞诱导的小鼠BMSC增殖，并通过激活caspase途径诱导其凋亡。

此外,抗PD-L1抗体atezolizumab可抑制乳腺癌细胞诱导的BMSC增

殖和侵袭。

ICI调节BMSC的免疫调节功能

BMSC具有免疫调节功能，影响肿瘤微环境中的免疫细胞活化和抑制。

ICI可调节BMSC的免疫调节功能，促进抗肿瘤免疫应答。抗PDT抗

体可抑制BMSC的抑制性免疫表型，降低PD-L1表达并增强其抗原呈

递能力，从而增强T细胞活化。此外，TCT可诱导BMSC分泌促炎性

细胞因子，如IFN-V和IL-12,激活自然杀伤(NK)细胞和树突细

胞，增强抗肿瘤效应。

ICI逆转BMSC诱导的肿瘤耐药性

肿瘤耐药性是癌症治疗的主要障碍。研究发现，BMSC可促进肿瘤细胞

对化疗和靶向治疗的耐药性。ICI可逆转BMSC诱导的肿瘤耐药性，

增强抗肿瘤药物的疗效。抗PD-1抗体与化疗联合治疗可克服BMSC介

导的乳腺癌对紫杉醇的耐药性，增强抗肿瘤效果。此外，抗CTLA-4抗

体可逆转BMSC诱导的肺癌对EGFR靶向治疗的耐药性，显著提高治疗

效果。

1CI对BMSC介导的骨转移的影响

IC1对BMSC介导的骨转移的影响是多方面的。ICI可抑制BMSC增殖

和诱导凋亡，减少骨转移干细胞池。ICI还可调节BMSC的免疫调节

功能，促进抗肿瘤免疫应答，抑制骨转移灶的形成。此外，ICI可逆

转BMSC诱导的肿瘤耐药性，增强抗肿瘤药物的疗效，从而抑制骨转

移的进展。

临床意义

ICI对BMSC的影响为骨转移的免疫治疗提供了新的见解和靶点。ICI

联合靶向BMSC的治疗策略有望进一步提高骨转移的治疗效果。例如,

ICI联合抑制BMSC增殖的靶向药物或阻断其免疫调节功能的抗体，

可协同增强抗肿瘤免疫应答，抑制骨转移的进展。

结论

免疫检查点抑制剂对骨转移干细胞有广泛的影响。TCT可抑制BMSC增

殖和诱导凋亡，调节其免疫调节功能，逆转BMSC诱导的肿瘤耐药性，

并最终抑制骨转移的进展。探索ICI与靶向BMSC治疗的联合策略，

为提高骨转移患者的预后提供了新的机会。

第四部分CAR-T细胞疗法在骨转移治疗中的潜力

关键词关键要点

【CAR-T细胞疗法在骨转移

治疗中的潜力】1.CAR-T细胞克服骨髓微环境的抑制性作用，靶向骨转移

癌细胞。

2.CAR-T细胞对骨转移瘤的渗透性强，能有效清除骨做环

境中的癌细胞。

CAR-T细胞疗法在骨转移治疗中的潜力

骨转移是骨骼系统继发于其他部位原发性肿瘤的转移，伴随严重疼痛、

功能障碍和骨相关事件的发生。由于骨髓微环境的复杂性和免疫抑制

性，骨转移的治疔一直面临着巨大挑战。近年来，嵌合抗原受体T细

胞（CAR-T）疗法作为一种创新的免疫治疗手段，在血液系统恶性肿

瘤的治疗中取得了突破性进展。研究表明，CAR-T细胞疗法在骨转移

治疗中也具有巨大的潜力。

CAR-T细胞的原理

CAR-T细胞是通过基因工程改造的自体T细胞，通过导入一个嵌合抗

原受体（CAR）赋予其识别和靶向特定抗原的能力。CAR由一个抗体识

别结构（scFv）、一个转导信号的胞内结构域（例如CD3W）以及可选

的共刺激分子（例如CD28或4-1BB）组成。当CAR-T细胞与表达靶

抗原的癌细胞接触时，CAR与靶抗原结合，触发T细胞激活、增殖和

效应分子释放，从而杀伤癌细胞。

CAR-T细胞在骨转移中的应用

骨转移的微环境具有免疫抑制性，包括调节性T细胞（Tregs）、骨髓

来源抑制细胞（MDSCs）和巨噬细胞的聚集，以及免疫检查点分子的

表达。这些免疫抑制因子抑制T细胞的抗肿瘤反应。CAR-T细胞可以

克服这些免疫抑制机制，并对骨髓微环境中的癌细胞发挥特异性的杀

伤作用。

此外，骨转移瘤中常表达高水平的癌胚抗原（CEA）、glypican-3（GPC3）、

CD19、CD20和CD138等抗原。这些抗原可以作为CAR-T细胞靶向的

靶点。有研究表明，靶向这些抗原的CAR-T细胞在体外和体内实验中

对骨转移瘤显示出良好的杀伤活性。

临床试验数据

目前，有多项临床试验正在评估CAR-T细胞疗法在骨转移治疗中的疗

效。一些早期结果令人鼓舞：

*一项针对复发/难治性多发性骨髓瘤患者的临床试验显示，靶向

BCMA的CAR-T细胞治疗使患者的总体缓解率（ORR）达到80乐中位

无进展生存期（PFS）为11.8个月。

*另一项针对复发/难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的临床试

验显示，靶向CD19的CAR-T细胞治疗使患者的ORR达到90%,中位

总生存期(0S)为19.1个月。

这些结果表明,CAR-T细胞疗法有望为骨转移患者提供新的治疗选择。

面临的挑战

尽管CAR-T细胞疗法在骨转移治疗中具有亘大的潜力，但仍面临着一

些挑战：

*骨髓微环境的免疫抑制性：骨髓微环境中的免疫抑制因子可能会限

制CAR-T细胞的抗肿瘤活性。

*肿瘤异质性：骨转移瘤可能存在抗原异质性，这可能会影响CAR-T

细胞的靶向效率。

*骨髓抑制：CAR-T细胞治疗可能导致骨髓抑制，从而限制其长期疗

效。

未来展望

为了克服这些挑战，研究人员正在探索各种策略，包括：

*开发新的CAR结构：优化CAR结构以增强其亲和力、特异性和功

能。

*联合治疗策略：将CAR-T细胞治疗与其他免疫疗法或靶向治疗相结

合，以增强其疗效和耐受性。

*基因工程改造CAR-T细胞：通过基因工程改造CAR-T细胞，使其能

够分泌免疫调节因子或克服免疫抑制微环境。

随着研究的深入和临床试验的进展，CAR-T细胞疗法有望成为骨转移

治疗的有效手段，为患者带来新的希望。

第五部分骨转移干细胞的免疫逃避机制

关键词关键要点

MHC-I下调

1.骨转移干细胞通过减少主要组织相容性复合物I类

（MHC-I）分子表达，送避免疫细胞识别。

2.MHC-I下调与免疫抑制剂、表观遗传修饰和微环境因子

（如转化生长因子-B）有关。

3.MHC-I低表达肿瘤细胞可以通过多种机制逃避免疫监

视，包括抑制自然杀伤绚胞的激活和抗原呈递。

PD-L1表达上调

1.骨转移干细胞经常上调程序性死亡配体1（PD-L1）,与

T细胞受体上的程序性死亡1（PD-1）结合，抑制抗肿瘤免

疫应答。

2.PD-L1表达与干细胞标记、微环境信号和肿瘤进展阶段

有关。

3.PD-L1/PD-1通路阻断是免疫疗法的一个重要靶点，可以

恢复T细胞功能并促进肿瘤消退。

免疫细胞浸润抑制

1.骨转移微环境抑制免疫细胞浸润，例如T细胞和自然杀

伤细胞，从而保护骨转移干细胞免受免疫攻击。

2.抑制性细胞因子、基质金属蛋白酶和血管生成因子等因

素共同导致免疫细胞浸涧受损。

3.增强免疫细胞浸润是免疫治疗策略的一个目标，可以改

善肿瘤杀伤并克服耐药性。

细胞外基质重塑

1.骨转移干细胞通过重塑细胞外基质（ECM）,包括胶原蛋

白、纤连蛋白和透明质酸，为免疫细胞迁移和活性创造一个

不利环境。

2.ECM成分的变化影响细胞因子信号传导、免疫细胞粘附

和肿瘤血管生成。

3.靶向ECM重塑可以改善免疫细胞浸润和抗肿瘤效应，

增强免疫疗法效果。

骨髓抑制细胞

1.骨转移微环境富含骨儆抑制细胞，如骨髓源性抑制细胞

和调节性T细胞，这些细胞抑制免疫细胞功能。

2.骨髓抑制细胞通过多种机制抑制抗肿瘤免疫应答，包括

释放免疫抑制因子和调节T细胞分化。

3.靶向骨髓抑制细胞是党强免疫疗法疗效的另一个策略。

免疫原性低

1.骨转移干细胞具有较低的免疫原性，这意味着它们不会

引发强烈的免疫反应。

2.低免疫原性与肿瘤抗原的丧失、抗原处理和呈递的缺陷

以及免疫耐受的诱导有关。

3.增强肿瘤免疫原性是免疫疗法的一个重要目标，可以提

高抗肿瘤免疫应答。

骨转移干细胞的免疫逃避机制

骨转移干细胞(BMSC)是骨转移微环境中的关键调节因子，它们有助

于肿瘤细胞的生存、增殖和转移。BMSC通过多种机制逃避免疫监视，

确保肿瘤细胞在骨微环境中的生存。

1.免疫调节因子表达

BMSC表达各种免疫调节因子，如PD-Ll、PD-L2、Fas配体(FasL)和

丐I噪胺-2,3-双加氧筋(ID0)o这些因子与免疫细胞受体结合，抑制

其活性和杀伤功能°

*PD-L1和PD-L2：PD-L1和PD-L2是配体蛋白，与T细胞上的PDT

受体结合，抑制T细胞活化、增殖和细胞毒性。

*FasL：FasL是一种死亡受体配体，通过与T细胞上的Fas受体结

合诱导T细胞凋亡°

*IDO：ID0是一种酶，催化色氨酸降解，导致局部色氨酸耗竭。色氨

酸是T细胞增殖和活化的必需氨基酸，其耗竭会抑制T细胞功能。

2.免疫细胞浸润抑制

BMSC分泌趋化因子和细胞因子，调节免疫细胞向骨微环境的浸涯。

*趋化因子：CXCL12是BMSC分泌的主要趋化因子，与CXCR4受体结

合，抑制免疫细胞(如T细胞和NK细胞)的趋化性。

*细胞因子：BMSC分泌的细胞因子，如转化生长因子-B(TGF-P)

和白细胞介素TO(IL-10),抑制免疫细胞活化和增殖。

3.抗原表达调控

BMSC调节肿瘤细胞的抗原表达，使其逃避免疫细胞的识别。

*抗原下调：BMSC分泌溶解酶和蛋白酶，降解细胞表面抗原，降低

肿瘤细胞的免疫原性。

*抗原掩蔽：BMSC表达糖胺聚糖和黏蛋白，形成一层覆盖在肿瘤细

胞表面的保护性包膜，掩蔽抗原，使其不易被免疫细胞识别。

4.免疫细胞分化和功能抑制

BMSC影响免疫细胞的分化和功能，削弱其抗肿瘤反应。

*调节性T细胞(Treg)的诱导：BMSC分泌转化生长因子-B(TGF-

P),促进Treg分化，抑制T细胞应答。

♦巨噬细胞趣化调控：BMSC分泌的细胞因子，如ILTO,抑制巨噬细

胞活化，促进其向M2型极化，从而产生促肿瘤作用。

5.细胞外基质(ECM)调控

BMSC分泌细胞外基质(ECM)成分，影响免疫细胞的迁移、浸润和功

能。

*胶原蛋白：BMSC分泌的胶原蛋白形成致密网络，阻碍免疫细胞向

肿瘤微环境的浸润°

*透明质酸：透明质酸是一种糖胺聚糖，在BMSC周围形成保护性屏

障，抑制免疫细胞的接触和活化。

结论

骨转移干细胞(BMSC)通过多种免疫逃避机制确保肿瘤细胞在骨微环

境中的生存和转移。这些机制包括免疫调节因子表达、免疫细胞浸润

抑制、抗原表达调控、免疫细胞分化和功能抑制，以及细胞外基质(ECM)

调控。阐明这些机制对于开发针对骨转移干细胞的免疫疗法至关重要,

以改善骨转移性癌症患者的预后。

第六部分免疫疗法联合其他疗法的协同效应

关键词关键要点

免疫检查点抑制剂联合耙向

治疗1.免疫检查点抑制剂与靶向治疗联合使用具有协同作用，

可以抑制肿瘤生长和转移。

2.靶向治疗可抑制肿瘤细胞增殖或存活，从而增加肿瘤细

胞对免疫检查点阻断剂的敏感性。

3.免疫检直点抑制剂可增强靶向治疗的抗肿瘤活性，通过

激活免疫细胞介导肿瘤细胞杀伤。

免疫疗法联合放疗

免疫疗法联合其他疗法的协同效应

免疫疗法与其他疗法的联合，可通过多种协同机制，增强抗肿瘤免疫

反应，提高骨转移治疗效果：

免疫检查点抑制剂(ICIs)联合放疗

*放疗可诱导肿瘤细胞释放抗原，增强免疫原性，从而促进ICIs介

导的T细胞活化和肿瘤细胞杀伤。

*放疗可增加踵瘤浸润性淋巴细胞(TILs)数量和活化状态，提高ICIs

的治疗敏感性。

*ICIs可抑制放疗诱导的免疫抑制微环境,增强放疗的抗肿瘤作用。

ICIs联合靶向治疗

*靶向治疗可抑制肿瘤细胞增殖和存活，阻断肿瘤生长。

*靶向治疗可增强肿瘤免疫原性，增加肿瘤细胞对TCTs的敏感性。

*ICTs可克服靶向治疗诱导的耐药性，延长患者生存期。

ICIs联合化疗

*化疗可杀伤肿瘤细胞，释放免疫原性抗原，促进免疫应答。

*化疗可通过免疫原性细胞死亡（ICD）途径，诱导肿瘤免疫反应，

增强ICIs的疗效。

*ICIs可改善化疗诱导的骨髓抑制，提高患者耐受性。

ICIs联合热疗、光动力治疗（PDT）

*热疗和PDT可诱导肿瘤细胞热休克蛋白（HSP）表达，增强肿瘤免

疫原性。

*热疗和PDT可促进肿瘤细胞向抗原呈递细胞（APC）释放抗原，增

强T细胞活化。

*ICIs可抑制热疗和PDT诱导的免疫抑制微环境，增强其抗肿瘤作

用。

临床研究证据

ICIs联合放疗

*KEYNOTE-006研究表明，帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）与放疗联合

治疗转移性膀胱癌患者，可显著提高客观缓解率（ORR）和总生存期

(0S)o

*NADIM研究显示，阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）与放疗联合治疗

局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，可提高ORR,延长OS。

ICIs联合靶向治疗

*IMpowerl50研究发现，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗（血管内皮生长

因子抑制剂）联合治疗转移性非小细胞肺癌患者，可提高ORR和OS。

*CheckMate-026圻究表明,纳武利尤单抗（PDT抑制剂）与伊匹木

单抗（CTLA-4抑制剂）联合治疗晚期黑色素瘤患者，可提高ORR和

OSo

ICIs联合化疗

*KEYNOTE-189研究显示，帕博利珠单抗与纳武利尤单抗联合治疗晚

期尿路上皮癌患者，可提高ORR和OS。

*IMvigor210研究发现，阿替利珠单抗与化疗联合治疗转移性膀胱

癌患者，可显著提高ORR和OS。

结论

免疫疗法联合其他疗法，可通过协同作用，增强抗肿瘤免疫反应，提

高骨转移治疗效果,这些联合治疗策略有望为骨转移患者带来更好的

预后。

第七部分骨转移干细胞靶向疗法的临床试验进展

关键词关键要点

单克隆抗体靶向骨转移〒细

胞1.抗RANKL抗体，如丹那单抗，通过阻断RANKL信号

通路抑制破骨细胞活性，减少骨吸收，减缓骨转移进展。

2.抗骨钙蛋白抗体，如罗莫司朱单抗，针对骨转移干细胞

表面表达的骨钙蛋白，阻断其与基质相互作用，抑制骨转移

干细胞增殖和分化。

3.抗HER2抗体，如曲妥珠单抗，靶向HER2过表达的骨

转移干细胞，抑制其生长和增殖。

细胞毒性T细胞靶向骨转移

干细胞1.CART细胞疗法，通过基因工程改造T细胞使其表达施

向骨转移干细胞抗原的嵌合抗原受体（CAR）,激活T细胞

免疫反应，杀伤骨转移干细胞。

2.TCR-T细胞疗法，类似于CAR-T细胞疗法，但通过改造

T细胞表达识别骨转移干细胞特异性T细胞受体（TCR）,

增强T细胞的靶向杀伤能力。

3.肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，从肿瘤中分离和扩增出

特异性识别骨转移干细胞的TIL,重新输回患者体内进行免

疫治疗。

骨转移干细胞靶向疗法的临床试验进展

骨转移干细胞（BMSC）是骨转移发生中的关键介质，靶向BMSC成为

骨转移治疗的潜在策略。多种靶向BMSC的临床试验正在进行，以下

概述了主要进展：

VEGF/VEGF受体抑制剂

血管内皮生长因子（VEGF）及其受体在BMSC的血管生成和迁移中发

挥重要作用。VEGF抑制剂贝伐单抗和帕嘎帕尼已被评估用于治疗骨

转移。

*贝伐单抗：一项随机对照试验（NCT00649603）发现，贝伐单抗与

化疗联合用药可改善转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总

生存期（OS）。

*帕嘤帕尼：一项n期试验（NCT01369380）显示，帕嗖帕尼可降低

转移性前列腺癌患者的骨转移风险，并延长PFS。

PD-1/PD-L1抑制剂

程序性死亡受体T(PD-1)和配体PD-L1在BMSC中表达,抑制PD-

1/PD-L1通路可增强免疫系统对BMSC的识别和杀伤作用。

*纳武利尤单抗：一项H期试验(NCT02421750)发现，纳武利尤单

抗在骨转移黑色素瘤患者中显示出临床活性，导致客观缓解率为17%o

*Pcmbrolizumab：一项II期试验(NCT02381620)显示，Pembrolizumab

在骨转移膀胱癌患者中有效，总缓解率为31%。

免疫检查点抑制剂联合VEGF抑制剂

免疫检查点抑制剂与VEGF抑制剂的联合可协同抑制BMSC的功能。

*Atezolizumab和贝伐单抗：一项II期试验(NCT03727116)发现，

在骨转移非小细胞肺癌患者中，Atezolizumab联合贝伐单抗显示出

有希望的疗效，导致客观缓解率为47虬

*Nivolumab和帕坐帕尼：一项II期试验(NCT02575253)评估了

Nivolumab联合帕哇帕尼治疗骨转移黑色素瘤患者，结果显示联合治

疗具有较高的客观缓解率和持久的临床获益。

靶向BMSC迁移的抑制剂

除了血管生成和免疫抑制,BMSC的迁移也是骨转移的一个重要方面。

*CXCR4抑制剂：CKCR4是BMSC迁移的关犍趋化因子受体，CXCR4抑

制剂阿莫司他汀已被评估用于治疗骨转移。一项II期试验

(NCT01587927)发现，阿莫司他汀可减少转移性乳腺癌患者的骨转

移。

*CCR5抑制剂：CCR5是另一种参与BMSC迁移的趋化因子受体，CCR5

抑制剂马拉维罗克已被评估用于骨转移。一项n期试验

(NCTO1744731)表明，马拉维罗克在