进阶临床试验Meta-analysis 统合分析实务

进阶临床试验Meta-analysis统合分析实务百年前的「临床试验」•

詹姆斯·林德（James

Lind，

1716年

-

1794年6月13日）–英国皇家海军外科医生（1739年

-

1748年），英格兰卫生学的创始人–发起利用柑桔类水果和新鲜蔬菜治疗和预防坏血病–

Atreatise

ofthe

scurvy

坏血病论2百年前的「临床试验」•

百年前的欧洲，长期在海上航行的水手经常遭受坏血病的折磨，患者常常牙龈出血，甚至皮肤淤血和渗血，最后痛苦地死去，人们一直查不出病因。奇怪的是，只要船只靠岸，这种疾病很快就不治而愈了。•问题：水手们为什么会得坏血病呢？•

书中提到他在1747年在船上做了一个临床试验：–出现坏血病的船员，大家都吃完全相同的食物–唯一不同的是有些病人每天吃两个橘子和一个柠檬，其他的人喝苹果

酒、稀硫酸、醋、海水。•

实验的结论：

吃柑橘水果的两人好转，其它人病情依然。3偏差?•

从现代的观点看，林德的临床试验不够严谨：–病人的分派Allocation–每一组的病人数

Sample

size–临床指标Clinical

indication/

Outcome–统计分析

Statistical

analysis4–Deviationofstudy

resultfrom

the

truth，

不能靠统计处理–测量时即发生错误

(内因)：

Information

bias,

recall

bias,

report

bias–外因：Confounding

bias

~Confoundingfactors•Risk

of

Bias–

Infact,we

never

knowthetruth–The

resultsfromastudy

might

be

unbiaseddespite

methodologicalflaws

E.g.,

poor

randomizationor

losttofollow

up,

but

unbiased

results抽样所造成测量值与真

实值之间的差异，统计

可处理：通过多次测量或增加样“Bias”v.s.“Riskof

Bias”本数，获得的均值尽量

逼近•Error一

Systematicerrorv.s.•Bias一

SystematicerrorRandomerror5•

文献的证据等级与研究设计相关证据金字塔

→

随机对照试验

(RCT)：

Level

1(GoldStandard)实证医学的证据等级6实证医学的证据等级•

文献的证据等级与研究设计相关•

证据的等级：良好研究设计可以减少偏差的程度

→

随机对照试验(RCT)7为什么要进行Meta-analysis?统合多个临床研究的样本数和结果，证据力高花费研究经费和人力相对低8Meta-analysisMeta-analysisStata

统计软件教育训练课程Meta-analysisQuickTutorialtoStataTo

Installandupdatethe

metanmodule

in

Stata

9.0

↑

(因为旧版每次都要更新)若

metan

不是最新版本，输入指令：which

metansscinstallmetaaggr’

all

replaceUnderSTB-44’clickon

sbe24UnderSTB-45’clickon

sbe24.1(按—more—或空白键，可以到下一页)若需要指令的协助：

help

(metan)search

(metan)--Twovariables:

metan

logesselogesmetan

logRRselogRR(log,effectsizes)(standarderror,

log,effectsizes)insheet

using"D:\助理研究员\中荣医研部-生统小组\全院教育课程规划-2022oct\111年第4季\20221228-初探Meta-analysis\nodm.csv",clear--Threevariables:

metan

loges

logll

logulmetan

rr

ll

ul(log,effectsizes)(log,lower

and

upper

limits)metantcasestnoncasesccasescnoncases两组数字：logRR,selogRRgen

logRR=

ln(

(tcases/ttotal)

/

(ccases/ctotal)

)genselogRR=sqrt(

1/tcases+1/ccases

-1/ttotal

-1/ctotal

)三组数字:

RR,UL,

LL3组数字转2组数字gen

logrr=ln(rr)genselogrr=(ln(ul)-ln(ll))/3.92Introductiontothe“metan”Moduleinsheet

using"D:\助理研究员\中荣医研部-生统小组\全院教育课程规划-2022oct\111年第4季\20221228-初探Meta-analysis\bcg.csv",clearForbinary

(count)

data:4variables(2*2

data)四组数字：

tcasestnoncasesccasescnoncasesIntroduction

to

the

“metan”ModuleForbinary

(count)

data:4variables(2*2

data)insheetusing"D:\助理研究员\中荣医研部-生统小组\全院教育课程规划-2022oct\111年第4季\20221228-初探Meta-analysis\bcg.csv",clearIntroduction

to

the

“metan”Moduleinsheet

using"D:\助理研究员\中荣医研部-生统小组\全院教育课程规划-2022oct\111年第4季\20221228-初探Meta-analysis\bcg.csv",clearmetantcasestnoncasesccasescnoncasesForbinary

(count)

data:4variables(2*2

data)Introduction

to

the

“metan”Moduleinsheet

using"D:\助理研究员\中荣医研部-生统小组\全院教育课程规划-2022oct\111年第4季\20221228-初探Meta-analysis\bcg.csv",clearmetantcasestnoncasesccasescnoncases若需要指令的协助：

help

(metan)Forbinary

(count)

data:4variables(2*2

data).0688114.5%Weight0.19

(0.08,0.46)0.39

(0.12,

1.26)0.25

(0.14,0.42)1.56

(0.37,6.55)0.71

(0.57,0.89)0.98

(0.58,

1.66)0.80

(0.51,

1.26)0.23

(0.18,0.31)0.62

(0.39,

1.00)0.20

(0.08,0.50)1.01

(0.89,

1.15)0.25

(0.07,0.91)0.38

(0.32,0.47)0.62

(0.57,0.68)insheet

using"D:\助理研究员\中荣医研部-生统小组\全院教育课程规划-2022oct\111年第4季

\20221228-初探Meta-analysis\bcg.csv",clearmetantcasestnoncasesccasescnoncases,orrandomForbinary

(count)

data:4variables(2*2

data)RandomeffectIntroductiontothe“metan”Module1.880.664.290.2011.991.852.8616.672.991.0532.600.73Overall(I-squared

=

92.7%,

p

=0.000)22.24100.00StudyID101112OR

(95%

CI)34513268971insheet

using"D:\助理研究员\中荣医研部-生统小组\全院教育课程规划-2022oct\111年第4季

\20221228-初探Meta-analysis\nodm.csv",clearmetan

rr

ll

ulIntroductiontothe“metan”ModuleForbinary

(count)

data:3variablesinsheet

using"D:\助理研究员\中荣医研部-生统小组\全院教育课程规划-2022oct\111年第4季\20221228-初探Meta-analysis\nodm.csv",clearmetan

logrrselogrrForbinary

(count)

data:3组数字转2组数字gen

logrr=ln(rr)genselogrr=(ln(ul)-ln(ll))/3.92Introductiontothe“metan”ModuleI2

≤50%:

Homogeneous(fixed

effect)I2

>50%:

Heterogeneity(randomeffect

mode)研究出现高异质性怎么办?20研究出现高异质性怎么办?l

不要先急著作统合分析

统合性回归分析（meta-regression）

次群组分析（subgroup-analysis）：找出具有明显的

category差别的变项

总论文数小于10篇以下，尽量不要作统合性回归分析→Egger’s

test

敏感度分析（sensitivity

analysis）：

将某些不合适的论文（例如板报或质量差的论文）删除

使用Random

effect

model21「出版性偏差」

（publication

bias）：研究的质素相若，但报告较大效应值的大型研

究，相比于报告较小、或没有效应的小型研究更常被发表出版的情况。「出版性偏差」的风险：会令综合性的研究并不能准确地代表某主题的所有研究，而只偏

重于较极端的结果。图像化评估

Publication

Bias:Funnel

Plot漏斗图：

(A)有出版性偏差、(B)无出版性偏差22Funnel

plot

with

pseudo95%confidence

limits-2-1.5

-1

-.50logORFunnelplotwith

pseudo95%

confidence

limits-1

-.5

0.5logRRinsheetusing"D:\助理研究员\中荣医研部-生统小组\全院教育课程规划-2022oct\111年第4季

\20221228-初探Meta-analysis\afreg.csv“,clearmetafunnel

logrrselogrrmetafunnel

logorselogorIntroductiontothe“metafunnel”Module图像化评估PublicationBias:Funnel

Plotsearch(metafunnel)

search(metabias)5

4

3

2

.143.2.100Funnel

plot

with

pseudo95%

confidence

limits-1.5

-1

-.50

logORinsheetusing"D:\助理研究员\中荣医研部-生统小组\全院教育课程规划-2022oct\111年第4季

\20221228-初探Meta-analysis\afreg.csv“,clearmetafunnel

logor

selogor,

egger

metabias

logor

selogor,

eggerIntroductiontothe“metafunnel”Module图像化评估PublicationBias:Funnel

Plot

→

Smallsizeeffect:

Egger’stestsearch(metafunnel)

search(metabias)5

432.1-20Stata

统计软件教育训练课程NetworkMeta-analysis*从以下开始安装*

MA/NMAnet

from

"http://www.homepages.ucl.ac.uk/~rmjwiww/stata/meta/"

net

install

network.pkg,

replacenet

install

mvmeta.pkg,

replace*Networkplotssc

install

netplotnet

from

"https://clinicalepidemio.fr/Stata"

net

install

network_graphs.pkg,

replacenet

install

metamiss2.pkg,

replace*SE

codenet

from

"/software/sj10-4/"

net

install

st0043_2.pkg,

replace安装Network

Meta-analysis相关套件help

network

graph2627PreparingforAnalysis:先设定长档案use“D:\助理研究员\中荣医研部-生统小组\全院教育课程规划-2022oct\112年d:

numberof

eventsn:total

sample

sizestudyvar→study:variable

of

study

titletrtvar→trt:variable

oftreatmentref:A

or

Placebo生统课程规划\护理部-Stata\Stata-Network

meta_new\long_data.dta

clearnetworksetupd

n,studyvarFor

binary

(count)data:(study)trtvar(trt)ref(A)“,_single

useIV_double

useTopical_useCombination_IV_and_topical先设定档案for

Network

Meta-analysis28network

setup

d

n,

studyvar

(study)

trtvar(trt)

ref(A)BCD

EAPlaceboIVStep1:Generating

Network

Geometry-Network

plot:

输入指令network

map●

所包含研究的数量—所使用相关数据的数量2930Step2:TestingforInconsistency-

Global

inconsistency

Test

输入指令network

meta

inconsistency无法拒绝虚无假说一致性

consistency的水平可接受Step2:TestingforInconsistency-

LocalinconsistencyTest输入指令networksidesplitall无法拒绝虚无假说一致性

consistency

的水平可Because

inconsistencywas

found

to

be

absent

in

both

global

and

local

tests,

the

consistency

assumptionwas

accepted31Step3:CreatingPlotsandLeagueTableof

EffectSizebyTreatment-先设定

network

meta

consistencyFornetworkforest32Step3:CreatingPlotsandLeagueTableof

EffectSizebyTreatment-

Networkforestplot(NFP)

输入：networkforest33\

Globaltestoninconsistency<diamond>uses

adiamondshape

to

show

summary

effect

sizes<eform>generatestransformed

indices

tomake

it

easy

to

interpret

the

forest

plotStep3:CreatingPlotsandLeagueTableof

EffectSizebyTreatment-

Networkforestplot(NFP)输入：eform

xlabel(0.1

1

10

100)network

forest,msize(*0.15)diamondcolors(blackblue

red)

list34ES:

effect

sizeStep3:CreatingPlotsandLeagueTableof

EffectSizebyTreatment-

Networkforestplot(NFP)

输入：intervalplot35Step3:CreatingPlotsandLeagueTableof

EffectSizebyTreatment-Networkforest

plot(NFP)

andinterval

plot

输入：intervalplot,eformES:

effect

size<eform>generatestransformed

indices

tomake

it

easy

to

interpret

the

forest

plot36intervalplot,eformnull(1)labels(Placebo

IV_singleIV_doubleTopicalCombination)

separatemargin(1085

10)textsize(2)xlabel

(0.01

0.1

1

10)<eform>generates

transformed

indices

to

make

it

easy

tointerpret

the

forest

plot<separate>and<margin>set

the

ranges

to

generate

easy-

to-read

plots,

the

values

ofwhich

should

be

appropriately

determined

by

the

userStep3:CreatingPlotsandLeagueTableof

EffectSizebyTreatment-Network

forest

plot(NFP)and

interval

plot

输入：intervalplot,eformnull(1)labels(Placebo

IV_singleIV_doubleTopical

Combination)margin

(108510)textsize(2)xlabel

(0.01

0.1

1

10)37Step4:DeterminingRelative

RankingsofTreatments-

Identify

superiority

输入：networkrankmin38networkrankmaxD:

最早达到最佳Step4:

Determining

Relative

RankingsofTreatments-

Identifysuperiority

输入：network

ran