第一节解热镇痛药28课件

第一节解热镇痛药学习目标掌握解热镇痛药的结构类型、作用机制、临床用途。掌握阿司匹林的化学结构、理化性质、合成方法以及杂质的检查方法。熟悉对乙酰氨基酚化学结构、理化性质、合成方法。了解阿司匹林结构改造、临床应用进展。解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药无本质区别环氧合酶发热、疼痛、炎症前列腺素花生四烯酸非甾体抗炎药解热镇痛药解热：------使发热的体温降至正常镇痛：------广泛用于牙痛、头痛、肌肉痛、关节痛、神经痛等慢性钝痛抗炎：------用于关节炎、风湿和类风湿性关节炎解热镇痛药分类解热镇痛药水杨酸类阿司匹林苯胺类对乙酰氨基酚吡唑酮类安乃近/01水杨酸类（一）水杨酸类发展概况古埃及的最古老的医学文稿《埃伯斯纸草文献》古苏美尔人的泥板上有用柳树叶子治疗关节炎的记载。祛痰明目，清热解毒利尿防风之效，外敷可治牙痛古希腊医师希波克拉底中国《神农本草经》（一）水杨酸类发展概况1830年，从水杨树皮中提取得到水杨苷1838年，水杨苷经水解得到水杨酸1875年，水杨酸钠被应用于临床1898年，水杨酸乙酰化制得阿司匹林1899年3月6日

aspirin上市费里克斯·霍夫曼(1868–1946)（二）典型药物阿司匹林1.结构与命名2.理化性质3.合成4.临床用途5.作用机制和不良反应6.结构改造1.结构与命名阿司匹林化学名：2-(乙酰氧基)苯甲酸又名：乙酰水杨酸羧酸＞羧酸衍生物＞醛酮＞醇＞胺＞醚＞卤代烃2.理化性质阿司匹林①酸性：羧基pKa=3.5，显酸性。在碱性的氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解。阿司匹林的酸性较强，略强于醋酸，但小于水杨酸，对胃黏膜的刺激性较强，故临床常使用肠溶制剂。②水解性：具有酯键，干燥条件下稳定与水接触易水解，碱性溶液中可完全水解阿司匹林可以水解生成水杨酸，故可利用此性质进行鉴别。取阿司匹林0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。3.合成阿司匹林合成采用水杨酸和乙酰酐酰化的工艺水杨酸阿司匹林阿司匹林合成过程中存在的问题水杨酸阿司匹林①在生产过程中可能会引入或贮藏期间水解而含有水杨酸。中国药典2015年版规定阿司匹林中水杨酸杂质限量为0.1％。阿司匹林合成过程中存在的问题②在生产过程中可能从原料中引入苯酚类物质，制备时可产生水杨酸苯酯、醋酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯。为什么？检查方法：取本品0.5g，加温热至约45℃的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液应澄清苯酚类杂质结构中没有游离羧基，酸性较弱，不溶于Na2CO3试液中阿司匹林合成过程中存在的问题③在生产过程中由于醋酐有较强的脱水作用，可能会产生少量的乙酰水杨酸酐副产物。含量不超过0.003%时，则无影响过量可引起机体过敏反应4.临床用途阿司匹林解热、镇痛抗炎、抗风湿抑制血小板中血栓素A2合成，预防血栓世界各国心血管预防指南均推荐阿司匹林用于预防心脑血管事件老树新花——阿司匹林阻止阿尔兹海默病的发生放射诱发的腹泻驱除胆道蛔虫预防、治疗结肠癌对某些肺癌、白血病和喉癌也有某种程度的抑制作用5.作用机制和不良反应阿司匹林解热镇痛药×细胞膜磷脂花生四烯酸(AA)磷脂酶A2脂氧酶(LOX)环氧酶(COX)PGH2PGF2αPGE2PGI2PG合成酶（血管内皮）白三烯(LT)5-脂氧和酶血栓素A2(TXA2)PG合成酶（异构酶还原酶）血栓素A2合成酶(血小板)5-氢过氧化二十碳四烯酸前列腺素G2(PGG2)参与过敏反应支气管收缩白细胞趋化诱发炎症胃肠平滑肌收缩血小板解聚血管扩张诱发炎症发热致痛舒张支气管扩张血管收缩子宫保护胃黏膜收缩支气管收缩血管收缩子宫血小板凝聚血管收缩解热镇痛抗炎药刺激胃黏膜，严重可引起胃及十二指肠出血诱发或加重哮喘6.结构改造阿司匹林制成盐、酯、酰胺或引入含氟基团水杨酸阴离子是活性的必要结构规范使用阿司匹林刺激胃黏膜，引起出血还可引起阿司匹林哮喘、瑞夷（Reye）综合症胃溃疡患者、病毒性感染伴发热的儿童慎用或禁用肠溶剂型75-150mg/d长期服用最佳剂型最佳剂量最佳疗程/02苯胺类（一）苯胺类发展概况1875年，发现苯胺有很强解热镇痛作用，但能破坏血红蛋白。1886年，将苯胺乙酰化得到退热效果良好的乙酰苯胺即“退热冰”，但可产生高铁血红蛋白和黄疸副作用。随后发现苯胺和乙酰苯胺在体内代谢成毒性较小的对氨基苯酚，也有相同作用。非那西丁体内代谢对乙酰氨基酚曾广泛应用于临床但对胃、肾、视网膜等有毒性现已淘汰（二）典型药物对乙酰氨基酚1.结构与命名2.理化性质3.合成4.体内代谢5.临床用途6.结构改造1.结构与命名对乙酰氨基酚化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺又名扑热息痛2.理化性质对乙酰氨基酚①水解性：在45℃以下稳定，在潮湿的条件下会水解成对氨基酚。水溶液的稳定性与溶液的pH值有关。pH6时最为稳定。对氨基酚毒性较大；还可进一步氧化成醌亚胺类化合物，颜色渐变成粉红色至棕色，最后成黑色，影响本品外观和增加毒性。②鉴别反应：含有酚羟基，直接加三氯化铁试液可显蓝紫色。水解产物对氨基酚，可用重氮化-偶合反应鉴别。3.合成对乙酰氨基酚多种合成工艺，对硝基苯酚经铁粉还原得对氨基酚，再经醋酸酰化后即可得对乙酰氨基酚。4.体内代谢对乙酰氨基酚5.临床用途对乙酰氨基酚解热镇痛作用与阿司匹林相当，但无抗炎作用，这可能与该药对中枢环氧酶的抑制作用选择性相对较高有关。临床上用于感冒发热、关节痛、头痛神经痛和肌肉痛等。适用于对阿司匹林过敏或有哮喘、消化性溃疡病并发症的头痛、发热患者。不良反应相对较少，不诱发瑞夷综合征，无明显的胃肠刺激，被世界卫生组织推荐为少儿首选解热镇痛药。6.结构改造对乙酰氨基酚将阿司匹林和对乙酰氨基酚通过酯键相连。口服后在体内分解又生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛抗炎作用。对胃肠道刺激作用较小，病人易于耐受，更适用于老人和儿童使用。协同前药（mutualprodrug）贝诺酯阿司匹林对乙酰氨基酚案例分析张某是一名59岁的邮政局职员，在你的药房买了Maalox片剂(氢氧化铝和氢氧化镁的混合物)，以治疗由于工作压力引起的胃痛。这位健谈的人告诉你，他从杂志中已经得知有关阿司匹林在抑制人们“中风和心脏病发作”方面的优点。他认为他的工作将会增加他患有中风或心脏病的风险，但他由于胃肠道的痛苦，而不能服用阿司匹林。因此，“出于所有解热镇痛药都相似”的道理，他